Gedrags-activering gevoeligheid van het systeem is gekoppeld met cerebrale µ-opioide receptor beschikbaarheid

Abstracte

De versterking gevoeligheid theorie stelt dat gedrags-activatie en inhibitie systemen (BAS en BIS, respectievelijk) gids aanpak en vluchtend in een potentieel belonen en straffen situaties. Hun basisactiviteit verklaart vermoedelijk individuele verschillen in gedragspatronen wanneer een persoon signalen van beloning en schade tegenkomt. Toch zijn de neurochemische basen van Bas en BIS slecht begrepen gebleven. Hier gebruikten we in vivo positron emissie tomografie met een µ-opioïdreceptor (Mor) specifieke ligand carfentanil om te testen of individuele verschillen in Mor beschikbaarheid geassocieerd zouden zijn met BAS of BIS. We hebben 49 gezonde proefpersonen gescand en hun bas-en BIS-gevoeligheden gemeten met behulp van de BIS/BAS-schalen. Bas maar niet BIS gevoeligheid werd positief geassocieerd met MOR beschikbaarheid in frontale cortex, amygdala, ventrale striatum, hersenstam, cingulate cortex en insula. De sterkste associaties werden waargenomen voor de bas subschaal ‘Fun Seeking’. Onze resultaten suggereren dat endogeen opioïdensysteem ten grondslag ligt aan BAS, en dat verschillen in beschikbaarheid van opioïden interindividuele verschillen in beloningsgedrag kunnen verklaren.

Inleiding

De reinforcement-sensitivity theory ( RST) stelt voor dat twee neurofysiologisch scheidbare systemen het gedrag van de mens begeleiden tijdens potentieel nuttige en schadelijke ontmoetingen (Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). Het behavioural activation/approach system (bas) is een appetitive–motiverend systeem dat wordt geactiveerd door beloningsconsumptie en geconditioneerde signalen van beloning of niet-bestraffing, waardoor naderingsgedrag wordt geactiveerd. Het behavioural inhibition system (BIS), daarentegen, is een aversief motiverend systeem dat wordt geactiveerd door signalen van straf, verlies van beloning, nieuwheid of onzekerheid, en het remt gedrag dat kan leiden tot negatieve uitkomsten. ( Pickering and Gray, 1999 ) relatieve activiteiten van deze systemen verklaren vermoedelijk of individuen potentieel belonende doelen benaderen of dat zij hun gedrag remmen of intrekken vanwege de daaraan verbonden risico ‘ s (Gray, 1970 ). Eerdere studies hebben aangetoond dat de gevoeligheid (d.w.z. basisactiviteit) van deze systemen beïnvloeden in grote lijnen de gedragstendensen van individuen: mensen met een hoge bas-gevoeligheid zoeken gretig naar beloning, zijn sociaal uitgaande en staan open voor nieuwe ervaringen, terwijl lage bas-gevoeligheid geassocieerd wordt met introversie en depressie (Carver and White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch et al. , 2002 ; Caseras et al. , 2003 ). Aan de andere kant wordt een hoge BIS-gevoeligheid geassocieerd met angstgevoeligheid en vermijdingsgedrag, en individuen met een hoge BIS-gevoeligheid vermijden vaak situaties die angst veroorzaken ( Carver and White, 1994 ).

RST postuleert scheidbare maar interacterende neuroanatomische systemen die ten grondslag liggen aan BAS en BIS (Gray, 1987 ; Pickering en Gray, 1999 ). De dopaminerge beloningscircuits van de hersenen, waaronder het ventrale tegmentale gebied, ventrale striatum en hun projecties naar de prefrontale cortex, zijn voorgesteld om BAS te subserve ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999 ; Depue and Collins, 1999 ). Een groot deel van fMRI studies ondersteunen deze stelling door aan te tonen dat de gevoeligheid van BAS—zoals gemeten met zelf-rapporten—positief wordt geassocieerd met reward-cue-triggered hemodynamische reacties in reward circuits ( Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009 ; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Het belangrijkste anatomische substraat van BIS is het septo-hippocampale systeem, bestaande uit de eigenlijke hippocampus, de dentate gyrus, de entorhinale cortex, het subiculaire gebied en de achterste cingulate cortex ( Gray and McNaughton, 2000 ). Ook Amygdala en prefrontale en cingulate cortices zijn betrokken bij BIS-functie (Gray, 1987 ; Gray en McNaughton, 2000 ).

