Trastuzumab is het prototypische biologische geneesmiddel. Het is een gehumaniseerd monoclonal antilichaam dat ErbB2 richt, die aan zijn extracellulair domein IV binden, en de protocollen van ErbB2+ borstkanker sinds zijn introductie in 1998 heeft veranderd. Het kan ook CTX veroorzaken dat zich uitstrekt van asymptomatische dalingen van LV-ejectiefractie (LVEF) tot congestieve HF.De meeste patiënten met weinig of geen risicofactoren kunnen trastuzumab langdurig verdragen. Gezien het belang van dit medicijn bij ErbB2+ borstkanker, is de cardiale veiligheidsstudie bij patiënten met HER2 + borstkanker (SAFE-HEaRt study) ontworpen om te evalueren of anti-HER2 therapieën kunnen worden gegeven aan vrouwen met een licht verminderde hartfunctie en geoptimaliseerde cardiale therapie en monitoring.
de mechanismen van CTX geïnduceerd door ErbB2-blokkers zijn niet volledig opgehelderd (Figuur 2). In het hart induceert neureguline, uitgescheiden uit endotheelcellen, na binding aan ErbB4, de dimerisatie van ErbB4 en ErbB2, waardoor beschermende trofische en pro-overlevingsroutes worden geactiveerd als reactie op stress, zoals hypertensie, hypertrofie of blootstelling aan mieren, en er is ook aangetoond dat het de cardiomyocytenproliferatie in zoogdierharten kan moduleren.9,12,56-60 de remming van de neureguline-1/ErbB2-as verzwakt het myocardium en maakt het kwetsbaar voor myocardbeschadiging. Timolati et al toonden een rol aan van neureguline-1 in de modulatie van door doxorubicine geïnduceerde oxidatieve schade, met een impact op antioxidantenzymen zoals glutathionreductase, wat suggereert dat trastuzumab kan werken als een modulator van ANT-gerelateerde toxiciteit.
de interacties tussen ANT en trastuzumab zijn uitgebreid onderzocht. Gelijktijdige toediening van trastuzumab met mieren bij mensen met borstkanker verhoogde de toxiciteit van mieren in vroege onderzoeken en wordt nu vermeden.61-63 in feite is nu aangetoond dat anti-HER-2 geneesmiddelen blokkeren de beschermende mechanismen van HER-2, verergeren de oxidatieve schade veroorzaakt door mieren.ErbB2 knockoutmuizen ontwikkelen gedilateerde cardiomyopathie en vertonen een hogere prevalentie van cardiomyocytsterfte bij behandeling met ANT.65 aan de andere kant, Belmonte et al. aangetoond dat overexpressie van ErbB2 in het hart de Ros-spiegels verlaagt, waardoor de activiteit van glutathionperoxidase 1 en de co-activerende factoren zoals c-Abl en Arg toenemen.Dezelfde groep meldde een bidirectionele kruisregulatie tussen ErbB2 en bèta-adrenerge signaalwegen.Interessant is dat patiënten die met trastuzumab, mieren of beide werden behandeld, zijn blootgesteld aan een verminderd risico op LV-disfunctie wanneer ze incidenteel werden toegediend met bètablokkers.Recente gegevens suggereren dat bètablokkers, zoals bisoprolol en metoprolol niet in staat zijn om trastuzumab-geïnduceerde cardiomyopathie volledig te voorkomen, wat aantoont dat blokkade van bèta-1 alleen niet voldoende is om het hart te beschermen.Hoewel niet-selectieve bètablokkers niet echt nuttig bleken in de ANT-setting, ondersteunen deze klinische en experimentele bevindingen het gebruik ervan in de trastuzumab-setting.
Anti-vasculaire endotheliale groeifactor geneesmiddelen
zoals hierboven gezien, spelen ROS een centrale rol in de mechanismen van CTX geïnduceerd door mieren en door ErbB2-blokkers. AMPK, die een rol in ANT-geïnduceerde cardiotoxiciteit kan hebben, schijnt ook door de tyrosinekinaseinhibitor sunitinib te worden gericht. Sunitinib is inderdaad voornamelijk bekend als een vasculaire endothelial growth factor (VEGF) inhibitor, maar het is ook een veelvoudige tyrosinekinaseremmer. Naast vele andere kinasen (>30) kan het ribosomaal S6-kinase remmen, waardoor de intrinsieke apoptotische route wordt geactiveerd, en AMPK (meestal geactiveerd door energetische stress), wat bijdraagt aan de vermindering van adenosine trifosfaatspiegels.52,72,73 onze voorlopige bevindingen tonen aan dat CK ook de werking van sunitinib op het contractiele apparaat van cardiomyocyten kan moduleren door oxidatieve stress te reguleren.74,75
bovendien lijkt het erop dat sunitinib de openingstijd van de mitochondriale permeabiliteitsovergangsporie kan verlengen, met als gevolg zwelling en vervorming van de mitochondriën in muriene cardiomyocyten die worden beïnvloed door drukoverbelasting.Omgekeerd hebben studies aangetoond dat oxidatieve fosforylering niet significant wordt beïnvloed door sunitinib en suggereren dat de CTX minder vaak voorkomt dan voorspeld.
