Genetische ziekten: Alport syndroom en dunne Keldermembraan

heeft deze patiënt Alport syndroom?

deze vraag doet zich voor wanneer een jongen uit een familie met het syndroom van Alport hematurie blijkt te hebben, ofwel microscopisch – gedetecteerd bij een routine urineonderzoek – of een episode van macroscopische hematurie. Het syndroom van Alport is een erfelijke ziekte die in zijn meest typische vorm door verscheidene mannetjes in een familie wordt gekenmerkt die eindstadium nierziekte (ESRD) vóór de leeftijd van 30 jaar vergezeld gaat van verergerend gehoorverlies en oculaire afwijkingen. Dit scenario beschrijft de gemeenschappelijkste vorm van syndroom Alport die op een X-verbonden manier wordt overgebracht. Traditioneel x-verbonden overerving werd gemeld voor 80-85% van families met syndroom Alport en autosomaal recessieve overerving voor 10-15%; autosomaal dominante transmissie werd verondersteld om zeldzaam te zijn, die in slechts 1-5% voorkomen. Meer recent, met de komst van meer wijdverspreide genetische het testen gebruikend meer geavanceerde technieken, is de autosomal dominante vorm vaker erkend en kan tot 20% van syndroom families van Alport beà nvloeden. Omdat de autosomale dominante vorm zelfs binnen families een milder en variabel fenotype heeft, wordt het vaak niet gediagnosticeerd of kan het in de routinepraktijk verkeerd worden gediagnosticeerd.

familiegeschiedenis kan wijzen op het syndroom van Alport, maar is vaak negatief, vooral in het indexgeval van autosomaal recessieve ziekte, aangezien beide ouders gewoonlijk asymptomatische dragers zijn (hoewel zij bij nader onderzoek microscopische hematurie kunnen hebben). De familiegeschiedenis is ook negatief wanneer het X-verbonden syndroom van Alport van een nieuwe verandering resulteert, die om in 10-15% van gevallen wordt geschat voor te komen, en in autosomal dominante ziekte vaag kan zijn.

bij X-gebonden Alport syndroom worden mannen doorgaans ernstiger getroffen dan vrouwen. Als een man wordt beà nvloed, is zijn moeder heterozygoot behalve in gevallen van de novo veranderingen. Eerder genoemd “dragers”, vrouwen hebben meestal tekenen van de ziekte, meestal microscopische hematurie (95% van de vrouwen), en een significant deel ontwikkelen proteïnurie en progressieve nierziekte leidt tot ESRD. Daarom is de term “drager” in vraag gekomen, en deze vrouwen moeten worden beschouwd als beà nvloed met X-gebonden Alport syndroom, echter, met een variabele und meestal mildere cursus toe te schrijven aan willekeurige X chromosoom inactivering. De vrouwen met X-verbonden ziekte drukken het normale chromosoom van X in ongeveer 50% van cellen uit en de ziekte die X-chromosoom in de andere 50% van cellen draagt. Nochtans, kunnen deze verhoudingen beduidend scheef worden gesteld, en de wijfjes kunnen streng worden beà nvloed als 90% van hun niercellen het chromosoom van mutant X uitdrukken. Geschat wordt dat 15 tot 30% van de vrouwen uiteindelijk ESRD ontwikkelen, meestal na de leeftijd van 40 jaar.

bij autosomaal recessieve ziekte worden zowel mannen als vrouwen in gelijke mate getroffen. Typisch, getroffen mannen en vrouwen ontwikkelen ESRD vóór de leeftijd van 30 jaar. Gehoorverlies en oogbevindingen komen vaak voor. Het diagnosticeren van autosomaal recessief Alport syndroom in het indexgeval van een familie vereist een hoge index van verdenking, en vaak is het een onverwachte diagnose die door nierbiopsie of genetische tests wordt geopenbaard (zie hieronder).

autosomaal dominant Alport syndroom komt waarschijnlijk vaker voor dan eerder gedacht. Het treft familieleden in opeenvolgende generaties, gelijkelijk verdeeld over mannen en vrouwen. De cursus is zeer variabel tussen en binnen gezinnen, met ESRD al op de leeftijd van 19 jaar, maar vaker na de leeftijd 40-60 jaar. Gehoorproblemen en oculaire manifestaties komen minder vaak voor bij dominante ziekte, met een hogere leeftijd bij aanvang en een hoge interindividuele variabiliteit.

