bijwerkingen
PI: intraveneus: de meest voorkomende bijwerkingen die in klinische onderzoeken met een frequentie van ≥ 5% werden waargenomen bij proefpersonen met intraveneuze behandeling waren hoofdpijn, hoesten, reactie op de injectieplaats, misselijkheid, faryngitis en urticaria.
PI: subcutaan: De meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen bij een frequentie van ≥ 5% van de proefpersonen met subcutane behandeling in de klinische onderzoeken waren reacties op de infusieplaats, hoofdpijn, influenza,vermoeidheid, artralgie en pyrexie.
ITP: de meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen met een ata-percentage van ≥ 5% bij proefpersonen in de klinische onderzoeken waren hoofdpijn, braken,koorts, misselijkheid, rugpijn en huiduitslag.
CIDP: de meest voorkomende bijwerkingen die met een percentage van ≥ 5% werden waargenomen bij proefpersonen in het klinische onderzoek waren hoofdpijn, koorts,rillingen, hypertensie, huiduitslag, misselijkheid en asthenie.
ervaring in klinische studies
omdat klinische studies onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in de klinische studies met één geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in andere klinische studies met een ander geneesmiddel en weerspiegelen zij mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk zijn waargenomen.
PI: intraveneuze toediening
de ernstigste bijwerking die werd waargenomen bij klinische studiepatiënten die GAMUNEX-C IV voor PI kregen, was een exacerbatie van auto-immune purered cell aplasia bij één patiënt.
in vier verschillende klinische onderzoeken naar onderzoek PI stopten van de 157onderwerpen die met GAMUNEX-C werden behandeld 4 proefpersonen vanwege de volgende bijwerkingen: Coombs-negatieve hypochrome anemie, auto-immune pure rode cellaplasie, artralgie/hyperhidrose/vermoeidheid/myalgie/misselijkheid en migraine.
in een studie met 87 proefpersonen werden 9 proefpersonen in elke behandelingsgroep voorafgaand aan de infusie voorbehandeld met niet-steroïdale medicatie, zoals difenhydramine en acetaminofen.
Tabel 2 geeft alle bijwerkingen weer die voorkwamen bij meer dan 10% van de proefpersonen, ongeacht de causaliteitsbeoordeling.
Tabel 2: bijwerkingen die voorkomen in > 10% van deonderwerpen ongeacht causaliteit
| bijwerking | gamunex®-C nr. van onderwerpen: 87 No. van de patiënten met AE (percentage van alle patiënten) | GAMIMUNE® n, 10% No. van onderwerpen: 85 No. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Cough increased | 47 (54%) | 46 (54%) |
| Rhinitis | 44 (51%) | 45 (53%) |
| Pharyngitis | 36 (41%) | 39 (46%) |
| Headache | 22 (25%) | 28 (33%) |
| Fever | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Diarrhea | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Asthma | 25 (29%) | 17 (20%) |
| Nausea | 17 (20%) | 22 (26%) |
| Ear Pijn | 16 (18%) | 12 (14%) |
| asthenie | 9 (10%) | 13 (15%) |
Tabel 3 geeft de bijwerkingen weer die door ten minste 5% van de proefpersonen tijdens de 9 maanden durende behandeling.
Tabel 3: bijwerkingen die voorkomen bij ≥ 5% van de proefpersonen
| bijwerkingen | GAMUNEX®-C No. van onderwerpen: 87 No. van de patiënten met bijwerking (percentage van alle patiënten) | GAMIMUNE® n, 10% No. van onderwerpen: 85 No. of subjects with adverse reaction (percentage of all subjects) |
| Headache | 7 (8%) | 8 (9%) |
| Cough increased | 6 (7%) | 4 (5%) |
| Injection site reaction | 4 (5%) | 7 (8%) |
| Nausea | 4 (5%) | 4 (5%) |
| Pharyngitis | 4 (5%) | 3 (4%) |
| Urticaria | 4 (5%) | 1 (1%) |
Table 4 lists the frequency of adverse reactions, whichwere reported by at least 5% of subjects, and their relationship to infusionsadministered.
