Germline BAP1-mutatie en BAP1 geïnactiveerde melanocytaire tumoren

Wat is BRCA1-associated protein-1?

BRCA1-associated protein-1 (BAP1) is een nucleair eiwit gecodeerd door het BAP1 tumorsuppressorgen op chromosoom 3 (locus 3p21.1). Het BAP1-eiwit werkt als een deubiquitinerend enzym-het verwijderen van ubiquitine, een regulator van de afbraak van eiwitten-en is betrokken bij vele belangrijke cellulaire functies, waaronder:

• DNA-reparatie
• Deubiquitinatie van histonen (eiwitten die DNA in chromosomen’ verpakken’)
• chromatine-remodellering (het proces dat de spoelen van DNA opent om genexpressie mogelijk te maken)
• transcriptie (het proces dat DNA kopieert in RNA om eiwitten aan te maken)
• celcyclusregulatie .

voor meer informatie over genen geassocieerd met melanoom, zie de pagina ‘ s DermNet over genen en melanoom, genetica van melanoom en genetische tests voor melanoom.

wie krijgt de germline BAP1 mutatie?

de prevalentie van germline BAP1 mutaties in de algemene populatie is niet bekend. Ten minste 215 getroffen individuen uit 87 families zijn gemeld in de literatuur tot op heden (vanaf September 2018) .

wat veroorzaakt germline BAP1 mutatie?

Germline BAP1 mutaties worden geërfd in een autosomaal dominant patroon, wat betekent dat slechts één ouder het gemuteerde gen moet dragen voordat hun kind de aandoening erft. Elke somatische cel van de aangetaste nakomelingen heeft één mutant BAP1 allel en een normaal wild-type allel. Er moet een extra somatische mutatie worden verkregen in het wild-type allel zodat de cel de tumorsuppressorfunctie van BAP1 verliest.

de exacte genotype–fenotype correlatie tussen de locatie en het type mutatie en het risico op kanker is niet bekend . Er zijn enkele mutagenese-mechanismen gemeld, waarvan de meeste resulteren in een afgekapt eiwit .

niet alle mutaties zijn schadelijk voor de eiwitfunctie. Significante BAP1-mutaties zijn die welke de nucleaire localisatiesequentie beïnvloeden, resulterend in retentie van het eiwit in het cytoplasma, of het ubiquitine carboxy-terminale hydrolase katalytisch domein, dat deubiquitinerende activiteit beïnvloedt .

welke voorwaarden zijn geassocieerd met de germline BAP1 mutatie?

in 2011 werd een erfelijk kankerpredispositiesyndroom voorgesteld in samenhang met de germline BAP1-mutatie . Dragers van de mutatie hebben een hoge frequentie van vier belangrijke maligniteiten; deze zijn:

• maligne mesothelioom (pleuraal en peritoneaal)
• Uveaal (oculair) melanoom
• Cutaan melanoom
• niercelcarcinoom.

een breed scala van andere tumoren is gemeld in verband met de mutatie, waaronder een hogere incidentie van:

• basaalcelcarcinoom
• borstkanker
• cholangiocarcinoom
• meningeoom
• neuro-endocriene tumoren
• schildklierkanker.

hoewel het een BRCA1-eiwitbindingsplaats heeft, komen mutaties in het BAP1-gen niet vaak voor bij met BRCA1 geassocieerde borstkanker. Verdere studies zijn nodig voor bevestiging.

het levenslange risico op het ontwikkelen van kanker bij mensen met een schadelijke kiemlijnmutatie is niet bekend. Er zijn grote populatiestudies nodig om de werkelijke incidentie van kanker bij mensen met de mutatie te schatten. In de 215 gevallen gemeld, 60 individuen (28%) hebben uveale melanoom ontwikkeld, 48 mesotheliomas (22%), 38 (18%) cutaan melanoom en 20 (9%) niercelcarcinoom . Echter, germline BAP1 mutaties zijn verantwoordelijk voor slechts een klein deel van deze kankers in het algemeen; ongeveer 1,6% tot 4% van uveale melanomen, 1-2% van maligne mesothelioom, 0.01% tot 0,63% van cutaan melanoom, en 1,2% van niercelcarcinomen.

kanker bij dragers van BAP1-mutaties wordt gemeld in een jongere mediane aanvangsleeftijd en heeft een variërende prognostische significantie in vergelijking met de algemene populatie (tabel 1). Zowel somatisch als germline BAP1 verlies wordt geassocieerd met een agressiever fenotype in uveale melanoom en niercelcarcinoom , mogelijk kortere ziekte-vrije overleving en melanoom-specifieke overleving in cutaan melanoom , maar een betere algehele overleving in mesothelioom .