Alport syndroom is een aandoening van het glomerulaire keldermembraan, resulterend in glomerulaire hematurie. Microscopische hematurie is meestal aanwezig vanaf de geboorte, en episodes van macroscopische hematurie kan zich ontwikkelen bij kinderen na infecties van de luchtwegen.

bij mannelijke kinderen en adolescenten met X-gebonden ziekte en bij patiënten met autosomaal recessieve ziekte ontwikkelen zich verschillende gradaties van proteïnurie, die vaak in de kindertijd beginnen. Proteïnurie kan zich ontwikkelen tot nefrotisch syndroom, wat een slechtere prognose impliceert. Nefrotisch syndroom dat optreedt bij broers en zussen kan de eerste presentatie zijn van autosomaal recessief Alport syndroom in een familie en kan verkeerd worden gediagnosticeerd als familiale FSGS (focale segmentale glomerulosclerose). De wijfjes met X-verbonden syndroom Alport en de individuen met de autosomal dominante vorm kunnen proteinuria ook ontwikkelen maar typisch op een latere leeftijd, en de vooruitgang is veel langzamer.

hypertensie wordt gewoonlijk geassocieerd met een progressieve afname van de nierfunctie, die bij ernstig getroffen patiënten begint in de adolescentie en resulteert in ESRD vóór de leeftijd van 30 jaar. ESRD ontwikkelt zich bij alle aangetaste mannen met X-gerelateerde ziekte, maar kan worden uitgesteld tot na de leeftijd van 50 jaar in sommige families met milde (meestal missense) mutaties. ESRD komt ook voor bij alle patiënten met autosomaal recessieve ziekte, vaak vóór de leeftijd van 30 jaar, bij 15-30% van de vrouwelijke dragers van X-gebonden ziekte, meestal na de leeftijd van 40 jaar, en bij maximaal 80% van de patiënten met autosomaal dominante ziekte ouder dan 60 jaar.

sensorineuraal gehoorverlies wordt vaak detecteerbaar in de adolescentie; het is nooit aanwezig vanaf de geboorte. Het kan overgaan tot doofheid parallel aan het verloop van de nierziekte, of soms vele jaren later. Gehoorverlies is niet universeel en de afwezigheid van gehoorafwijkingen sluit de diagnose van het syndroom van Alport in een patiënt of familie niet uit.

in verscheidene onderzoeken werd gehoorverlies gemeld bij slechts 50-80% van de mannen met X-gerelateerde ziekte en bij 20-30% van de heterozygote vrouwen. In autosomaal dominant syndroom Alport gehoorverlies is zeer variabel, voorkomen in 20-68% van de patiënten in verschillende rapporten, vaak na de leeftijd 40 jaar. maar af en toe bij kinderen. Gehoorverlies is niet specifiek voor het syndroom van Alport.

een breed scala aan oogafwijkingen is gemeld, maar de meest voorkomende en onderscheidende zijn anterior lenticonus en “dot and fleck” retinopathie. Oogafwijkingen zijn meestal niet aanwezig bij kinderen, maar ontwikkelen zich bij adolescenten en jongvolwassenen. De retinopathie bestaat uit gele of witte vlekken rond de macula, evenals meer perifere pigmentaire veranderingen, wit of donker. Ze hebben geen invloed op de gezichtsscherpte.

De retinopathie wordt gevonden bij 50-90% van de mannen en ongeveer 15% van de vrouwen met X-gebonden Alport syndroom, bij maximaal 90% van de patiënten met autosomaal recessieve ziekte, en zelden in de autosomaal dominante vorm. “Dot en fleck” retinopathie en anterior lenticonus, wanneer aanwezig, worden beschouwd pathognomonic voor syndroom Alport.

Anterior lenticonus is een conisch uitsteeksel van het anterior aspect van de lens als gevolg van verzwakking van de lenscapsule en kan leiden tot ernstige visusstoornissen die lensvervanging vereisen. Anterior lenticonus ontwikkelt zich bij 20-40% van de mannen met X-gebonden ziekte en bij tot 80% van de proefpersonen met autosomaal recessieve ziekte, maar is zeldzaam bij heterozygote vrouwen met de X-gebonden vorm; het is pas onlangs (in 2015) gemeld bij een patiënt met autosomaal dominant Alport syndroom.

aorta kan een kenmerk zijn van ernstig Alport syndroom. In 2010 Kashtan et al. rapporteerde een reeks van vijf mannen met X-gerelateerde ziekte en ESRD op Leeftijd 20 jaar die aorta complicaties op jonge leeftijd hadden: Twee leden thoracale Aortadissectie op Leeftijd 25 en 32 jaar, één scheurde een oplopend aorta aneurysma op Leeftijd 32, één vereiste vervanging van de aortawortel en klep wegens strenge aortaontoereikendheid op Leeftijd 23, en één had asymptomatische dilatatie van de oplopende en dalende aorta op Leeftijd 21 jaar. Er zijn ook gevalrapporten van gescheurd abdominaal aorta-aneurysma op Leeftijd 36 en gescheurd intracraniaal aneurysma op leeftijd 14 jaar in twee mannetjes met X-verbonden syndroom Alport.

verschillende families zijn gemeld met X-gebonden Alport syndroom geassocieerd met spierhypertrofie en leiomyomen van de slokdarm. Vrouwtjes in deze families kunnen ook hypertrofie van de clitoris en vulva hebben. Gehoorverlies en vroege staar komen vaak voor bij deze aandoening, genaamd Alport-leiomyomatosis syndroom. Het wordt veroorzaakt door aaneengesloten deletie van aangrenzende 5′ einden van collageen type 4 Alfa-5 en Alfa-6 genen (zie hieronder).