Table 4: Adverse Experience Frequency
| Adverse Experience | GAMUNEX®-C No. of infusions: 825 Number (percentage of all infusions) | GAMIMUNE® N, 10% No. of infusions: 865 Number (percentage of all infusions) | |
| Cough increased | All | 154 (18.7%) | 148 (17.1%) |
| Drug related | 14 (1.7%) | 11 (1.3%) | |
| Pharyngitis | All | 96 (11.6%) | 99 (11.4%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 9 (1.0%) | |
| Headache | All | 57 (6.9%) | 69 (8.0%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 11 (1.3%) | |
| Fever | All | 41 (5.0%) | 65 (7.5%) |
| Drug related | 1 (0.1%) | 9 (1.0%) | |
| Misselijkheid | iedereen | 31 (3.8%) | 43 (5.0%) |
| Drug verwante | 4 (0.5%) | 4 (0.5%) | |
| Urticaria | iedereen | 5 (0.6%) | 8 (0.9%) |
| Drug verwante | 4 (0.5%) | 5 (0.6%) | |
Het gemiddelde aantal negatieve reacties per infuus thatoccurred tijdens of op dezelfde dag als een infusie was 0.21 in beide theGAMUNEX-C en GAMIMUNE® N, 10% behandeling groepen.
in alle drie de onderzoeken naar primaire humorale immunodeficiënties was de maximale infusiesnelheid 0,08 mL/kg/min (8 mg/kg/min).Bij 17 gelegenheden was de infusiesnelheid verlaagd bij 11 van de 222 blootgestelde proefpersonen (7 GAMUNEX-C, 4GAMIMUNE N, 10%). In de meeste gevallen waren lichte tot gematigdehuiden/urticaria, jeuk, pijn of reactie op de infusieplaats, angst of hoofdpijn de belangrijkste reden. Er was één geval van ernstige rillingen. Er waren geen anafylactische of anafylactoïde reacties op GAMUNEX-C of GAMIMUNE N, 10% inklinische studies.
in het IV-onderzoek naar werkzaamheid en veiligheid werden serummonsters genomen om de veiligheid van het virus te controleren bij baseline en één week na de eerste infusie (voor parvovirus B19), acht weken na de eerste en vijfde infusie, en16 weken na de eerste en vijfde infusie van IGIV (voor hepatitis C) en op elk moment van voortijdige stopzetting van het onderzoek. Virale markers van hepatitis C, hepatitis B, HIV-1 en parvovirus B19 werden gecontroleerd door nucleïnezuurtesten (NAT, polymerasekettingreactie (PCR)) en serologische testen.
PI: Subcutane toediening (PK-en veiligheidsstudies)
bijwerkingen werden verdeeld in 2 Typen: 1) reacties op de plaats van de infusie en 2) bijwerkingen op de plaats van de infusie. Tabel 5 geeft de bijwerkingen weer die optraden bij ≥ 2% van de infusies tijdens de SC-fase van twee farmacokinetische cross-over-en veiligheidsstudies, één bij volwassenen en adolescenten en de andere bij kinderen en adolescenten.
Tabel 5: Most Frequent Adverse Experience ( ≥ 2%of infusions) by Infusion Irrespective of Causality in the SC Phase
| Adverse Experience | Number (Rate*) | |
| Adult, Adolescent | Child, Adolescent | |
| Local Infusion Site Reactions | 427 (0.59) | 71 (0.59) |
| Mild | 389 (0.54) | 66 (0.55) |
| Moderate | 29 (0.04) | 4 (0.03) |
| Severe | 9 (0.01) | 1 ( < 0.01) |
| Non-infusion Site Adverse Events | ||
| Headache | 37 (0.05) | 2 (0.02) |
| Sinusitis | 11 (0.02) | 0 (0.00) |
| Abdominal Pain | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| Pyrexia | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| * Voor elke proef, tarief wordt berekend door het totaal aantal gebeurtenissen verdeeld door het aantal infusies ontvangen (725 voor de volwassen andadolescent proef en 121 voor de kinderen en adolescent trial) | ||
Tabel 6 staan de bijwerkingen die optreden bij ≥ 5% van de proefpersonen en de frequentie van bijwerkingen per infuus. Alllokale reacties op de infusieplaats werden a priori als geneesmiddelgerelateerd beschouwd.
Tabel 6: Meest voorkomende bijwerkingen ( ≥ 5% van de proefpersonen) per patiënt en infusie in de Scfase
| bijwerking | volwassen, Adolescent | kind, adolescent | ||
| Nee. van de patiënten n = 32 (%) |
No. aantal bijwerkingen (percentage*) | nr. van de patiënten n = 11 (%) |
No. of Adverse Reactions (Rate*) | |
| Local Infusion Site Reaction | 24 (75%) | 427 (0.59) | 11 (100%) | 71 (0.59) |
| Non-infusion Site Adverse Reaction | ||||
| Headache | 4 (13%) | 21 (0.03) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Influenza | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Arthralgia | 2 (6.3%) | 4 (0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Fatigue | 2 (6.3%) | 3 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Pyrexia | 2 (6.3%) | 2 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| * Voor elke proef, tarief wordt berekend door het totaal aantal gebeurtenissen verdeeld door het aantal infusies ontvangen (725 voor de volwassen andadolescent proef en 121 voor de kinderen en adolescent trial) | ||||
Er waren geen ernstige bacteriële infecties in de SCphase van de PK en de veiligheid proeven.
