hoewel ontsteking die leidt tot leverfibrose in detail is bestudeerd, kunnen andere processen dan de bekende canonieke ontstekingsroutes bijdragen tot hepatische fibrogenese, zoals intrasinusoïdale trombose bij de pathogenese van congestieve hepatopathie. Voorts hebben de recente studies nieuwe wegen van intercellular mededeling voorbij het concept van chemokines en de groeifactoren zoals de cel-afgeleide extracellulaire blaasjes geopenbaard, die verwonding aan ontsteking in alcoholische hepatitis bovendien kunnen verbinden.
rol van hepatische sinusoïden in de pathogenese van congestieve hepatopathie
chronische hepatische congestie, bekend als congestieve hepatopathie, leidt tot hepatische fibrose en komt voornamelijk voor bij rechtszijdig hartfalen . Andere mogelijke oorzaken voor een verstoorde hepatische veneuze uitstroom zijn het syndroom van Budd–Chiari of overleving op lange termijn na een succesvolle Fontanoperatie . In de laatste, verlaagde cardiale index samen met verhoogde rechter atriale druk (genoemd centrale veneuze hypertensie), die het gevolg is van directe hechting van het rechter atrium aan de longslagader, leidt tot leverschade en fibrose . Van nota, een derde van die patiënten vertonen hepatomegalie en abnormale leverfunctietesten . Na 11,5 jaar, meer dan een kwart aanwezig met levercirrose . De meeste patiënten met chronische levercongestie blijven echter asymptomatisch en ontwikkelen een verminderde leverfunctie laat in het ziekteverloop . Laboratoriumbevindingen zijn voornamelijk verhoogde parameters van cholestase . Hoewel congestieve hepatopathie is erkend voor jaren en gestaag toeneemt als gevolg van hoge prevalentie van chronisch hartfalen en verbeterde overleving van patiënten met complexe aangeboren hartafwijkingen na de operatie, is er weinig bekend over de pathogenese. Hypothesen werden gegenereerd uit retrospectieve ex-vivo humane levermonsters, die een variabele verdeling van parenchymale fibrose vertoonden die correleerde met fibreus uitwissen van hepatische en portale aderen . Het algemeen aanvaarde concept van parenchymale extinctie beschouwde congestieve fibrose als een reactie op hypoxie, druk en hepatocellulaire necrose . Dit concept werd de laatste jaren verbreed door intrahepatische veneuze trombose. Men dacht dat graad van trombose necrose en opeenvolgende fibrogenese veroorzaakte . Van bijzonder belang leek fibrose bij congestieve hepatopathie niet het gevolg te zijn van ontstekingen, aangezien er geen inflammatoire infiltraten zijn gevonden in levermonsters van patiënten die de Fontan-procedure hebben ondergaan . Tot nu toe zijn deze concepten nog niet experimenteel getest omdat er geen adequaat diermodel bestaat. Niettemin is het bewijs voor de rol van trombose in leverfibrogenese de afgelopen jaren toegenomen. Hoewel het bezit van Factor V Leidse mutaties een risicofactor is voor snelle fibrogressie bij HCV , voorkwamen laagmoleculaire heparine en warfarine hepatische fibrogenese veroorzaakt door tetrachloorkoolstof bij de rat . Verder is de invloed van Factor V Leiden polymorfisme op fibrose progressie experimenteel bevestigd .
Simonetto et al. nu hebben ontwikkeld een muriene model waar ze operatief gegenereerd hepatische veneuze uitstroom obstructie door gedeeltelijk ligating de suprahepatische abdominale inferieure vena cava (pIVCL) om de diameter te verminderen met 70 % . Histologische veranderingen met centrilobulaire necrose, vasculaire extravasatie en sinusoïdale dilatatie, alsook immunostaining Voor α-SMA en collageen (met een centrilobulaire en perisinusoïdale distributie) kwamen overeen met die bij humane levercongestie. Bovendien waren er geen tekenen van ontsteking betrokken bij congestieve fibrogenese, terwijl significante ontsteking met betrekking tot histologie en expressie van pro-inflammatoire cytokines werd waargenomen in muriene cirrotische modellen met galwegligatie. Met dit model, Simonetto et al. kan aantonen dat zowel fibrine als mechanische vasculaire stam de assemblage van FIBRONECTINEFIBRILLEN door HSC stimuleerde en de rol van trombine bij HSC-activering bevestigde. Een kuur van 6 weken met oraal warfarine verminderde niet alleen de milt-en levermassa, maar verminderde ook intrahepatisch fibrine, α-SMA (als marker voor HSC-activering) en tenslotte fibrose, waardoor de rol van intrahepatische trombose bij fibrogenese verder werd ondersteund . Deze bevindingen verbreden het concept van hepatische sinusoïden in vroege stadia van leverfibrose. Verder maakt de ontwikkeling van dit muriene model voor congestieve hepatopathie experimentele onderzoeken mogelijk die voornamelijk gericht zijn op de rol van intrasinusoïdale trombose en dilatatie evenals anticoagulatie met traditionele en nieuwere orale anticoagulantia als potentiële therapeutische optie in leverfibrogenese.