de belangrijkste differentiële diagnoses bij een kind met glomerulaire hematurie (dysmorfe rode bloedcellen in de urine) zijn nefropathie in het dunne keldermembraan (voorheen goedaardige familiaire hematurie genoemd), postinfectieve glomerulonefritis en IgA-nefropathie. Postinfectious glomerulonefritis presenteert typisch als een scherpe ziekte, die 1 tot 3 weken na een streptokokken (ook na stafylokokken of virale) besmetting voorkomt, en wordt gekenmerkt door hematurie, proteïnurie, duidelijke hypertensie, en snelle ontwikkeling van variërende graden van nierfalen. Deze cursus is duidelijk verschillend van de langdurige cursus van syndroom Alport.

IgA-nefropathie kan optreden bij kinderen of adolescenten met recidiverende episodes van macrohematurie 1-3 dagen na een infectie van de bovenste luchtwegen of als asymptomatische microscopische hematurie met of zonder proteïnurie, die allemaal ook manifestaties kunnen zijn van het Alport syndroom. De familiegeschiedenis is gewoonlijk negatief met IgA-nefropathie (een paar familiale gevallen zijn gemeld) maar vaak positief met syndroom Alport. Zoals hierboven vermeld, heeft ongeveer 10-30% van de patiënten met het syndroom van Alport geen getroffen familieleden, hetzij omdat zij het indexgeval van autosomaal recessieve ziekte zijn of omdat zij een nieuwe mutatie hebben. Een nierbiopsie met immunofluorescentie en elektronenmicroscopie kan nodig zijn om onderscheid te maken tussen IgA-nefropathie en Alport syndroom (zie hieronder).

de meest voorkomende aandoening bij de differentiële diagnose is dunkelmembraan nefropathie (tbmn), die klinisch wordt gekarakteriseerd door persisterende microscopische hematurie, minimale of geen proteïnurie, stabiele nierfunctie en afwezigheid van extrarenale tekenen of symptomen. TBMN wordt geschat op 1% van de algemene bevolking en wordt overgedragen als een autosomaal dominante eigenschap. Asymptomatische microscopische hematurie wordt gevonden in ongeveer 50% van familieleden in opeenvolgende generaties, maar typisch is er geen familiegeschiedenis van ESRD. Nochtans, zijn verscheidene families gemeld die proteinuria, hypertensie en ESRD later in het leven ontwikkelden; deze families worden nu beschouwd om autosomal dominant Alport syndroom te hebben.

welke tests moeten worden uitgevoerd?

de eerste stap in de evaluatie van een kind met dipstickpositieve hematurie is onderzoek van het urinesediment door de arts. Vertrouwen op urine peilstok resultaten is onvoldoende omdat peilstok heme vals-positief of vals-negatief kan zijn. Als er vijf of meer rode bloedcellen op herhaald onderzoek zijn, hangt verdere workup af van of er een familiegeschiedenis van bevestigd syndroom Alport is en de proband past in een X-verbonden of autosomaal recessief transmissiepatroon. Bijvoorbeeld, als de proband is een jongen met aanhoudende glomerulaire hematurie en mannelijke familieleden met bevestigde Alport syndroom aan de kant van zijn moeder, verder testen om de diagnose vast te stellen is meestal niet nodig.

als de familiegeschiedenis vaag of negatief is en de proband een kind is met asymptomatische hematurie, dienen niet-glomerulaire oorzaken van hematurie te worden uitgesloten door middel van echografie en 24-uurs urineinzameling (of urineratio calcium / creatinine) om te zoeken naar hypercalciurie. Een calcium / creatinine ratio van > 0,2 (mg / mg) in een vlekurinemonster duidt op hypercalciurie, wat hematurie kan veroorzaken in de afwezigheid van stenen. Andere oorzaken van niet-glomerulaire hematurie zijn polycystische nierziekte (autosomaal dominant of recessief) en sikkelcelziekte of eigenschap.

als de proband een mannelijke adolescent of jongvolwassene is met hematurie, proteïnurie en verminderde nierfunctie, maar geen of een vage familiegeschiedenis van ESRD heeft, kan een oftalmologisch onderzoek “dot-and-fleck” retinopathie en/of anterior lenticonus aan het licht brengen, die als specifiek voor het syndroom van Alport worden beschouwd. Een normaal oogonderzoek sluit echter de diagnose niet uit. Gehoorverlies is suggestief, maar kan optreden bij andere erfelijke nierziekten, en is daarom niet diagnostisch. Afwezigheid van gehoorverlies in de familie sluit de diagnose niet uit.

nieuwe richtlijnen bevelen genetische tests voor collageen type 4 mutaties aan voor alle patiënten bij wie de diagnose Alport syndroom een mogelijkheid is, om vroege identificatie van de getroffen kinderen en adolescenten en hun familieleden te vergemakkelijken, met als doel vroege behandeling om de progressie naar nierfalen te vertragen. Dit vereist een hoge index van verdenking, aangezien ziektepresentatie atypisch kan zijn, met negatieve familiegeschiedenis( zie hierboven), afwezigheid van extraterenale manifestaties, en initiële manifestatie met nefrotisch syndroom in plaats van geïsoleerde hematurie.