Het is aangetoond dat sunitinib schade toebrengt aan pericyten en de microvasculaire circulatie van het hart kan beïnvloeden, in plaats van de functionaliteit van de cardiomyocyten direct te beïnvloeden, en een recent artikel heeft het verband onderzocht tussen afterload en door sunitinib geïnduceerde CTX.78,79 met behulp van een preklinisch model van geconstrueerde cardiomyocyten (eerst muizen en vervolgens mensen), Truitt et al. aangetoond dat sunitinib de dood van cardiomyocyten kan induceren, de contractiele kracht van het hart kan verminderen en spontane kloppen bij klinische doses kan genereren. Ze vonden ook een correlatie tussen een toename van de afterload en de CTX veroorzaakt door sunitinib. Volgens deze bevindingen kunnen antihypertensieve therapieën worden gebruikt om de effecten van sunitinib te verminderen.Sorafenib is een andere tyrosinekinaseremmer met significante CTX. De meeste informatie die we hebben over CTX geïnduceerd door sunitinib en sorafenib is afkomstig van twee meta-analyses met bijna 7.000 patiënten die sunitinib kregen en 900 patiënten die sorafenib kregen. Deze toonden aan dat 4.1% van de met sunitinib behandelde patiënten ontwikkelde HF, terwijl 1% van de met sorafenib behandelde patiënten tekenen van hartdisfunctie had.80,81 het is belangrijk te benadrukken dat beide meta-analyses alleen retrospectieve studies bevatten. Tot nu toe zijn er weinig gegevens afgeleid van prospectieve studies, hoewel Schmidinger et al. aangetoond dat drie van de 14 patiënten die een cardiale gebeurtenis hadden en werden toegediend met sorafenib, een LV-disfunctie ontwikkelden, beoordeeld aan de hand van een significante afname van de LVEF.Ondanks de bovengenoemde studies is de werkelijke incidentie van CTX-geïnduceerd door sorafenib nog niet duidelijk en zijn meer studies nodig om deze reden. Sorafenib kan ten minste 15 verschillende kinasen remmen, zoals VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 en C-Kit.52,83,84 bovendien heeft een studie van 2018 aangetoond dat sorafenib een intrinsiek cardiotoxisch effect heeft op cardiomyocyten, waardoor calciumhomeostase wordt aangetast.Immunotherapie
immunotherapie
De afgelopen jaren hebben kankerimmunotherapieën een revolutie teweeggebracht in de klinische behandeling van een breed spectrum van vaste en hematopoëtische maligniteiten. De voorhoede van immunotherapie wordt vertegenwoordigd door immune checkpoint inhibitoren (ICIS), waarvan het doel is om moleculen zoals cytotoxisch-T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) en van geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) en zijn ligand PD-L1 te remmen. CTLA-4, uitgedrukt op T-cellen, concurreert met CD28 in binding CD80 en/of CD86, uitgedrukt op antigeen-presenterende cellen, waarbij de amplitude van t-celactivering wordt gemoduleerd en immunosuppressieve activiteit wordt aangetoond.86-88 dit resulteert in immunosuppressie met downmodulatie van de activiteit van de hulpcel van T en verhoging van regelgevende cellen.
PD-1, uitgedrukt in lage concentraties op T-cellen, geactiveerde natural killer-cellen, B-cellen, monocyten, onrijpe Langerhans-cellen en cardiomyocyten, en de ligand PD-L1 daarvan, constitutief uitgedrukt in lage concentraties op zowel professionele als niet-professionele antigeenpresenterende cellen alsook op niet-hematopoëtische cellen, spelen een fundamentele rol bij het behoud van perifere tolerantie en de preventie van auto-immuunziekten.Monoklonale antilichamen gericht op CTLA-4( ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) en PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) blokkeren deze immuunremmende controlepunten en herstellen de antitumor immuunrespons, wat leidt tot tumorceldood door de afgifte van cytolytische moleculen, zoals tumornecrosefactor-alfa, granzyme B en interferon-gamma (Figuur 3).18 immuuncontroleposten spelen echter een centrale rol bij het behoud van zelftolerantie. Daarom kan het blokkeren van deze routes leiden tot onevenwichtigheden in immunologische tolerantie die resulteert in immuungerelateerde bijwerkingen.Deze bijwerkingen komen vaak voor, maar gelukkig zijn ze in de meeste gevallen reversibel en niet ernstig. Deze omvatten voornamelijk huidmanifestaties, zoals pruritus, huiduitslag en vitiligo bij 43-45% van de patiënten, maar ook lever-en gastro-intestinale voorvallen die 6-7 weken na aanvang van de behandeling kunnen optreden. Meer bezorgdheid wordt geuit over endocrinopathieën, waargenomen bij ongeveer 6-8% van de patiënten. Ze zijn de enige immuungerelateerde bijwerkingen met een hoog risico op irreversibele toxiciteit en het gevolg van immuuninfiltratie in ofwel de schildklier of hypofyse klieren, waardoor thyroiditis of hypofysitis, respectievelijk.91-93