Tabel 1: De kiembaan BAP1 mutatie-geassocieerde tumoren

Kanker Type	Mediaan leeftijd in de kiembaan BAP1 mutant (bereik)	Mediaan leeftijd (algemene bevolking)	Frequentie (%) in een cohort van 215 kiembaan BAP1 mutatie-positieve patiënten	Prognose van de kiembaan BAP1 geassocieerde tumoren
Uveal melanoma	51 (16-72)	62	28	Erger
Maligne mesothelioom	53 (34-85)	74	22	Beter
Cutaan melanoom	45 (21 of 25-72)	58	18	mogelijk slechter
niercelcarcinoom	47 (36-72)	64	9	slechter

Wat is een door BAP1 geïnactiveerde melanocytaire tumor?

De BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumor is een zeldzame vorm van melanocytaire naevus en is een van de vroegste en meest voorkomende klinische manifestaties van de germline BAP1-mutatie. De tumor wordt gekenmerkt door verlies van BAP1-expressie op immunoperoxidasekleuring; De wetenschappelijke naam van de soort is voor het eerst geldig gepubliceerd in 2011 door Thomas Wiesner . BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumoren komen voor bij ongeveer 67-75% van de germline BAP1-dragers, meestal na het tweede levensdecennium . Deze tumoren werden aanvankelijk histologisch geclassificeerd als atypische spitztumoren vanwege de overlappende kenmerken tussen Spitz naevi en spitzoïde melanoom, maar op moleculair niveau worden BAP1-verlies en BRAF-mutatie niet gezien bij de meerderheid van de atypische spitztumoren.

in de WHO-classificatie van huidtumoren van de Wereldgezondheidsorganisatie van 2018, BAP1-inactivated (4e Ed, 2018), worden de BAP1-inactivated melanocytic tumours geclassificeerd als BAP1-inactivated naevus en BAP1-inactivated melanocytoma (als er atypische kenmerken zijn).

andere namen zijn BAP-oma, Wiesner naevus, melanocytische BAP1-mutant atypische intradermale tumor en naevoïde melanoomachtige melanocytische proliferatie.

BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumoren kunnen sporadisch voorkomen bij personen zonder de BAP1-mutatie of het germline BAP1 familiaal syndroom .

Wat zijn de klinische kenmerken van BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumor?

BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumoren verschijnen vanaf het tweede tot derde levensdecennium. Ze zijn omschreven Roze, oranje, bruine of huidkleurige papels, met een gemiddelde grootte van 5 mm. andere kenmerken zijn:

• een koepelvorm of erfelijke morfologie
• een klinische gelijkenis met dermale naevi
• vijf tot 50 laesies per persoon
• een typische plaats op de hoofdhuid en de romp.

BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumor

Wat zijn de dermoscopische kenmerken van BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumor?

De dermoscopie van de door BAP1 geïnactiveerde melanocytaire tumor is niet goed beschreven (alleen case reports).

• Er kan een centraal roze, structuurloos gebied zijn, met een variërende verdeling van perifere gepigmenteerde bolletjes.
• Er kunnen polymorfe vaten Centraal zijn .
• sommige laesies hebben een centraal asymmetrisch multicomponentpatroon met een perifeer reticulair bolvormig patroon, dat de aangrenzende gemeenschappelijke naevuscomponent kan weerspiegelen waaruit de tumor kan evolueren .
• andere laesies hebben een structuurloos, witachtig centraal gebied met onregelmatige bruin-grijze stippen of vlekken en perifere onregelmatige, lineaire bloedvaten .

Dermoscopie van BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumor

Wat zijn de histologische kenmerken van BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumor?

een door BAP1 geïnactiveerde melanocytaire tumor bevindt zich voornamelijk in de dermis (figuur A), maar kan worden gecombineerd met een kleiner aangrenzend verbindingsgebied met meer regelmatige naevoïde cellen (wat een veel voorkomende naevuscomponent vertegenwoordigt).

• BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumoren bestaan voornamelijk uit grote epithelioïde (of spitzoïde) melanocyten met overvloedig eosinofiel cytoplasma en grote vesiculaire kernen (figuur b, die ook kleinere reguliere melanocyten omringt, en figuur c).
• spitzoïde kenmerken omvatten uitgesproken cytologische atypie met nucleair pleomorfisme, hyperchromatisme en overheersende nucleoli — echter, deze tumoren missen de Kamino-lichamen en spindelvormige melanocyten, die typisch worden gezien bij Spitz naevi .
• om het spectrum van atypie weer te geven dat wordt aangetoond door BAP1-geïnactiveerde huidtumoren, classificeert de WHO terminologie degenen met goedaardige-verschijnende naevoïde cellen en minimale atypie als BAP1-geïnactiveerde naevi, en degenen met zeer atypische grote epithelioïde cellen en gemarkeerd pleomorfisme als BAP1 melanocytomen .
• Er is een lage mitotische activiteit en er zijn vaak tumorinfiltrerende lymfocyten aanwezig.

een BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumor is BAP1-negatief (biallelisch verlies) en heeft melanocyten. Opmerking Er is een verlies van BAP1 expressie op immunohistochemie (IHC) van Grotere epithelioïde melanocyten, terwijl regelmatige melanocyten BAP1 expressie behouden (figuur d).

figuur 1. Histopathologie van BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumor

BAP1-deficiënte laesie. Man 14, terug met een pedunculated laesie. Beelden geleverd door Professor Richard Scolyer.

Wat is het maligne potentieel van de BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumor?

Er is zeer weinig bekend over de natuurlijke geschiedenis van BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumor of de fenotypische of histologische kenmerken van primair cutaan melanoom in dit cohort. Ondanks het hoge aantal laesies bij patiënten met door BAP1 geïnactiveerde melanocytische tumoren, is er een laag percentage huidmelanoom . Biallelisch BAP1 verlies en BRAF mutatie is niet voldoende voor de ontwikkeling van melanomen . Er zijn enkele meldingen geweest van de transformatie van een door BAP1 geïnactiveerde melanocytische tumor naar melanoom . Afhankelijk van de mate van atypie, laesies kunnen worden geclassificeerd als met onzekere maligne potentieel. Ze hebben meestal een indolente koers .

Hoe wordt een door BAP1 geïnactiveerde melanocytische tumor beheerd?

er zijn geen prescriptieve richtlijnen voor de behandeling van BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumor. Elke geïdentificeerde BAP1-geïnactiveerde melanocytaire tumor moet nauwkeurig worden gevolgd met sequentiële digitale dermoscopische beeldvorming en worden verwijderd als er een verandering optreedt. Als ze worden uitgesneden, is volledige excisie met histologisch duidelijke marges verplicht. Tijdens een multidisciplinaire vergadering met melanoom dient overwogen te worden laesies met een onzeker maligne potentieel te bespreken.

wie moet worden overwogen voor genetische screening?

indicaties voor genetische tests omvatten een sterke persoonlijke of familiegeschiedenis van de vier belangrijkste maligniteiten, gekoppeld aan meerdere melanocytische naevi die lijken op BAP1-geïnactiveerde melanocytische tumoren of atypische epithelioïde tumoren met spitzoïde kenmerken op pathologie .

patiënten moeten worden doorverwezen voor genetische counseling voordat wordt besloten om op de genetische mutatie te testen. Wanneer de arts wordt doorverwezen voor tests, moet hij er rekening mee houden dat er momenteel geen geformaliseerde plannen voor kankerbewaking bestaan voor patiënten bij wie de diagnose positief is voor de germline BAP1-mutatie.

Hoe wordt de germline BAP1-mutatie gediagnosticeerd?

het testen op de mutatie omvat directe (Sanger) sequencing van bloed-of speekseldna en directe sequencing van tumorweefsel. BAP1-geïnactiveerd melanocytisch tumorweefsel of ander tumorweefsel kan worden gescreend op verlies van BAP1 nucleaire kleuring op IHC, omdat het zeer gevoelig en specifiek is . Er is echter een risico op valse negatieven. Het verlies van twee BAP1 allelen is vereist voor de test om een volledig gebrek aan BAP1 expressie aan te tonen. Melanocytaire naevi bij germline BAP1-mutante individuen kan BAP1 niet deficiënt zijn op IHC kleuring aangezien zij één wild-type allel behouden. Cellen met mono-allelische inactivatie zullen nucleaire kleuring hebben, maar kunnen ook cytoplasmatische kleuring voor BAP1 vertonen als de nucleaire localisatiesequentie wordt beïnvloed . De selectie van een naevus die eruit ziet als een door BAP1 geïnactiveerde melanocytische tumor of een positieve interne controle kan dit risico verminderen.