ondanks deze vooruitgang in het begrijpen van de functionele hersenmechanismen geassocieerd met BAS en BIS, zijn de neurochemische mechanismen die hen dienen nog steeds onduidelijk. Terwijl dopaminerge neurotransmissie vaak wordt gekoppeld aan BAS ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999), bevindingen van zowel dieronderzoek als menselijke moleculaire neuroimaging studies suggereren dat het endogene opioïdsysteem, en in het bijzonder µ-opioïdereceptoren (MORs), een andere belangrijke neurochemische route ondersteunen bas functies zou kunnen zijn. Bij dieren moduleert het opioïdergische systeem het benaderingsgedrag en de beloningsfuncties (Van Ree et al. , 2000 ; Papaleo et al. , 2007), die beide essentiële kenmerken van BAS zijn. Humane positron emissie tomografie (PET) studies suggereren ook dat individuele verschillen in bas-gedreven gedrag verbonden zijn met het MOR systeem, aangezien Mor beschikbaarheid geassocieerd is met de eigenschap impulsiviteit (Love et al. , 2009 ). Verder kan een hoge bas-gevoeligheid mensen predisponeren voor het ontwikkelen van verslavingen (Johnson et al. , 2003) en, op zijn beurt, beide alcohol (Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011) en cocaïne (Zubieta et al. , 1996 ; Gorelick et al. , 2005 ) afhankelijkheden worden geassocieerd met verhoogde Mor beschikbaarheid in reward circuits. Ten slotte wordt MOR beschikbaarheid ook geassocieerd met de nabijheid van interpersoonlijke relaties (Nummemaa et al. , 2015), die past bij de eerder gevestigde associatie tussen BAS en prosocialiteit (Carver and White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

beperkt bewijs linkt MORs ook met BIS. Ten eerste, anxiolytische effecten van opiaten ( Colasanti et al. , 2011) suggereren dat activering van opioïderge circuits de baseline-BIS-activiteit kan verminderen. Ten tweede, mensen die meestal voorkomen dat schadelijke situaties hebben verhoogde Mor beschikbaarheid in frontale cortex (Tuominen et al. , 2012 ). Dergelijk gedrag komt ook vaak voor bij hoge-BIS individuen( Carver and White, 1994), wat suggereert dat BIS geassocieerd zou kunnen worden met tonische MOR-upregulatie. in totaal tonen eerdere studies aan dat Bas invloed heeft op drive for reward en socialiteit—die beide geassocieerd zijn met MORs—terwijl beperkte gegevens ook wijzen op een verband tussen BIS en MORs. Echter, de exacte link tussen MORs en BAS (en mogelijk BIS) blijft ongrijpbaar. Om te onderzoeken of baseline Mor beschikbaarheid geassocieerd is met bas en BIS gevoeligheden, gebruikten we in vivo PET met zeer selectieve Mor agonist ligand carfentanil in combinatie met behavioural bas en BIS schalen ( Carver and White, 1994 ). Op basis van hun wederzijdse betrokkenheid bij beloning, hebben we specifiek verondersteld dat BAS positief geassocieerd zou worden met cerebrale Mor beschikbaarheid in de beloningscircuits van de hersenen.

materialen en methoden

deelnemers

het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de ethische Raad van het ziekenhuisdistrict van Zuidwest-Finland en het onderzoek werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. A priori power analysis based on effect sizes in a previous PET study on associations between personality trait variables and MOR availability (Tuominen et al. , 2012) stelde voor dat monstergroottes groter dan n = 45 een vermogen hoger dan 0,90 zouden hebben voor het detecteren van statistisch significante effecten bij r = 0,44. Daarom bestudeerden we in totaal 50 gezonde volwassenen (20 Vrouwen, gemiddelde ± SD Leeftijd 32 ± 6 jaar, bereik 19-58). Een proefpersoon werd uit het monster verwijderd omdat een eerder niet gediagnosticeerde neurologische ziekte werd onthuld door hun MRI-scan. Uitsluitingscriteria waren gebrek aan naleving, roken, alcoholgebruik van meer dan acht wekelijkse doses, middelenmisbruik bepaald door interview en bloedonderzoek, een voorgeschiedenis van of huidige psychiatrische of neurologische ziekte, huidige medicatie die het centrale zenuwstelsel, evenals standaard PET en MRI uitsluitingscriteria. Proefpersonen ondertekenden ethische-commissie-goedgekeurde, informed consent formulieren en ze werden gecompenseerd voor hun tijd en reiskosten. Deze gegevens zijn oorspronkelijk verzameld in klinische studies SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756) en het PLEASUREPET-project. Delen van de PET-gegevens die geen verband houden met deze studie zijn eerder gepubliceerd (Karlsson et al. , 2015a, b; Nummemaa et al. , 2015; Tuominen et al. , 2015 ).