moleculaire diagnose door DNA-analyse wordt aangeboden door klinische en onderzoekslaboratoria en detecteert 80-90% van de mutaties, maar het is duur. Het niet identificeren van een mutatie sluit de diagnose niet uit. De panelen van het gen worden ontwikkeld voor het analyseren van vele genen gelijktijdig gebruikend de techniek van “volgende generatie het rangschikken”, die de tijd en de kosten van het genetische testen zeer zal verminderen. Zodra een mutatie in een familie is geà dentificeerd, zijn het testen van asymptomatische familieleden en prenatale diagnose relatief eenvoudig. DNA-testen kunnen ook informatie geven over prognose, omdat missense mutaties resulteren in een minder ernstig fenotype dan grote deleties of truncerende mutaties.

indien genetische tests niet beschikbaar zijn en het X-gebonden Alport-syndroom bij een jongen wordt vermoed, kan een huidbiopsie met immunofluorescentiekleuring voor de Alfa-5-keten van type 4-collageen worden uitgevoerd. De alpha — 5 keten is afwezig van het epidermale kelderverdiepingsmembraan in ongeveer 80% van mannetjes met X-verbonden syndroom Alport. Ongeveer 20% van de mannelijke Alport patiënten, meestal die met missense of puntmutaties, vlekken positief voor de Alfa – 5 keten. Daarom sluit het positieve bevlekken het syndroom van Alport niet uit, maar de afwezigheid van bevlekken is kenmerkend.

huidbiopsie met immunofluorescentie is vaak niet-diagnostisch bij vrouwelijke patiënten en heeft daarom weinig waarde bij vrouwen. Huidbiopsie is altijd normaal bij autosomaal recessief Alport syndroom, omdat de collageenkettingen die mutaties in recessief Alport syndroom dragen (d.w.z. de Alfa-3 en alfa-4 ketens) niet tot expressie komen in de epidermis.

als de bovenstaande tests niet overtuigend zijn, zal een nierbiopsie die lichtmicroscopie combineert met immunofluorescentie en elektronenmicroscopie in de meeste gevallen een definitieve diagnose mogelijk maken. De bevindingen van de lichtmicroscopie zijn gewoonlijk normaal bij kinderen, maar focale glomerulosclerose en tubulaire atrofie (niet-specifieke bevindingen) ontwikkelen zich bij adolescenten en jonge volwassenen. Nochtans, toont de elektronenmicroscopie afwisselend gebieden van het verdunnen en het verdikken van het glomerular kelderverdiepingsmembraan (GBM), met longitudinale het splitsen en lamelleren van de lamina densa en een onregelmatige buitenomtrek van GBM.

longitudinale splitsing van de lamina densa wordt beschouwd als diagnostisch van het Alport syndroom, maar het kan afwezig zijn bij kinderen met een vroege ziekte. Jonge kinderen kunnen slechts diffuse verdunning van GBM vertonen, met de typische bevindingen die zich ontwikkelen aangezien GBM met leeftijd verslechtert.

indien diffuse verdunning van de GBM de enige abnormale bevinding is in een nierbiopsie, is de differentiële diagnose tussen vroeg Alport syndroom en dunne keldermembraan nefropathie (tbmn), twee aandoeningen met zeer verschillende prognoses. TBMN is vaak een goedaardige aandoening. Immunofluorescentie het bevlekken met monoclonal antilichamen voor de alpha-3 en alpha-5 kettingen van type 4 collageen zal vaak de correcte diagnose toestaan: de alpha-3 en alpha-5 kettingen worden normaal uitgedrukt in tbmn maar zijn afwezig van GBM in de meeste patiënten met X-verbonden en autosomal recessief Alport syndroom.

De ultrastructurele nierbiopsie-bevindingen zijn variabel bij vrouwen met X-gebonden ziekte en variëren van normaal tot diffuus dunner worden van het GBM, tot afwisselend dunne en dikke segmenten, of tot het volledige fenotype van longitudinale splitsing en lamellatie. Diffuse splitsing voorspelt een slechte prognose.

patiënten met een vastgestelde diagnose van het Alport-syndroom en geïsoleerde microhematurie dienen ten minste jaarlijks gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van proteïnurie, omdat dit progressie van de nierziekte voorspelt. Een urineproteïne boven creatinine ratio > 0,3 duidt op uitgesproken proteïnurie. Zodra uitgesproken proteïnurie zich heeft ontwikkeld, is regelmatige controle van de bloeddruk en serumcreatinine noodzakelijk. Deze aanbevelingen zijn ook van toepassing op vrouwen met X-gebonden ziekte en op individuen die heterozygoot zijn voor autosomaal recessieve ziekte. Het gehoor en de oogheelkunde dienen zo spoedig mogelijk te worden onderzocht.