merk op dat BAP1-deficiënte naevi aanwezig kan zijn bij personen zonder de germline mutatie (als gevolg van een somatische oorzaak met twee treffers beperkt tot tumorweefsel). Formeel genetisch testen is altijd nodig om de kiemlijn mutatie te diagnosticeren.

Wat is de behandeling voor de germline BAP1-positieve patiënt?

Er zijn geen formele of evidence-based kanker surveillance richtlijnen voor patiënten met de germline BAP1 mutatie. Momenteel voorgestelde surveillance aanbevelingen omvatten screening voor uveale melanoom, cutaan melanoom, niercelcarcinoom, en mesothelioom .

uveaal melanoom

een jaarlijks onderzoek met een oogarts die gespecialiseerd is in uveaal melanoom wordt aanbevolen vanaf de leeftijd van 16 jaar (een jongere leeftijd kan worden overwogen als een familielid is gediagnosticeerd met een vroeg uveaal melanoom). Sommigen suggereren starten screening op 11 jaar oud, dat is vijf jaar jonger dan de vroegste gemeld BAP1-geassocieerd uveale melanoom . Halfjaarlijkse oogheelkundige screening wordt aanbevolen vanaf 30 jaar. Het onderzoek moet bestaan uit indirecte oftalmoscopie met een goed verwijde pupil, wide-field fundus fotografie, en oculaire echografie.

Cutaan melanoom

een halfjaarlijks volledig huidonderzoek moet worden uitgevoerd door een dermatoloog die gespecialiseerd is in melanoom, met een systematische beoordeling van de totale lichaamsfotografie vanaf 18 jaar. Sequentieel digitaal dermoscopisch onderzoek of de excisie van een licht onregelmatige naevus of door BAP1 geïnactiveerde melanocytische tumor-achtige laesie wordt aanbevolen. Ook de bescherming van de zon moet worden benadrukt.

niercelcarcinoom en mesothelioom

de jaarlijkse screening moet beginnen tussen 30 en 55 jaar oud met een abdominaal en respiratoir klinisch onderzoek op zoek naar abdominale massa ‘ s, zwelling, ascites of tekenen van een pleurale effusie.

• de patiënt kan de keuze hebben om de symptomen of asymptomatische beeldvorming elke twee jaar te onderzoeken. Imaging impliceert echografie van de borst en nierkanaal en overweging van magnetic resonance imaging (MRI) om pleurale of peritoneale ziekte te onderzoeken.
• na de leeftijd van 55 jaar kunt u overwegen om de twee jaar abdominale/thorax computertomografie (CT) met contrast toe te voegen als alternatief voor MRI.
• overweeg het protocol te volgen dat is vastgesteld voor de ziekte van von Hippel–Lindau, waarbij jaarlijks abdominale/renale echografie en CT of MRI om de twee jaar worden uitgevoerd .roken en blootstelling aan asbest moeten worden vermeden.

Wat zijn toekomstige behandelingsopties voor gevorderde BAP1-gerelateerde kankers?

het therapeutisch voordeel van geneesmiddelen gericht op verschillende delen van de BAP1-route wordt onderzocht voor BAP1-mutante kankers. Er zijn momenteel Fase II en III klinische studies van de histone deacetylase (HDACi) remmer vorinostaat en de enhancer van Zeste homolog 2 (EZH2) remmers (bijvoorbeeld, tazemetosat) voor patiënten met gevorderde pleura mesothelioom en gemetastaseerd uveale melanoom. Verlies van BAP1 leidt tot abnormale ubiquitination van histone H2A en overexpressie van EZH2, die HDAC en EZH2 respectievelijk kunnen tegengaan .we willen graag klinisch geneticus Dr. Annabel Goodwin, A/Prof R Max Conway, en Dr. Rony Kapoor bedanken voor hun discussie over kankerincidentie en surveillance kwesties in dit cohort, en medeauteurschap over recente BAP1 surveillance voorstel .