2 HZB-vorming
HzB bestaat uit geoxideerd gedenatureerd Hb. Ze worden vaak niet herkend op routinematig gekleurd bloed films, omdat ze ofwel niet gekleurd of vlek op dezelfde manier als de resterende intact Hb. Als zij van voldoende Grootte (1 tot 2 µm) zijn, kunnen zij als bleke insluitsels binnen RBCs of als tepel-als projecties van de oppervlakte van RBCs verschijnen. HzB kan worden gevisualiseerd als donkere, refractiele insluitsels in nieuwe methyleenblauwe “natte” preparaten en als lichtblauwe insluitsels met reticulocytvlekken (Harvey, 2001).
de volgende sequentie van door oxidanten veroorzaakte biochemische gebeurtenissen die leiden tot HZB-vorming wordt voorgesteld (Allen en Jandl, 1961; Chiu en Lubin, 1989; Hebbel en Eaton, 1989; Low, 1989; Mawatari en Murakami, 2004): (1) ferrohemes worden geoxideerd tot ferrihemes (MetHb). (2) reactieve SH-groepen van MetHb worden geoxideerd (cysteïne 93 van de menselijke HB β-keten) en gemengde disulfidebindingen vormen zich na interactie met GSSG (ook gegenereerd als reactie op oxidatieve stress). Deze glutathionylering van MetHb kan beschermend zijn, omdat deze globine SH-groepen kunnen worden geregenereerd via de glutaredoxin, en mogelijk thioredoxin, systemen (Klatt and Lama ‘ s, 2000). (3) naarmate verdere oxidatie doorgaat, worden normaal gesproken “begraven” SH-groepen van MetHb geoxideerd, wat extra glutathionyleringsreacties en vermoedelijk de vorming van disulfidebinding tussen globineketens veroorzaakt. Deze reacties zijn waarschijnlijk niet reversibel (Mawatari en Murakami, 2004). (4) conformationele veranderingen in globinekettingen resulteren in dissociatie van het tetrameer tot dimeren en monomeren en hemichromevorming (hemichromen hebben zowel de vijfde als de zesde coördinaatpositie van het ijzerijzer bezet door een ligand die door de globineketen wordt geleverd). (5) Hemichromen binden aan band 3 en in mindere mate aan andere membraancomponenten, waardoor clusters van copolymeren worden gevormd. (6) De precipitatie en accumulatie van gedenatureerde globinemoleculen resulteren in HZB-vorming. De precipitatie wordt versterkt door de dissociatie van de ferriheme (hemin) delen van de hemichromes omdat de resulterende vrije globineketens onstabiel zijn.
hemolytische anemieën geassocieerd met HZB-vorming bij huisdieren zijn het gevolg van een verscheidenheid aan verbindingen. Voedingsoorzaken omvatten de consumptie van uien door vee (Lincoln et al., 1992), sheep (Kirk and Bulgin, 1979; Knight et al., 2000; Verhoeff et al., 1985), horses (Pierce et al., 1972), katten (Kobayashi, 1981), en honden (Harvey en Rackear, 1985; Ogawa et al., 1986), consumptie van knoflook door honden en paarden (Lee et al., 2000; Pearson et al., 2005; Yamato et al., 2005), en consumptie van boerenkool en andere Brassica-soorten door herkauwers (Greenhalgh et al., 1969; Smith, 1980; Suttle et al., 1987). Dipropyl en diallyldi -, tri-en tetrasulfiden en mogelijk andere organosulfurverbindingen afgeleid van planten in het Allium-geslacht (uien, knoflook en bieslook) veroorzaken oxidatieve schade aan RBCs. ROS worden gevormd tijdens redoxrecycling van deze verbindingen of hun metabolieten in aanwezigheid van GSH en OxyHb (Munday et al., 2003). De rol van GSH als een bron van elektronen in deze redox cyclus kan verklaren waarom honden met hoge RBC GSH concentraties zijn gevoeliger voor UI-geïnduceerde RBC schade dan honden met normale RBC GSH concentraties (Yamoto and Maede, 1992). In het geval van Brassica-soorten is de hemolytische factor dimethyldisulfide, geproduceerd door de werking van pensmicroben op s-methylcysteïnesulfoxide in de planten (Smith, 1980).
HZB hemolytische anemie komt voor in Florida bij runderen die grazen op weelderige rogge (Secale cereale) Weiden in de winter (Simpson en Anderson, 1980) en bij selenium-deficiënte runderen grazen op St.Augustine grasweiden in de zomer (Morris et al., 1984). De aard van de betrokken oxidanten is onbekend. Methemoglobinemie, HZB-vorming, ernstige intravasculaire hemolyse en dood hebben de consumptie van rode esdoornbladeren door paarden gevolgd (Alward et al., 2006; George et al., 1982; Tennant et al., 1981) en alpacas (Dewitt et al., 2004). Verwelkte of gedroogde bladeren zijn giftig, maar vers geoogste bladeren niet. Galluszuur en andere verbindingen zijn geïdentificeerd in de bladeren die oxidatieve schade kunnen veroorzaken (Boyer et al., 2002).