mensen met een diagnose van TBMN in afwezigheid van genetische tests moeten ook worden gecontroleerd op de ontwikkeling van proteïnurie, hypertensie en verminderde nierfunctie, vooral na de leeftijd van 40 jaar, omdat TBMN niet altijd goedaardig is en een verkeerde diagnose van autosomaal dominant Alport syndroom kan vertegenwoordigen.

hoe moeten patiënten met AS worden behandeld?

tot voor kort waren er geen richtlijnen of specifieke aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met het syndroom van Alport. Dat veranderde met de publicatie in 2012 van een rapport van de European Alport Registry, dat gegevens verzamelde over 283 patiënten met bevestigd Alport syndroom (ofwel mannen met X-gebonden ziekte of homozygote proefpersonen met recessieve ziekte) over meer dan twee decennia. Pediatrische nefrologen in Europa hadden patiënten met het syndroom van Alport met angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) behandeld zodra proteïnurie werd ontdekt en soms zelfs in het geïsoleerde hematurie-Stadium, hoewel de kinderen gewoonlijk normotensief waren. Er werden gegevens ingediend bij de Alport Registry en hun analyse toonde een nogal dramatisch effect aan: 109 patiënten werden niet behandeld vanwege een vertraagde diagnose; hun mediane leeftijd bij het begin van de dialyse was 22 jaar, wat overeenkomt met andere meldingen in de literatuur. Als behandeling met ACE-remmers werd gestart voor uitgesproken proteïnurie terwijl de nierfunctie nog normaal was (n = 115), werd ESRD uitgesteld tot een mediane leeftijd van 40 jaar en was de levensverwachting ook significant verbeterd. Geen enkele behandelde patiënt met geïsoleerde hematurie of microalbuminurie (n = 33) heeft tot nu toe ESRD ontwikkeld, na 1-14 jaar behandeling. Er waren zeer weinig bijwerkingen, hoewel de meeste patiënten bij aanvang geen hypertensie hadden. De resultaten van deze observationele studie worden versterkt door het feit dat het geboortejaar van de onbehandelde patiënten niet significant verschilde van dat van de behandelde patiënten, en analyse van sibling paren met dezelfde mutatie bevestigde de algemene resultaten.

Op basis van deze grote studie (310 centra) met lange follow-up (> 20 jaar) gaf de Alport Syndrome Research Collaborative de aanbeveling om kinderen en adolescenten met het Alport syndroom en uitgesproken proteïnurie (> 300 mg/dag) te behandelen met ACE-remmers (of angiotensine receptor blokkers in geval van ACE-intolerantie) om proteïnurie zoveel mogelijk te verminderen. Behandeling moet ook worden overwogen voor kinderen met microalbuminurie als zij ernstige mutaties hebben of een familiegeschiedenis van ESRD in een vroeg stadium. Een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie wordt uitgevoerd in meerdere centra in Duitsland om de effecten van ACE-therapie (ramipril) te beoordelen, gestart in de geïsoleerde hematurie of microalbuminurie Stadium, op progressie naar uitgesproken proteïnurie, evenals eventuele bijwerkingen (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Deze proef wordt naar verwachting afgerond in augustus 2019.

vrouwen met X-gebonden ziekte en personen die heterozygoot zijn voor autosomaal recessieve ziekte moeten ook worden behandeld met ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers als zij proteïnurie hebben van 300 mg/dag of meer, hypertensie of verminderde nierfunctie, gebaseerd op waarnemingen uit het European Alport Registry dat deze behandeling de progressie naar ESRD kan vertragen.

casusrapporten die een voordeel van ciclosporine aantonen, konden niet door andere studies worden bevestigd. Vanwege het risico op nefrotoxiciteit wordt het gebruik van cyclosporine niet aanbevolen voor de behandeling van het syndroom van Alport.

hoortoestellen zijn nuttig voor patiënten met gehoorverlies. Ototoxische geneesmiddelen moeten worden vermeden bij alle patiënten met het syndroom van Alport.

lenticonus en” dot and fleck ” retinopathie zijn vaak asymptomatisch, maar ernstige lenticonus leidt tot visusstoornissen en lensvervanging kan noodzakelijk zijn.

voor patiënten met ESRD niertransplantatie is de behandeling naar keuze. De overleving van patiënten en transplantaten is vergelijkbaar of beter dan bij patiënten met ESRD vanwege andere oorzaken. Alport syndroom komt niet terug in het allograft, maar een klein deel (3-5%) van de allograft ontvangers zal anti-GBM glomerulonefritis ontwikkelen als gevolg van antilichamen tegen de donor alfa-3 of Alfa-5 keten van type 4 collageen. Deze anti-GBM glomerulonefritis is vaak bestand tegen behandeling, wat in 80-90% van de gevallen tot transplantaatverlies leidt. Het risico op recidief bij volgende transplantaties is zeer hoog (93% in een samenvattend rapport). Het is niet bekend waarom slechts een paar patiënten deze complicatie ontwikkelen, noch is het mogelijk om te voorspellen wie zal worden beïnvloed.

