Germinal matrix hemorragie: vernietigen van de bouwstenen van de hersenen

de meest bekwame steenhouwers kunnen geen Kathedraal bouwen zonder een ruime voorraad fijne granietblokken. Evenzo kunnen de menselijke hersenen niet goed worden opgebouwd als voorraden neurogliale voorlopercellen (de bouwstenen van de hersenen) uitgeput zijn door letsel tijdens de kritieke periode van progenitorcelproliferatie en migratie, zoals gebeurt bij germinale matrixbloeding bij prematuriteit.

het artikel van Prof. Marc Del Bigio (2011), vertegenwoordigt de analyse van een carrière-overspannende autopsie cohort van premature zuigelingen met en zonder germinale matrixbloeding, hij behandelt een aanhoudende klinische zorg tegenover pediatrische specialisten die zorg dragen voor overlevenden van prematuriteit: wat zijn de gevolgen van germinale matrixbloeding op normale hersenontwikkeling op microanatomisch niveau, en verklaren zij waargenomen neurologische ontwikkelingsgegevens en neuroimaging outcome data?

als een ernstige complicatie van prematuriteit worden germinale matrixbloeding en de frequente begeleiding ervan, intraventriculaire hemorragie, sinds het begin van de vorige eeuw in de medische literatuur erkend (Corvelaire, 1903). In de periode van 1940 tot 1970 identificeerden populatiestudies de maternale, obstetrische en neonatale risicofactoren voor de ontwikkeling van germinale matrixbloeding, waaronder vaginale bevalling, laag geboortegewicht, lage Apgar-scores, hypoxie en hypercapneu (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Verbeteringen sinds de jaren 1970 in neonatale intensive care hebben de incidentie van cardiorespiratoire complicaties verminderd en de overleving na premature bevalling verhoogd; de totale incidentie van intraventriculaire bloedingen bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht is de laatste twee decennia echter statisch gebleven (Jain et al., 2009). Intraventriculaire hemorragie is dus nog steeds een significant probleem met >12 000 zuigelingen per jaar alleen al in de VS (Guyer et al., 1999). De omvang van hemorragie en ventriculaire dilatatie, zoals gedetecteerd door craniale echografie, blijft morbiditeit en mortaliteit voorspellen, met ultrasonografische graad III (intraventriculaire hemorragie met ventriculaire dilatatie) en IV (intraventriculaire hemorragie gecompliceerd door periventriculair hemorragisch infarct) met overlevingspercentages van respectievelijk 40 en 67%; van deze overlevende, ontwikkelen 50 en 75% uiteindelijk definitieve neurologische gevolgen (Volpe, 2008). Deze gevolgen zijn gerelateerd aan progressieve post-hemorragische hydrocephalus en de noodzaak van plaatsing en onderhoud van de shunt, evenals vernietiging van projectie-en associatieaxonen die door de periventriculaire zone reizen naar een periventriculair hemorragisch infarct (Bassan, 2009). Daarnaast kunnen directe corticale schade, periventriculaire leukomalacie en secundaire aantasting van de bovenliggende cerebrale corticale ontwikkeling een belangrijke bijdrage leveren aan een complexe constellatie van destructieve en ontwikkelingsveranderende invloeden in de zieke premature pasgeborene (Volpe, 2009b). Subarachnoïde bloedproducten worden ook verdacht van het veroorzaken van secundaire schade aan de zich ontwikkelende cerebellum (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Aldus, kan de waaier van neurologische tekorten in deze ernstig beà nvloede kinderen motorische, sensorische en cognitieve functies van een graad omvatten die levenslange steun vereisen.

bij overlevenden zonder ventriculaire dilatatie en periventriculair hemorragisch infarct zijn neurologische tekorten subtieler, maar kunnen cognitieve en attentionele tekorten omvatten (Bassan, 2009). Deze tekorten worden verondersteld een gevolg te zijn van vernietiging van neurogliale precursoren in de germinale zone, vóór hun differentiatie en/of migratie om rollen als projectie neuronen, interneuronen of glia te vervullen. Van belang is de bevinding over kwantitatieve neuroimaging van een afname van de corticale dikte in ‘ongecompliceerde’ germinale matrix haaemorrhage (d.w.z. zonder ventriculaire dilatatie of periventriculair hemorragisch infarct; Vasilieidis et al., 2004). In dat onderzoek werden zuigelingen met een duidelijk letsel aan witte stof of een infarct aan grijze stof uitgesloten in een poging de gevolgen van relatief ‘geïsoleerde’ germinale matrixbloeding op te sporen. Van belang is dat zuigelingen met ongecompliceerde intraventriculaire bloedingen een statistisch significante afname van 16% hadden in het volume van de corticale grijze stof vergeleken met zuigelingen zonder intraventriculaire bloeding, wat leidde tot speculatie met betrekking tot de mechanismen van hemorragie-geïnduceerd precursorcelverlies (Vasilieadis et al., 2004).