lokale reacties op de infusieplaats
lokale reacties op de infusieplaats met SC GAMUNEX-C bestonden uit erytheem, pijn en zwelling. Eén kind stopte met de behandeling vanwege infusie sitepain. Het merendeel van de lokale reacties op de infusieplaats verdween binnen 3 dagen. Het aantal proefpersonen dat een reactie op de infusieplaats kreeg en het aantal reacties op de infusieplaats nam in de loop van de tijd af naarmate de proefpersonen wekelijkse Scinfusies kregen. Aan het begin van de SC-fase (week 1) in de volwassen en adolescente studie werd een frequentie van ongeveer 1 reactie op de infusieplaats per infusieperiode gemeld, terwijl dit percentage aan het einde van de studie (week 24) werd teruggebracht tot 0,5 reacties op de infusieplaats per infusie, een afname van 50%. In het onderzoek naar kinderen en adolescenten nam de snelheid van lokale reacties op de infusieplaats af vanaf week 1 voor alle leeftijdsgroepen aan het einde van het onderzoek.
ITP
in twee verschillende klinische onderzoeken naar ITP stopten van de 76 met GAMUNEX-C behandelde proefpersonen 2 proefpersonen vanwege de volgende bijwerkingen: netelroos en hoofdpijn/koorts/braken.
Eén proefpersoon, een 10-jarige jongen, stierf plotseling aan myocarditis 50 dagen na zijn tweede infusie van GAMUNEX-C. Het overlijden werd geacht geen verband te houden met GAMUNEX-C.
volgens het protocol was premedicatie met corticosteroïden niet toegestaan. Twaalf ITP-patiënten die in elke behandelingsgroep werden behandeld, werden vóór de infusie met medicatie voorbehandeld. In het algemeen werden difenhydramine en/oracetaminofen gebruikt. Meer dan 90% van de waargenomen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren licht tot matig ernstig en van voorbijgaande aard.
de infusiesnelheid werd bij 4 van de 97 blootgestelde proefpersonen (1 GAMUNEX-C, 3 GAMIMUNE N, 10%) bij 4 gelegenheden verlaagd. Milde tot matige hoofdpijn, misselijkheid en koorts waren de gerapporteerde redenen.
Tabel 7 geeft een overzicht van alle bijwerkingen, ongeacht de oorzaak, gemeld door ten minste 5% van de proefpersonen tijdens het 3 maanden durende onderzoek naar werkzaamheid en veiligheid.
Tabel 7: bijwerkingen die voorkomen bij ≥ 5% van de proefpersonen ongeacht de causaliteit
| bijwerking | GAMUNEX®-C. van onderwerpen: 48 No. van de patiënten met AE (percentage van alle patiënten) | GAMIMUNE® n, 10% No. van onderwerpen: 49 No. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Headache | 28 (58%) | 30 (61%) |
| Ecchymosis, Purpura | 19 (40%) | 25 (51%) |
| Hemorrhage (All systems) | 14 (29%) | 16 (33%) |
| Epistaxis | 11 (23%) | 12 (24%) |
| Petechiae | 10 (21%) | 15 (31%) |
| Fever | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Vomiting | 10 (21%) | 10 (20%) |
| Nausea | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Thrombocytopena | 7 (15%) | 8 (16%) |
| Accidental injury | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Rhinitis | 6 (13%) | 6 (12%) |
| Pharyngitis | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Rash | 5 (10%) | 6 (12%) |
| Pruritis | 4 (8%) | 1 (2%) |
| Asthenia | 3 (6%) | 5 (10%) |
| Abdominal Pain | 3 (6%) | 4 (8%) |
| Arthralgia | 3 (6%) | 6 (12%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Dizziness | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Flu Syndrome | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Neck Pain | 3 (6%) | 1 (2%) |
| Anemia | 3 (6%) | 0 (0%) |
| Dyspepsia | 3 (6%) | 0 (0%) |
Table 8 lists the adverse reactions reported by at least5% of subjects during the 3-month efficacy and safety study.