Wat gebeurt er met patiënten met AS?

Alport syndroom is een zeldzame ziekte die wereldwijd voorkomt. De prevalentieschattingen variëren van 1 op de 5.000 tot 1 op de 50.000 levendgeborenen. Het is een ziekte van het glomerulaire keldermembraan (GBM) veroorzaakt door homozygote of heterozygote mutatie in één of, zelden, 2 van de 3 genen die coderen voor 3 verschillende Alfa ketens van type 4 collageen. Deze 3 genen zijn COL4A3, COL4A4 en COL4A5.

TBMN is een veel voorkomende aandoening met een geschatte prevalentie van 1% van de algemene populatie. Het wordt geërfd als autosomaal dominante eigenschap en in veel families, maar niet alle, veroorzaakt door een heterozygote mutatie in COL4A3 of COL4A4. Het is niet altijd goedaardig, en het nut van deze term is onlangs ter discussie gesteld. Er is een continuüm in ziektestrengheid van TBMN aan het mildste einde, aan autosomaal dominant Alport syndroom en heterozygote X-gebonden Alport syndroom in het midden, aan de strengste vormen van het spectrum, autosomaal recessief en X-gebonden Alport syndroom bij mensen.

Pathofysiologie

type 4 collageen is een belangrijk bestanddeel van keldermembranen en bestaat uit 6 verschillende eiwitketens, alfa-1 tot en met 6. De respectievelijke genen zijn COL4A1 tot COL4A6. De Alfa-ketens zelf-assembleren in 3 soorten drievoudige spiraalvormige moleculen, de collageenprotomeren genoemd: α1, α1,α2; α3,α4,α5; en α5,α5, α6. Verscheidene protomers worden cross-linked om het collageen netwerk te vormen. De α1 -, α1-en α2-protomeren worden gevonden in alle keldermembranen, inclusief de GBM tijdens de foetale ontwikkeling. De α3 -, α4-en α5-protomeren zijn beperkt tot de volwassen GBM-en sommige keldermembranen van het binnenoor, de long, het netvlies en de ooglens.

podocyten van de glomerulus produceren de Alfa 3-5 ketens voor opname in de GBM. α5,α5, α6 protomeren worden gevonden in de keldermembranen van de epidermis, Bowman ‘ s capsule, distale niertubuli en gladde spiercellen van de slokdarm.

bij patiënten met het syndroom van Alport voorkomt een mutatie in een van de 3 COL4A3-5 genen de assemblage van het α3,α4 en α5 netwerk. Daarom blijft het foetale α1 -, α1-en α2-netwerk bestaan in de keldermembranen van de glomerulus, het binnenoor, de lens en het netvlies. Het rijpe α3 -, α4-en α5-collageennetwerk is sterker verweven dan het α1 -, α1-en α2-netwerk en is daardoor beter bestand tegen afbraak door proteasen en/of mechanische en oxidatieve stress. Dit kan verklaren waarom GBM, cochlea en lens met leeftijd in syndroom Alport verslechteren. Sommige veranderingen resulteren in de accumulatie van defecte of verkeerd gevouwen alpha ketens binnen podocytes die direct tot podocyte dysfunctie en schade leiden.

COL4A5 bevindt zich op het X-chromosoom en veroorzaakt bij mutatie het X-gebonden Alport-syndroom. Het ligt head-to-head met het COL4A6 gen, en daarom zijn de grote schrappingen die zowel de COL4A5 als de COL4A6 genen betrekken verantwoordelijk voor het syndroom van Alport-leiomyomatosis. COL4A3 en COL4A4 liggen head-to-head op chromosoom 2. Recessief Alport syndroom is het resultaat van mutaties waarbij beide allelen van beide genen betrokken zijn; deze mutaties kunnen homozygote of samengestelde heterozygote mutaties zijn. Er zijn verschillende patiënten gemeld die mutaties of varianten hebben in meer dan één van de 3 collageen-4 genen.

enkelvoudige heterozygote mutaties in COL4A3 of COL4A4 zijn gevonden in vele families met dunne keldermembraan nefropathie (tbmn), maar ook in families met autosomaal dominant Alport syndroom. Het is niet helemaal duidelijk wat deze mutaties onderscheidt.

individuele genetische achtergrond en / of modificerende genen kunnen verantwoordelijk zijn voor verschillende fenotypen geassocieerd met heterozygote col4a3-en COL4A4-mutaties. TBMN is gewoonlijk een goedaardige voorwaarde en beperkt tot de nier; er zijn echter enkele families gemeld die proteïnurie, hypertensie en ESRD ontwikkelden op oudere leeftijd (>50 jaar). Autosomaal dominant Alport syndroom wordt onderscheiden van tbmn door lamellation van GBM en gemeenschappelijkere ontwikkeling van ESRD en gehoorproblemen, hoewel vaak op een oudere leeftijd dan in de x-verbonden en recessieve vormen. Het is belangrijk om te erkennen dat tbmn toe te schrijven aan COL4A3 en COL4A4 veranderingen de dragerstaat voor autosomaal recessief syndroom Alport vertegenwoordigt. Of alle gevallen van TBMN worden veroorzaakt door deze collageengenmutaties is niet helemaal duidelijk.