vragenlijsten

de deelnemers vulden de BIS / BAS-schalen ( Carver and White, 1994 ) in die individuele verschillen in de gevoeligheden van BIS en BAS meten, wat affectieve reacties op dreigende beloning en straf weergeeft. De vragenlijst bestaat uit 20 Likert-vragen en is psychometrisch gevalideerd om stabiele en betrouwbare resultaten op te leveren ( Carver and White, 1994 ) in verschillende culturen (Leone et al. , 2001 ). De vragenlijst bestaat uit één BIS-schaal en drie bas-subschalen: Drive, Reward responsiviteit en Fun Seeking. Alle subschalen van de vragenlijst hebben een goede interne consistentie betrouwbaarheid (0,66 … 0,76) (Carver and White, 1994). Aangezien de BIS-en bas-totaalscores niet gecorreleerd waren (r = -0,05), werden ze beide gebruikt als covarianten in de volledige regressieanalyses (zie hieronder). Omdat het MOR systeem wordt geassocieerd met zowel stemming – en angst-gerelateerde processen (Colasanti et al. , 2011 ; Lutz en Kieffer, 2013 ) deelnemers voltooiden ook de Beck Depression Inventory (BDI) II (Beck et al. , 1988) en State-Trait-Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger et al. (1983) vragenlijsten om uit te sluiten dat angstige of depressieve symptomen de resultaten zouden kunnen verklaren.

pet-beeldvorming en-analyse

gegevens werden verkregen met de Philips Ingenuity PET-MR en GE Healthcare Discovery TM 690 PET / CT-scanners in Turku PET Centre. De productie van radiotracers is eerder beschreven (Karlsson et al. , 2015a). Na een bolus van intraveneuze radioligand injectie (gerichte dosis 250 MBq; gemiddelde 251 MBq, SD = 11 MBq), werd radioactiviteit in de hersenen gemeten met de PET-camera gedurende 51 minuten (met toenemende framelengte: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min) met een in-vliegtuig resolutie van 3,75 mm. de proefpersonen lagen in een rugligging gedurende de studies. Gegevens werden gecorrigeerd voor dode tijd, verval en gemeten fotondemping en dynamische PET-scans werden gereconstrueerd met standaard MRAC-en MRP-methoden die door de leverancier werden geleverd (Alenius en Ruotsalainen, 1997 ).

om te corrigeren voor head motion werden dynamische PET-afbeeldingen eerst frame-to-frame opnieuw ontworpen. Hoge resolutie anatomische MR beelden (1 mm 3 resolutie) werden verkregen met de Philips Ingenuity PET-MR of Philips Gyroscan Intera scanners met behulp van T1-gewogen sequenties. De individuele Mr-beelden werden coregistreerd naar de sommatie beelden berekend uit de heruitlijnde frames. Occipitale cortex werd handmatig afgebakend op MR beelden met pmod 3.4 software (PMOD Technologies Ltd., Zürich, Zwitserland) en gebruikt als referentiegebied. De receptorbinding werd uitgedrukt in termen van BPND , wat de verhouding is van specifieke tot niet-verplaatsbare binding in de hersenen met behulp van de occipitale cortex als referentiegebied. BPND werd berekend voor elke voxel met behulp van het vereenvoudigde referentieweefselmodel met referentieweefseltijd-activiteit curven als inputgegevens ( Gunn et al. , 1997 ). Subject-wise parametrische bpnd-beelden werden genormaliseerd naar de MNI-ruimte met behulp van de T1-gewogen MR-beelden, en gladgestreken met een Gaussiaanse kernel van 8 mm Volledige Breedte op de helft maximaal.