De neuroanatomische en neurofysiologische bases van de gevoeligheid van de germinale matrix voor bloedingen houden momenteel verband met: (I) inherente kwetsbaarheid van de germinale matrix vasculatuur; (ii) verstoring van de cerebrale bloedstroom; en (iii) bloedplaatjes-en stollingsstoornissen die bijdragen tot expansie in plaats van het initiëren van een spontane germinale matrix bloeding (Ballabh, 2010). Maternofoetale infectie en inflammatoire cytokine-expressie zijn ook ingeroepen om een rol te spelen in het risico op germinale matrixbloeding (Bassan, 2009). Talrijke studies in mensen en experimentele diermodellen hebben de unieke kenmerken van de Germinal matrix zone vasculatuur opgehelderd: discontinue gliale eind-voeten van de bloed-hersenbarrière (El-Khoury et al., 2006), relatief gebrek aan pericytes (Braun et al., 2007), immature basal lamina components (Xu et al., 2008), hoge morfometrische Verhouding van diameter tot wanddikte (Anstrom et al., 2005), angiogenic profile with rapid endothelial turnover (Ballabh et al., 2007) en ontwikkeling gereguleerde expressie van vasculaire wandmoleculen zoals alkalische fosfatase (Anstrom et al., 2002). Met betrekking tot de cerebrale bloedstroom hebben verschillende belangrijke studies in de intensive care Kwekerij het effect aangetoond van cerebrale druk-passieve circulatie op het risico van bloedingen bij ten minste een subgroep van premature baby ‘ s (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O ‘ Leary et al., 2009).

ondanks de vele elegante analyses van de vaten van de germinale matrix, die hun kwetsbaarheid verklaren voor de klinisch waargenomen afname van de cerebrale bloedstroom, is het fundamentele ‘mechanisme’ waardoor de bloeding in de germinale matrix invloed heeft op de latere neuroontwikkeling, het onderwerp geweest van een beperkte studie direct in de menselijke hersenen. We weten dat specifieke bloedbestanddelen, zoals plasma, serum, trombine en plasmine, toxische effecten hebben op subventriculaire zone cellen van perinatale ratten, met name in proliferatie, differentiatie en migratie in oligodendrocyten voorloper celculturen (Juliet et al., 2009). Bovendien kan microgliale respons, inclusief pro-inflammatoire cytokine expressie zoals gedetecteerd in vitro, een belangrijke rol spelen in dit fenomeen (Juliet et al., 2008). In modellen met hele dieren resulteerde eenzijdige autologe bloedinjectie in het periventriculaire gebied (van waaruit het bloed zich uiteindelijk uitbreidt tot het ventrikel) in de onderdrukking van celproliferatie bilateraal in de germinale matrix 8 uur tot 1 week na injectie (Balasubramaniam et al., 2006). Verhoogde celdood werd binnen 2 dagen gedetecteerd in de ipsilaterale striatum en germinale matrix, en de astrocytische en microgliale reactie piekte na 2 dagen en hield aan tot 4 weken. Deze studies, onder leiding van Prof. Del Bigio, legden de basis voor zijn huidige werk gepubliceerd in dit nummer van Brain.

Dit artikel is van belangrijke betekenis voor ons begrip van het effect van gelokaliseerde hemorragie op celproliferatie (onderdrukt), expressie van celcyclusstilstand transcriptiefactor p53 (verhoogd) en cellijnmarkerexpressie (verlaagd) tijdens de kritieke periode in de dracht bij de mens wanneer celproliferatie in en migratie uit de germinale matrixzone optreedt. Hoewel significant verhoogde celdood en apoptose niet konden worden gedocumenteerd door respectievelijk nick-end-etikettering en caspase-3-immunostaining, kunnen dergelijke verschijnselen niet worden uitgesloten: er bestaan altijd verschillen tussen dierproeven, waarbij deze technieken kunnen worden toegepast met tussenpozen van 8-24 uur na de geleverde verwonding, en postmortem menselijke studies, die worden beperkt door een gebrek aan controle over (of zelfs exacte kennis van) deze intervallen. De auteur levert ook waardevolle normatieve gegevens, zoals germinale matrixdikte en celproliferatieve indices in het tweede en derde trimester van de menselijke dracht, evenals de afbakening, met behulp van cellijnmarkers, van ventrale en dorsale segmentatie van het ganglionische bewijs (vergelijkbaar met de mediaal-laterale verdeling gezien bij proefdieren, maar niet eerder volledig beschreven bij de mens). Het zeer proliferatieve ventrale deel van de ganglionische eminentie tussen de 15 en 34 weken zwangerschap, klaar voor de overgang naar volwassen neurale en gliacellen bestemd voor de hersenschors, basale ganglia en thalamus, vertegenwoordigt de groeve van bouwstenen in gevaar gebracht door premature geboorte.

ten slotte is werk als dit direct in de menselijke hersenen essentieel voor de vertaling tussen de bench, waar diermodellen en weefselkweeksystemen mechanistische inzichten geven, en de bedside, waar strategieën voor preventie en behandeling van germinale matrixbloeding hard nodig zijn.