prognose

onbehandeld is ESRD onvermijdelijk voor mannen met X-gebonden Alport syndroom en voor alle patiënten met autosomaal recessieve ziekte. De leeftijd waarop ESRD zich ontwikkelt is variabel, maar meestal gaat het om jongvolwassenen. Ongeveer 70% van deze patiënten bereikt ESRD vóór de leeftijd van 30 jaar en 90-95% vóór de leeftijd van 40 jaar (gegevens uit verschillende studies over de natuurlijke geschiedenis, in afwezigheid van vroegtijdige behandeling met ACE-remmers). Af en toe komt ESRD voor bij kinderen of wordt uitgesteld tot na de leeftijd van 50 jaar. Laat-onset ESRD komt voor in families met niet-truncerende missense mutaties, die resulteren in residuele eiwitexpressie (hun nierbiopten kunnen positief zijn, hoewel verminderde kleuring voor de α3 -, α4-en α5-ketens).

Gehoorstoornis, wanneer aanwezig, wordt voor het eerst zichtbaar in de late kindertijd en vordert vaak parallel met de nierziekte, maar soms ontwikkelt doofheid zich pas vele jaren na het begin van ESRD.

de prognose is variabel voor vrouwen met X-gebonden Alport syndroom en voor patiënten met autosomaal dominante ziekte. De meeste vrouwen hebben microscopische hematurie, en terwijl velen door hun leven asymptomatisch blijven, ontwikkelen tot 30% proteïnurie en ESRD, gewoonlijk na Leeftijd 40 jaar. De prognose van jonge vrouwen is niet voorspelbaar en niet gerelateerd aan de ernst van de ziekte bij getroffen mannelijke familieleden. Daarom hebben deze patiënten controle nodig op de ontwikkeling van proteïnurie, hypertensie en verminderde nierfunctie, het beste door een nefroloog, gedurende hun hele leven. Deze aanbeveling is ook van toepassing op patiënten met autosomaal dominant Alport syndroom, op heterozygote dragers van autosomaal recessieve ziekte, en op personen gediagnosticeerd met TBMN zonder genetische tests.

Hoe gebruik je team care?

de noodzaak van gespecialiseerde consultaties wordt bepaald door de manifestaties van de ziekte. Alle patiënten hebben de zorg van een nefroloog nodig, meestal vanaf het moment van diagnose. Patiënten met gehoorproblemen moeten worden doorverwezen naar een KNO-specialist (oor, neus, keel) en patiënten met visuele symptomen doorverwijzing naar een oogarts.

patiënten met een familieanamnese van het syndroom van Alport dienen voor erfelijkheidsadvies te worden doorverwezen voordat zij een zwangerschap overwegen, zodat zij volledig geïnformeerd zijn over de risico ‘ s van het hebben van aangetaste kinderen en over de mogelijkheid van pre-implantatiediagnose, in het bijzonder als de specifieke mutatie in de familie bekend is.

bij X-gerelateerde ziekte is er geen overdracht van vader op zoon, maar elke dochter van een aangetaste man zal variabel aangetast zijn. Elk nageslacht van een beà nvloede vrouw heeft een 50% kans om het ziekte-veroorzakende chromosoom van X te erven. Daarom, elke zoon van een vrouwelijke “drager” heeft een 50% kans op het hebben van X-gebonden ziekte, en elke dochter heeft een 50% kans op variabel worden beïnvloed.

bij autosomaal recessief Alport syndroom is de ziekte aanwezig bij broers en zussen; beide ouders zijn heterozygoot voor de mutatie en hebben TBMN. Elk kind in de familie heeft een 25% kans om streng syndroom Alport te hebben toe te schrijven aan een homozygote verandering, een 50% kans om heterozygote met TBMN te zijn, en een 25% kans om 2 normale allelen te hebben.

alle familieleden van patiënten met de diagnose Alport syndroom moeten worden aangemoedigd om een evaluatie te ondergaan om bijkomende getroffen personen en “dragers” te identificeren, met als doel vroegtijdige behandeling en counseling in te stellen.

dieetadvies is geïndiceerd voor patiënten met zware proteïnurie of met afnemende nierfunctie, vergelijkbaar met patiënten met nierziekte in het algemeen. Beroepsbegeleiding en-training zijn belangrijk voor alle adolescenten en jongvolwassenen met progressieve ziekte. Tijdige verwijzing naar een niertransplantatiecentrum voor preventieve niertransplantatie en passende donorselectie is verplicht om optimale resultaten te bereiken.

zijn er richtlijnen voor de klinische praktijk ter informatie bij de besluitvorming?