de effecten van Bas-en BIS-scores op Mor-beschikbaarheid werden beoordeeld in SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) met behulp van een lineair regressiemodel met PET-camera als covariabele. De statistische drempel werd vastgesteld op P < 0,05, FDR-gecorrigeerd op clusterniveau. We hebben ook een complementaire region of interest (ROI) analyse uitgevoerd voor tien a priori anatomische ROI ‘ s die betrokken zijn bij belonings-en emotieverwerking (anterior cingulate cortex, amygdala, dorsolaterale prefrontale cortex, hippocampus, insula, nucleus accumbens, orbitofrontale cortex, pallidum, putamen en thalamus). FreeSurfer 5.3 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) werd gebruikt om een MNI template hersenen te segmenteren, en de FreeSurfer gegenereerde segmenten werden vervolgens gecombineerd om ROI maskers te genereren. Vervolgens werden de maskers gebruikt om de voxels binnen elke ROI in de genormaliseerde bpnd beelden te extraheren. De gemiddelde ROI-wise BPND werd berekend en vervolgens voorspeld met bas-en BIS-scores met behulp van lineaire regressie-en stapsgewijze lineaire regressieanalyses.

resultaten

Full-volume analyse toonde een positief verband aan tussen BAS gevoeligheid en carfentanil BPND in een grote cluster die zich uitstrekt in beide hemisferen van de frontale kwab tot de parieto-occipitale sulcus ( figuur 1 ). Significante associaties werden ook waargenomen bij insula, thalamus, amygdala, hersenstam en temporale cortices. Aanvullende analyse toonde aan dat de bas-subschaal Fun Seeking voornamelijk het effect aanstuurde, met statistisch significante associaties in grotendeels overlappende regio ‘ s met die waargenomen in de analyse van de totale bas-scores. De andere subschalen en BIS correleerden niet statistisch significant met de beschikbaarheid van MOR in volledige volumeanalyse. De resultaten bleven in wezen onveranderd toen de leeftijd van de proefpersoon, het totale intracraniale volume (afgeleid van DARTEL-gesegmenteerde T1-beelden), STAI of BDI-scores werden opgenomen als overlast-covariaten.

omdat morbide obesitas geassocieerd is met verlaagd BMI (Karlsson et al. , 2015a, b) we hebben ook getest of BMI Mor beschikbaarheid zou voorspellen in de huidige steekproef van niet-zwaarlijvige proefpersonen (gemiddelde BMI = 22,9). Deze analyse bracht echter geen significante clusters aan het licht. Ook het opnemen van BMI als covariabele voor de hoofdanalyse veranderde de resultaten niet.

Tabel 1 toont de ROI-niveau-associaties tussen de BIS / BAS-schalen en MOR-beschikbaarheid. carfentanil BPND was significant gecorreleerd met de bas totale schaal in de anterior cingulate cortex, amygdala, insula en orbitofrontale cortex ( Figuur 2 ), en met de bas subschaal Fun Seeking in de amygdala (Pearson correlatie r = 0,29, P = 0,04) en nucleus accumbens ( r = 0,29, P = 0,04). Er werden geen significante negatieve correlaties gevonden tussen bpnd-en BIS-scores. Stapsgewijze regressieanalyses toonden aan dat BPND in de amygdala de enige voorspeller was voor bas-scores (β = 4,36; R2 = 0,09; P < 0,05).

discussie

we toonden aan dat individuele verschillen in Bas-gevoeligheid positief geassocieerd zijn met MOR-beschikbaarheid in meerdere hersengebieden die betrokken zijn bij beloning en pijn, waaronder ventrale striatum, orbitofrontale cortex, hersenstam, cingulate cortex, insulaire cortex en thalamus. Er werden echter geen associaties waargenomen tussen Mor-beschikbaarheid en BIS, trekangst of BMI, wat erop wijst dat Mor-beschikbaarheid onafhankelijk is van meer algemene stemmingsprocessen en lichaamsgewicht binnen het niet-obese bereik. Samen met de resultaten van eerdere humane en dierlijke studies naar de rol van het endogene opioïdensysteem in zowel stimulerings motivatie als hedonische functies ( Berridge et al. , 2010), suggereren deze gegevens dat individuele variatie in MOR beschikbaarheid wordt geassocieerd met gevoeligheid voor beloningsmeldingen. Bovendien wijzen de huidige resultaten erop dat BIS niet afhankelijk is van het MOR-systeem.