toen ICIs werd geïntroduceerd als kankerbehandelingen, werd weinig aandacht besteed aan cardiale bijwerkingen. Vervolgens werden geïsoleerde gevallen van fulminante myocarditis (Figuur 3) en andere cardiovasculaire aandoeningen (pericarditis, vasculitis en av-blokken) gemeld door verschillende onafhankelijke groepen.19,94-97 de 2018 studie door Mahmood et al. aanzienlijk groter is dan eerdere rapporten.De auteurs presenteren een retrospectieve, multicenter beoordeling van myocarditis bij 35 patiënten en tonen aan dat myocarditis zich vroeg voordeed, met een mediane presentatie van meer dan 30 dagen na het starten van ICIs, en 81% binnen 3 maanden na het starten van de behandeling. Dit wijst op het belang van een bewakingsprotocol, vooral in de beginfasen van de therapie wanneer het de meeste impact kan hebben. Dezelfde auteurs toonden aan dat serum troponine abnormaal was in 94% van de gevallen, wat wijst op een mogelijke rol in de vroege detectie van ICI CTX. In plaats daarvan kan het meten van EF minder nuttig zijn voor surveillance, omdat EF met myocarditis in de helft van de gevallen normaal was. In feite is een bewaard gebleven EF in niet geruststellend bij ICI myocarditis, in tegenstelling tot andere soorten myocarditis waar een normale EF traditioneel als relatief goedaardig en zelfbeperkend wordt beschouwd.
de ontwikkeling van myocarditis bij patiënten behandeld met ICIs heeft een vaste biologische basis. In 2001, een baanbrekend artikel door Nishimura et al. aangetoond dat muizen deficiënt voor de CTLA-4 en PD-1 assen met auto-immune myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie, waaruit blijkt dat deze moleculen auto-immuniteit kunnen voorkomen.Bovendien kan de afwezigheid van PD-L1, of de remming ervan, de overleving van myocarditis verergeren, wat wijst op een rol voor PD-1/PD-L1 en CTLA-4 in de beperking van t–celgemedieerde auto-immune myocarditis. Interessant is dat PD-1 en PD-L1 verhoogd werden in cardiomyocyten uit rattenharten die aan ischemie-reperfusie werden onderworpen.100,101
toekomstperspectieven
Cardio-oncologie is een steeds groter gebied van onderzoek. In dit artikel hebben we alleen de studies besproken die worden uitgevoerd op mieren anti-HER2-geneesmiddelen en anti-VEGF-geneesmiddelen, maar verschillende andere geneesmiddelen (alkylerende middelen, antimetabolieten, proteasoomremmers, andere, tyrosinekinaseremmers, antimicrotubule-middelen) kunnen LV-dysfunctie genereren.17 een nauwe samenwerking tussen cardiologen en oncologen bouwt snel op.Immunotherapieën
zijn recenter geïntroduceerd en gezien het feit dat auto-immune myocarditis geïnduceerd door ICIs fulminante progressie vertoont, lijkt het noodzakelijk dat immunologen bij deze cardio-oncologische samenwerking worden betrokken voor een betere behandeling van ICI CTX.Op dit moment, voorbij ICIs, worden nieuwe monoklonale antilichamen die verscheidene immune controlepunten richten, en nieuwe kankertherapieën, zoals gebouwde T-cellen, kankervaccins en PI3K-inhibitors bestudeerd en ontwikkeld.105-108 een grondige cardio-immuno-oncologische samenwerking lijkt fundamenteel voor de beoordeling van potentiële toxiciteiten van huidige en nieuwe geneesmiddelen, zowel in klinisch als in fundamenteel onderzoek, ook gezien het feit dat deze geneesmiddelen vaak gecombineerd worden, waardoor hun cardiotoxisch potentieel toeneemt.99,109
bovendien wijzen nieuwe gegevens op een directe relatie tussen kanker en het hart. Inderdaad, kanker en HF delen gemeenschappelijke mechanismen, risicofactoren en comorbiditeiten, terwijl verschillende studies hebben gesuggereerd dat kanker cachexie cardiale dysfunctie kan veroorzaken, en dat cardiovasculaire gezondheid mortaliteit door alle oorzaken bij kankerpatiënten kan voorspellen.Meer recent hebben experimentele studies onder leiding van Rudolf de Boer elegant aangetoond dat HF de tumorgroei stimuleert door circulerende factoren.118 onderzoek naar de mechanismen en routes die HF verbinden met kanker is een nieuw, maar veelbelovend onderzoeksveld dat zich richt op het beantwoorden van spannende vragen of HF maligniteiten bevordert.111