klinische praktijkaanbevelingen werden online gepubliceerd in maart 2012 door het Alport Syndrome Research Collaborative (gepubliceerd in pediatrische Nefrologie 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007/S00467-012-2138-4). De auteurs bevelen aan om alle patiënten met uitgesproken proteïnurie (> 300 mg/dag) te behandelen met angiotensineconverterend-enzymremmers (ACE-remmers), ongeacht de bloeddruk, en om behandeling voor personen met ernstige mutaties nog eerder, d.w.z. vanaf het moment van diagnose, ongeacht albuminurie, te overwegen. Zij moedigen ook beoefenaars aan om geanonimiseerde gegevens over behandelingen en resultaten aan het Alport Syndrome Registry te rapporteren.

meer uitgebreide richtlijnen voor diagnostische tests, erfelijkheidsadvies, monitoring van patiënten en familieleden, behandeling met ACE-remmers of angiotensine receptor blokkers (ARB), niertransplantatie en nierdonatie (van dragers) werden gepubliceerd door een internationaal panel van deskundigen in het Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. In dit speciale artikel van de auteurs bespreken 18 specifieke aanbevelingen, met inbegrip van het gebruik van genetische testen indien mogelijk als de gouden standaard voor de diagnose van de ziekte, de evaluatie en de nephrologist monitoring van alle patiënten en dragers van het moment van de diagnose, de behandeling van mannen met een X-gebonden ziekte en alle patiënten met autosomaal recessieve ziekte met ACEI zodra openlijke proteïnurie wordt gedetecteerd en eventueel in de microalbuminurie stadium en behandeling van heterozygote vrouwen met X-gebonden ziekte met ACEI als ze proteïnurie of hypertensie. De auteurs waarschuwen ook voor nierdonatie door heterozygote individuen vanwege hun eigen risico op verlies van de nierfunctie. Als na grondige evaluatie en begeleiding een heterozygote persoon besluit om een nier te doneren, moeten zowel de donor als de ontvanger worden behandeld met ACE-remmers of ARB vanaf het moment van de operatie.

klinische studies en studies

• De Universiteit van Minnesota onderhoudt een Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), dat maximaal 1000 deelnemers van elke leeftijd met een familie en individuele voorgeschiedenis van bevestigd Alport syndroom en een normale nierfunctie (ClinicalTrials.gov identificatie: NCT00481130, bijgewerkt in januari 2017). Het doel van dit register is het uitvoeren van natuurlijke geschiedenis studies en therapeutische studies bij kinderen en adolescenten met Alport syndroom. Contact: Kristi Rosenthal, telefoon 612-626-6135, e-mail: [email protected]. Hoofdonderzoeker is Dr. Clifford Kashtan aan de Universiteit van Minnesota, afdeling Kindergeneeskunde. Onder-onderzoeker is Dr. Michelle Rheault.

• een andere observationele studie, gesponsord door Regulus Therapeutics Inc. is momenteel werving bij meerdere centra in de VS, Canada, Australië, Frankrijk, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk (ClinicalTrials.gov NCT02136862, bijgewerkt in Mei 2017). Doel is het karakteriseren van de snelheid van de afname van de nierfunctie bij patiënten met bevestigd syndroom van Alport van 12 jaar of ouder met baseline eGFR 45-90 ml/min./ 1,73 m2. Contact e-mail is [email protected].

• Het European Alport Therapy Registry is een observationele studie van momenteel gebruikte geneesmiddelen (ACE-remmer, AT1-remmer, statine, spironolacton, paricalcitol), waarbij personen van elke leeftijd met bewezen Alport syndroom en dragers van heterozygote X-gebonden of autosomaal recessieve mutaties (ClinicalTrials.gov NCT02378805, bijgewerkt oktober 2016). Hoofdonderzoeker is Dr. Oliver Gross aan de Universiteit van Goettingen, Duitsland. Contact e-mail: [email protected]; telefoon + 49-551-39 ext 6331.

• De CARDINAL trial is een interventioneel gerandomiseerd fase 2/3 onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Bardoxolon bij patiënten met het syndroom van Alport (ClinicalTrials.gov NCT03019185, bijgewerkt in Mei 2017). Gesponsord door Reata Pharmaceuticals Inc. dit onderzoek werft zowel op meerdere locaties in de VS als internationaal tot 210 patiënten in de leeftijd van 12-60 jaar met bewezen Alport syndroom, eGFR 30-90 ml/min/1,73 m2 en urine albumine/creatinine ratio < 3500 mg / g. De gerandomiseerde behandeling zal 48 weken duren en de veiligheid zal worden beoordeeld door middel van 100 weken. Contact: Hanh Nguyen, telefoon 469-442-4754; e-mail [email protected].

• andere klinische studies kunnen worden gevonden bij ClinicalTrials.gov, een voor het publiek toegankelijke databank van de Amerikaanse National Institutes of Health.

andere overwegingen

de ICD-10-diagnosecode voor het syndroom van Alport is. Q87. 81. De codes voor chronische nierziektestadia 1 tot en met 5 zijn N18.1 tot en met N18.5. De code voor terminale nierziekte is N18. 6.