Opioiderge basis van Bas

bas-gevoeligheid werd positief geassocieerd met MOR-beschikbaarheid op grote schaal in de hersenen. Een dergelijke uitgebreide associatie is niet verwonderlijk, omdat Mor expressie, zoals gekwantificeerd met carfentanil BP ND, consistent is over verschillende corticale en subcorticale sites (Tuominen et al. , 2014 ). De huidige resultaten impliceren dus dat de gevoeligheid van BAS globaal met MOR tonus in de hersenen wordt geassocieerd, in plaats van regionaal specifieke veranderingen. Hoewel de Fun Seeking subschaal het meest consistente associaties met MOR beschikbaarheid had, moet worden opgemerkt dat alle subschalen een vergelijkbare, maar iets minder consistente associaties met MOR beschikbaarheid vertoonden (zie Tabel 1 ). Deze effecten weerspiegelen dus waarschijnlijk het algemene verband tussen de algemene gevoeligheid voor BAS en het MOR-systeem.

regionale associaties tussen bas en MOR beschikbaarheid werden waargenomen in prefrontale, cingulate en insulaire cortices, evenals subcorticale regio ‘ s, zoals ventraal striatum, amygdala en hersenstam. Deze regio ‘ s verwerken zowel hedonische als nociceptieve signalen ( Leknes and Tracey, 2008 ). Onze gegevens komen overeen met een eerdere menselijke PET studie waaruit blijkt dat baseline Mor beschikbaarheid in deze regio ‘ s wordt geassocieerd met impulsiviteit ( Love et al. , 2009), een karaktertrek die nauw verwant is aan BAS ( Caseras et al. , 2003 ). Dierstudies hebben ook aangetoond dat het MOR-systeem gemotiveerd gedrag en beloningsfuncties stimuleert ( Van Ree et al. , 2000 ; Berridge and Robinson, 2003). In het bijzonder bemiddelt het opioïdensysteem voorkeursreacties op belonende stimuli (Berridge en Kringelbach, 2008). Microinjecties van morfine in Mor-dichte nucleus accumbens verhoogt smaakreacties bij ratten (Peciña en Berridge, 2000), wat suggereert dat MORs hedonische sensaties als gevolg van beloningsconsumptie bemiddelen. Dienovereenkomstig tonen onze resultaten aan dat de beschikbaarheid van een individu zijn vermogen om hedonische sensaties te ervaren, kan veranderen en bijgevolg zijn gevoeligheid voor beloningssignalen kan beïnvloeden.

naast beloningscircuits werd Bas-gevoeligheid ook geassocieerd met MOR-beschikbaarheid in hersenstam, insula en anterior cingulate cortex. Al deze regio ‘ s zijn betrokken bij de verwerking van nociceptieve signalen, en MOR speelt een belangrijke rol in hun transmissie ( Fields, 2004 ). MOR beschikbaarheid in striatum is ook positief geassocieerd met pijndrempel (Hagelberg et al. , 2012), wat aangeeft dat de Mor-dichtheid de pijngevoeligheid van een individu kan beïnvloeden.

deze dubbele rol van MORs in zowel beloning als pijnverlichting zou kunnen verklaren waarom personen met een hoge beschikbaarheid van MOR bij baseline gemotiveerd zijn om doelen met een hoge prikkel te benaderen die mogelijk leiden tot fysieke of sociale pijn. Ten eerste, hoge basislijn Mor beschikbaarheid kan het plezier reacties op beloning ontvangst te intensiveren. In lijn met dit, muizen met verlaagde MOR dichtheid verbruiken meer opiaten dan hun controles ( Zhang et al. , 2015), wat suggereert dat ze een grotere opiaatdosis nodig hebben om de gewenste plezierrespons te bereiken. Evenzo, menselijke studies hebben voorgesteld dat lage MOR beschikbaarheid overeten en obesitas zou kunnen bevorderen, als het kan opleveren individuen niet reageren op het plezier veroorzaakt door smakelijke voedselconsumptie (Karlsson et al. , 2015a, b). Ten tweede, hoge MOR dichtheid biedt ook verbeterde capaciteit voor het verlichten van de mogelijke fysieke (Zubieta et al. , 2001) of sociaal (Hsu et al. , 2013) schade ervaren terwijl het proberen om de beloningen te verkrijgen (Peciña et al. , 2015 ). Deze combinatie van Mor-afhankelijke verhoogde euforische capaciteit en hoge pijn tolerantie kan high-BAS individuen goed uitgerust om impulsief benadering beloningen ( liefde et al. , 2009 ).