Table 8: Bijwerkingen die voorkomen bij ≥ 5% van deonderwerpen
| bijwerking | GAMUNEX®-C No. aantal proefpersonen: 48 Aantal (percentage van alle proefpersonen) | GAMIMUNE® n, 10% No. van onderwerpen: 49 Number (percentage of all subjects) |
| Headache | 24 (50%) | 24 (49%) |
| Vomiting | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Fever | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Nausea | 5 (10%) | 4 (8%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 2 (4%) |
| Rash | 3 (6%) | 0 (0%) |
Serum samples were drawn to monitor the virus safety ofthe ITP subjects at baseline, nine days after the first infusion (voor parvovirus B19), en 3 maanden na de eerste infusie van IGIV en op elk moment van voortijdige stopzetting van het onderzoek. Virale markers van hepatitis C, hepatitis B, HIV-1 en parvovirus B19 werden gecontroleerd door nucleïnezuurtesten(NAT, PCR) en serologische testen. Er waren geen behandelingsgerelateerde bevindingen van virusoverdracht voor GAMUNEX-C of GAMIMUNE N, 10%.
CIDP
in het onderzoek naar werkzaamheid en veiligheid van CIDP werden 113 proefpersonen blootgesteld aan GAMUNEX-C en 95 aan Placebo. (zie klinische Studies) als gevolg van de opzet van het onderzoek was de blootstelling aan GAMUNEX-C bijna evenveel als die van Placebo, met 1096 GAMUNEX-C-infusies versus 575 Placeboinfusies. Daarom worden bijwerkingen per infusie gemeld (weergegeven als frequentie) om te corrigeren voor verschillen in blootstelling aan het geneesmiddel tussen de 2 groepen.Het merendeel van de oplaaddoses werd gedurende 2 dagen toegediend. De meerderheid van de onderhoudsdoses werd gedurende 1 dag toegediend. Infusies werden gemiddeld gedurende 2,7 uur toegediend.
Tabel 9 toont het aantal proefpersonen per behandelingsgroep in de klinische studie met CIDP en de reden voor het stoppen vanwege ongewenste voorvallen.
Tabel 9: Redenen voor het Staken Vanwege AdverseEvents
| Aantal Onderwerpen | Aantal Onderwerpen Gestaakt vanwege bijwerkingen | Negatieve Gebeurtenis | |
| GAMUNEX®-C | 113 | 3, lid 2.7%) | Urticaria, Dyspnea, Bronchopneumonia |
| Placebo | 95 | 2 (2.1%) | Cerebrovascular Accident, Deep Vein Thrombosis |
Table 10 shows adverse events reported by at least 5% ofsubjects in any treatment group irrespective of causality.
Table 10: Adverse Events Irrespective of Causality Occurringin ≥ 5% of Subjects
| MedDRA * Preferred Term | GAMUNEX®-C No. van de proefpersonen: 113 |
Placebo No. aantal proefpersonen: 95 |
||||
| No. aantal proefpersonen (%) | No. van bijwerkingen | Incidentiedichtheid† | No. aantal proefpersonen (%) | No. van bijwerkingen | Incidentiedichtheid† | elke bijwerking | 85 (75) | 377 | 0.344 | 45 (47) | 120 | 0.209 |
| hoofdpijn | 36 (32) | 57 | 0.052 | 8 (8) | 15 | 0.026 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 27 | 0.025 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 10 (9) | 20 | 0.018 | 4 (4) | 6 | 0.010 |
| Rash | 8 (7) | 13 | 0.012 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Arthralgia | 8 (7) | 11 | 0.010 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Asthenia | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 4 | 0.007 |
| Chills | 9 (8) | 10 | 0.009 | 0 | 0 | 0 |
| Back pain | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Nausea | 7 (6) | 9 | 0.008 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Dizziness | 7 (6) | 3 | 0.006 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Influenza | 6 (5) | 6 | 0.005 | 2 (2) | 2 | 0.003 |
| * gemeld bij ≥ 5% van de proefpersonen in een behandelingsgroep, ongeacht causaliteit. † berekend door het totale aantal bijwerkingen gedeeld door het aantal ontvangen infusies (1096 voor GAMUNEX-C en 575 voor Placebo). |
||||||
Tabel 11: Negatieve ReactionsOccurring in ≥ 5% Onderwerpen
| MedDRA * Preferred Term | GAMUNEX®-C Nr. van de proefpersonen: 113 | Placebo nr. of subjects: 95 | ||||
| No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | |
| Any Adverse Reaction | 62 (55) | 194 | 0.177 | 16 (17) | 25 | 0.043 |
| Headache | 31 (27) | 44 | 0.040 | 6 (6) | 7 | 0.012 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 26 | 0.024 | 0 | 0 | 0 |
| Chills | 8 (7) | 9 | 0.008 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 7 (6) | 16 | 0.015 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Rash | 6 (5) | 8 | 0.007 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Nausea | 6 (5) | 7 | 0.006 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| asthenie | 6 (5) | 6 | 0,005 | 0 | 0 | 0 |
| * gemeld bij ≥ 5% van de proefpersonen in een behandelingsgroep. † berekend door het totale aantal bijwerkingen gedeeld door het aantal ontvangen infusies (1096 voor GAMUNEX-C en 575 voor Placebo). |
||||||
de ernstigste bijwerking die werd waargenomen bij klinische proefpersonen die GAMUNEX-C kregen voor CIDP was longembolie (PE) bij onesubject met een voorgeschiedenis van PE.