postparturiële hemoglobinurie met HZB-vorming komt voor bij runderen in Nieuw-Zeeland die voornamelijk grazen op overblijvend raaigras (Lolium perenne) (Martinovich and Woodhouse, 1971). Postparturient vee kan gevoeliger zijn voor de ontwikkeling van bloedarmoede omdat verhoogde voedselconsumptie geassocieerd met lactatie blootstelling aan een onbekende dieet oxidant zou kunnen verhogen. Beide hypocuprosis (Gardner et al., 1976) en hypofosfatemie (Jubb et al., 1990) zijn beschouwd als bij te dragen aan de ernst van de bloedarmoede in deze runderen. Een blijkbaar ander syndroom van postparturient hemoglobinurie is ook gemeld bij hypofosfatemische runderen van Noord-Amerika (MacWilliams et al., 1982). HzB zijn niet gemeld bij aangetaste dieren, en de bloedarmoede lijkt te ontwikkelen omdat aangetaste dieren hebben verlaagd RBC ATP concentraties (Ogawa et al., 1987, 1989).
methemoglobinemie en HZB hemolytische anemie komen acuut voor wanneer grote hoeveelheden koper vrijkomen uit de lever van herkauwers die buitensporige hoeveelheden leverkoper hebben geaccumuleerd als gevolg van een verhoogde inname via de voeding (Brewer, 1987; Kerr en McGavin, 1991; Soli en Froslie, 1977). Zinktoxiciteit is voornamelijk het gevolg van de consumptie en retentie van zinkhoudende voorwerpen in de maag van honden. Bronnen van zink zijn onder andere Amerikaanse pennies geslagen na 1982, metalen hardware, speelgoed, en zalf met zinkoxide (Bexfield et al., 2007; Breitschwerdt et al., 1986). Het mechanisme(s) waardoor zink hemolytische anemie produceert is onduidelijk, maar HzB zijn erkend in sommige klinische gevallen (Bexfield et al., 2007; Hammond et al., 2004; Harvey, 2001; Houston and Myers, 1993; Luttgen et al., 1990). HZB bloedarmoede werd ook gemeld bij een hond na mogelijke naftaleen inname (Desnoyers and Hebert, 1995).
klinische gevallen van HZB hemolytische anemieën zijn opgetreden na toediening van een verscheidenheid aan geneesmiddelen waaronder methyleenblauw bij katten (Schechter et al., 1973) en honden (Fingeroth en Smeak, 1988; Osuna et al., 1990), fenazopyridine in een kat (Harvey en Kornick, 1976), paracetamol in katten (Finco et al., 1975; Gaunt et al., 1981; Hjelle and Grauer, 1986) en honden (Harvey et al., 1986; Houston and Myers, 1993), methionine in cats (Maede et al., 1987), menadion (Vitamine K3) bij honden (Fernandez et al., 1984), en fenothiazine in horses (McSherry et al., 1966). De toepassing van benzocaine aan ontstoken hondenhuid kan in methemoglobinemia en Heinz lichaamsvorming resulteren (Harvey et al., 1979). Heinz body hemolytische anemie is gemeld bij een hond die was besproeid met skunk musk (Zaks et al., 2005). Een verscheidenheid van aanvullende oxidanten produceren HZB hemolytische anemias experimenteel bij dieren (Fertman and Fertman, 1955).
katten worden algemeen erkend als de soorten die het meest gevoelig zijn voor HZB-vorming. Hoewel soortverschillen in metabolisme en uitscheiding van verschillende geneesmiddelen gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor deze verhoogde gevoeligheid, lijkt kat-Hb over het algemeen gevoeliger voor oxidatieve denaturatie dan Hbs van andere soorten (Harvey en Kaneko, 1976b). De aanwezigheid van 8 tot 10 reactieve SH-groepen per HB-tetrameer bij kat Hb kan het vatbaarder maken voor oxidatie (Mauk en Taketa, 1972); blijkbaar heeft geen enkele andere soort meer dan 4 reactieve SH-groepen per tetrameer (Snow, 1962).
HzB worden zelden herkend in RBC ’s van de meeste soorten, maar zijn vaak aanwezig in RBC’ s van katten vanwege de gevoeligheid van cat Hb om HzB te vormen, gecombineerd met een slecht vermogen van de kat milt om HzB uit RBC ‘ s te verwijderen (Jain, 1986). Zelfs normale katten kunnen lage aantallen HzB hebben (<5%), en verhoogde aantallen HzB zijn waargenomen bij kittens die op vis gebaseerde diëten kregen (Hickman et al., 1990), in cats fed commercial soft-voist Diet containing propyleenglycol (Christopher et al., 1989; Hickman et al., 1990), en bij katten gevoed met babyvoeding die uienpoeder bevat (Robertson et al., 1998). Verhoogde HZB-vorming kan optreden bij katten met herhaalde propofolanesthesie (Andress et al., 1995; Matthews et al., 2004). Verhoogde HZB-aantallen zijn ook gedocumenteerd bij katten met diabetes mellitus, hyperthyreoïdie en lymfoom (Christopher, 1989). Diabetische katten met ketoacidose hebben meer HzB en lagere hematocrieten dan niet-ketotische diabetische katten (Christopher et al., 1995). Hoewel de overleving van RBC neigt te worden verkort, is de bloedarmoede of afwezig of mild in de voorafgaande voorwaarden. De oxidatieve reacties die betrokken zijn bij deze aandoeningen zijn niet duidelijk gedefinieerd.