Het is echter duidelijk dat het MOR-systeem alleen niet bepalend is voor menselijke beloningsdrang. Naast het MOR-systeem dragen dopamine-en endocannabinoïdensystemen bij aan de motiverende en beloningsfuncties (Mahler et al. , 2007 ; Fields and Margolis, 2015). Inderdaad, al de vroege formuleringen van de RST suggereerden dat dopaminerge circuits zouden bijdragen aan de bas-functie ( Gray, 1987 ; Pickering en Gray, 1999). De huidige gegevens suggereren dus dat de menselijke beloningsgevoeligheid kan worden bepaald door interacties tussen meerdere neurotransmittersystemen; dit idee wordt ook ondersteund door eerdere werkzaamheden die benadrukken hoe dopamine-opioïdeinteracties van cruciaal belang zijn voor belonings-en motivatiesysteemgerelateerde aandoeningen zoals verslaving (Mick et al. , 2015) en obesitas ( Tuominen et al. , 2015 ).

eerdere studies hebben aangetoond dat een hoge bas-gevoeligheid individuen kan predisponeren voor verslavingsstoornissen (Johnson et al. , 2003 ; Franken et al. , 2006), en functionele neuroimaging studies suggereren dat deze vereniging zou kunnen worden gemedieerd door verhoogde neurale gevoeligheid om signalen in hoge-BAS individuen belonen ( Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009 ; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Onze gegevens suggereren dat een hoge MOR-beschikbaarheid de gevoeligheid van een individu voor beloning kan verhogen, waardoor gedrag wordt bevorderd dat vaker het MOR-systeem activeert en mogelijk het individu kwetsbaarder maakt voor verslaving. Ter ondersteuning van deze verklaring, mensen met genetisch bepaald verlaagd Mor beschikbaarheid (Peciña et al. , 2015) hebben verminderde kans op het ontwikkelen van een drugsverslaving ( Schwantes-An et al. , 2015 ). Bovendien is de beschikbaarheid van cocaïne en alcoholgebruikers in de vroege stadia van onthouding verhoogd (Zubieta et al. , 1996 ; Gorelick et al. , 2005 ; Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011), wat suggereert dat upregulatie van MORs hunkering naar deze stoffen verklaart. In lijn met deze klinische observaties wordt Mor beschikbaarheid bij gezonde individuen ook geassocieerd met persoonlijkheidsfactor eigenschap impulsiviteit ( Love et al. , 2009), wat aangeeft dat de klinische voorbeelden gewoon extreme vormen van hetzelfde fenomeen kunnen zijn. Samen suggereren deze gegevens dat de beschikbaarheid van MOR een gedeeltelijke verklaring kan zijn voor de menselijke beloningsgevoeligheid in zowel gezonde individuen als in patiëntenpopulaties.

Mor beschikbaarheid is eerder in verband gebracht met obesitas, wat ook in verband wordt gebracht met veranderde bas-gevoeligheid ( Dietrich et al. , 2014 ). Met name zwaarlijvige personen hebben aanzienlijk lagere wereldwijde Mor beschikbaarheid dan normaal gewogen controles (Karlsson et al. , 2015a, b). We vonden echter geen verband tussen Mor beschikbaarheid en BMI in de huidige steekproef van personen met een normaal gewicht. Dit resultaat suggereert dat obesitas Mor-functie en bas-gevoeligheid alleen boven een bepaalde gewichtsdrempel kan veranderen, terwijl deze processen in de normale gewichtspopulatie niet gekoppeld blijven.