laboratoriumafwijkingen
gedurende de loop van het klinische programma werden bij sommige patiënten ALAT en Astelevaties vastgesteld.
- Voor ALT waren in het IV PI-onderzoek tijdens de behandeling optredende verhogingen boven de bovengrens van de normaalwaarde van voorbijgaande aard en waargenomen bij 14/80 (18%) van de proefpersonen in de GAMUNEX-C-groep versus 5/88 (6%) van de proefpersonen in de GAMIMUNE N-groep, 10% (p = 0,026).
- In de SC PI-studie traden bij verschillende proefpersonen afwijkingen in de laboratoriumwaarden op die tijdens de SC-fase optraden. Vier proefpersonen (4/32, 13%) hadden een verhoogde alkalische fosfatase en één proefpersoon (1/32, 3%) had een lage alkalische fosfatase. Eén patiënt (1/32, 3%) had een verhoogd ALT en drie patiënten (3/32, 9%) hadden een verhoogd AST. Er waren geen verhogingen > 1,6 maal de bovengrens van normaal.
- in het ITP-onderzoek waarbij een hogere dosis per infusie werd gebruikt, maar maximaal twee infusies, werd de omgekeerde bevinding voor verhoging van ALT waargenomen bij 3/44 (7%) van de proefpersonen in de GAMUNEX-C-groep versus 8/43 (19%) van de proefpersonen in de GAMIMUNE N, 10% – groep (p = 0,118).
- in het CIDP-onderzoek hadden 15/113 (13%) van de proefpersonen in de GAMUNEX-C-groep en 7/95 (7%) in de placebogroep (p=0,168) een voorbijgaande verhoging van ALAT tijdens de behandeling.verhogingen van ALAT en ASAT waren over het algemeen mild ( < 3 maal de bovengrens van normaal), van voorbijgaande aard en werden niet geassocieerd met evidente symptomen van leverdisfunctie.
GAMUNEX-C kan lage concentraties Anti-bloedgroep A en B-antilichamen bevatten, voornamelijk van de IgG4-klasse. Directe antiglobulinetests (dat ordirect Coombs-tests), die in sommige centra worden uitgevoerd als veiligheidscontroleprior tot transfusies van rode bloedcellen, kunnen tijdelijk positief worden. Hemolytische voorvallen die geen verband hielden met positieve dat-bevindingen werden waargenomen in klinische onderzoeken.
Postmarketing ervaring
omdat bijwerkingen vrijwillig worden gemeld post-goedkeuring van een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk hun frequenties betrouwbaar te schatten of een causaal verband vast te stellen met blootstelling aan producten.
GAMUNEX-C Postmarketing Ervaring
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd andreported tijdens de post-marketing gebruik van GAMUNEX-C:
Hematologische: Hemolytische anemie
Infecties en Parasitaire aandoeningen: Aseptische meningitis
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd andreported tijdens de algemene post-marketing gebruik van IGIV producten:(8)
- de Luchtwegen: Apneu, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), TRALI, cyanose, hypoxemie, long-oedeem, dyspnoe, bronchospasmen
- Hart-en vaatstelsel: Hartstilstand, trombo-embolie, vasculaire instorten, hypotensie
- Neurologisch: Coma, bewusteloosheid, toevallen/convulsies, tremor
- Bedekkend: Stevens-Johnson syndroom, epidermolysis, erythema multiforme, bulleuze dermatitis
- Hematologische: Pancytopenia, leukopenie, hemolyse, positieve directe antiglobulinetest (Coombs test)
- Algemene/Lichaam als een Geheel: Pyrexie, ontberingen
- het Bewegingsapparaat: Pijn in de rug
- Maag-darmstelsel: Leverdisfunctie, buikpijn
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Gamunex-C (Immune globuline Injection (Human) 10% Caprylate / Chromatography Purified])