ons experimentele ontwerp laat geen onderscheid toe in de richting van causaliteit. Het is inderdaad mogelijk dat de huidige resultaten een afspiegeling zijn van de genetisch bepaalde rol van het endogene MOR-systeem bij het reguleren van het eetlustopwekkende gedrag, of de neuroplastische veranderingen als gevolg van dergelijk gedrag. Het is ook mogelijk dat het effect bidirectioneel is. Inderdaad, andere bewijzen ondersteunen deze verklaring. Ten eerste is het bekend dat het oprm1 gen invloed heeft op Mor expressie ( Zhang et al. , 2005; Mague et al. , 2009) en carfentanil binding (Peciña et al. , 2015 ). Ten tweede, beide bas gevoeligheid (Salavert et al. , 2007) en Mor beschikbaarheid (Karlsson et al. , 2015b) van een individu kan fluctueren afhankelijk van hun interne toestand en omgeving. Bijgevolg kunnen veranderingen in gedrag de genetische neigingen overschrijven en de baseline tonus van zowel MORs als BAS wijzigen.

onze resultaten suggereren dat individuele verschillen in MOR-systeem BIS-afhankelijk gedrag niet verklaren. Dit komt overeen met onze vorige studie die geen verband vond tussen gehechtheid angst en Mor beschikbaarheid (Nummemaa et al. , 2015 ). Sterker nog, zowel menselijke als dierlijke studies suggereren dat in plaats van MOR, het serotonerge systeem een plausibele neuromoleculaire kandidaat is die BIS-afhankelijke vermijdingsfuncties subservert. Activering van het serotonerge systeem is cruciaal voor vermijdingsgedrag bij knaagdieren ( Deakin en Graeff, 1991 ), en genetische variaties in expressie van serotonine transporter beïnvloeden de reactie van het angstcircuit op acute dreigingssignalen bij de mens (Hariri et al. , 2002 ). Tot slot, acute verlaging van serotonine niveaus door tryptofaan depletie elimineert straf-afhankelijke remming (Crockett et al . , 2009), die suggereert dat individuele verschillen in het serotoninesysteem ten grondslag kunnen liggen aan BIS. Dit moet echter in toekomstige studies worden getest.

beperkingen

De meest voor de hand liggende beperking van onze studie is dat we in plaats van directe metingen, zelfrapporten gebruikten om gevoeligheid voor belonings-en strafsignalen te beoordelen. Echter, eerdere studies hebben aangetoond dat deze zelf-rapporten accuraat de neiging om deel te nemen in aanpak/ontwijking gedrag weer te geven ( Johnson et al. , 2003 ; Coplan et al. , 2006; Kimbrel et al. , 2010) en ze worden ook geassocieerd met het functioneren van de overeenkomstige neurale circuits, zoals geopenbaard door neuroimaging experimenten ( Beaver et al. , 2006; Barrós-Loscertales et al. , 2006a, b; Hahn et al. , 2009 ; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Het moet ook worden benadrukt dat onze uitkomstmaat (BP ND ) geen onderscheid maakt tussen receptordichtheid, affiniteit en de hoeveelheid endogene neurotransmitter bezetting. De Mor-dichtheid zelf wordt echter grotendeels bepaald door de endogene neurotransmittertoon op lange termijn. : lage opioïde toon leidt tot een hoge receptordichtheid en visa versa (McConalogue et al. , 1999; Lescher et al. , 2003; Rajashekara et al. , 2003 ). Daarom kan worden aangenomen dat de baseline Mor beschikbaarheid geassocieerd is met endogene Mor tonus op lange termijn.

conclusies

We tonen aan dat het OPIOÏDERGISCH systeem BAS bemiddelt maar niet de BIS-functie bij gezonde volwassenen bij de mens. Hoge bas-gevoeligheid manifesteerde zich als verhoogde cerebrale Mor-beschikbaarheid in hersengebieden die betrokken zijn bij het verwerken van informatie over beloning en pijn. BAS en BIS lijken dus onafhankelijke neuromoleculaire basis te hebben. Al met al suggereren deze gegevens dat individuele verschillen in baseline cerebrale MOR beschikbaarheid kunnen verklaren waarom sommige mensen actiever dan anderen beloning zoeken, en zo een mogelijke neurobiologische verklaring geven voor onze gedragspatronen bij het ontmoeten van signalen van beloning.

financiering

dit onderzoek werd ondersteund door de Academy of Finland (MIND program grant 265915 to L. N., 138145 to I. P. J. and 218072 to R. H.), ERC Starting Grant 313000 to L. N. and ERC Advanced Grant 232946 to R. H. De financiers hadden geen rol in het ontwerp van de studie, het verzamelen en analyseren van gegevens, het besluit tot publicatie of de voorbereiding van het manuscript.

belangenconflict . Geen verklaard.