Exosoom-signalering als een nieuwe vorm van SEC/HSC-kruisverwijzing
exosomen en hun rol voor de fysiologische secretie van eiwitten zoals de eliminatie van transferrinereceptoren door reticulocyten zijn meer dan twee decennia geleden geïdentificeerd . Nochtans, in recente jaren zijn exosomes meer en meer erkend als nieuwe manier van intercellular mededeling door proteã ne en lipideuitwisseling tussen exosome producerende cellen en doelcellen te bevorderen . Exosomes zijn extracellulaire membraan-ingesloten blaasjes, geproduceerd in multivesicular lichamen (MVB) en vrijgegeven in de extracellulaire ruimte of in biologische vloeistoffen door fusie van MVB met het plasmamembraan . Ze worden gekenmerkt door de volgende criteria: diameter van 40-100 nm, Dichtheid van 1,13–1,19 g/mL, cup – of leeggelopen voetbal-vormige morfologie, en een sediment bij 100.000 ×g . Ze bevatten common marker eiwitten zoals tetraspanins (bijvoorbeeld, CD-9, 10-de CD-of CD-26), endosome-geassocieerde eiwitten (Alix, TSG101), cytoplasmatische heat shock eiwitten, en—meest belangrijk voor de cel–cel interactie—cel-type-specifieke eiwitten en nucleïnezuren . Meer dan 40.000 proteã nen, 7500 RNA, en 1100 lipidemolecules zijn geà dentificeerd van meer dan 286 exosomal studies . Het signaleren van Exosome schijnt door interactie via Onbekende receptoren op doelcellen te worden bevorderd die stroomafwaarts signaleren of via directe fusie van het exosomal membraan met het membraan van de doelcel veroorzaken die hun inhoud in de cel leveren . De verschillende cellen in verschillende organen en weefsels zijn geà dentificeerd als exosome veroorzakend of doelcellen . In de lever, zijn die leverepithelia (hepatocytes, cholangiocytes), de cellen van natuurlijke Moordenaar T, HSC, en SEC . Van belang, zijn de levercellen getoond om doelen te zijn zelfs voor exosomes die van andere organen zoals de darm afkomstig zijn . De huidige kennis over de rol van exosomen bij leverziekten is eerder besproken door Masyuk et al. de who beoordeelde de betrokkenheid van exosomen bij HCC, HCV en leverontsteking en hun potentiële rol als vroege diagnostische en prognostische markers uit de urine of het bloed. Hierin benadrukken we de rol van exosome signalering in HSC-SEC crosstalk. Hedgehog ligands zijn gekend om stroomafwaarts wegen in endothelial cellen door exosomes tijdens embryogenese te activeren . In een recente studie, Witek et al. toonde aan dat deze egel liganden een belangrijke rol spelen in HSC-SEC crosstalk en angiogenese via exosoom verrijkte microdeeltjes. PDGF-behandelde HSC en cholangiocytes geven exosomen met egel liganden vrij, die Egel-afhankelijke veranderingen in SEC met upregulation van verscheidene genen veroorzaken die tot een angiogeen fenotype leiden. Van nota, verhoogde de afbinding van het galkanaal in muizen de versie van dergelijke exosomes, ook, ondersteunend verder bewijsmateriaal voor een belangrijke rol van extracellulaire blaasjes in leverfibrogenesis . Terwijl HSC met SEC via exosomes communiceert, schijnt het zelfde om waar vice versa te zijn. Wang et al. publiceerde een studie die toont dat SEC-afgeleide exosomes die SK1 bevatten HSC het signaleren en migratie door fibronectin-integrin-afhankelijke exosome therapietrouw en dynamin-2-afhankelijke exosome internalisatie regelen. In meer detail, is SK1 getoond om een SEC-afgeleide exosome proteã ne door FGF-2 wordt geactiveerd te zijn, die om belangrijk in de versie van exosomes in leverfibrose gekend is. Exosomes overexpressie SK1 bevatte meer S1P, een chemotactische factor van HSC, en leidde tot HSC-migratie via AKT-activering in de doelcel. Adhesie en endocytose zijn aangetoond te worden gemedieerd door fibronectine (op exosomen) –integrine (op HSC) interactie en dynamin-2, respectievelijk . Daarbij, Wang et al. niet alleen benadrukte de potentiële rol van exosomes in HSC-SEC crosstalk en leverfibrogenesis, voegden zij ook belangrijke kennis over hoe deze blaasjes met hun doelcellen kunnen in wisselwerking staan. Concluderend, exosomen, die zijn bestudeerd voor jaren, worden beschouwd als een nieuw middel van SEC-HSC crosstalk in de pathofysiologie van leverfibrose en daarom presenteren potentiële targets voor toekomstige therapieën (Fig. 2).
Extracellular vesicle signaling. Different ways of EV signaling have been identified. Exosomes originate from multivesicular bodies and are released at the plasma membrane. Microvesikels zijn groter en worden direct uit het plasmamembraan verwijderd
door letsel aan ontsteking bij alcoholische hepatitis
alcoholische hepatitis (AH) als een ernstige vorm van alcoholische leverziekte (ALD) met een hoge mortaliteit als gevolg van lever-of nierfalen, bacteriële infectie of portale hypertensie kan in elk stadium van ALD optreden . Hoewel ALD en AH in belangrijke mate bijdragen aan levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit, blijven pathomechanismen ongrijpbaar . Toch zijn er verschillende concepten voor ethanol-geïnduceerde leverschade bestaan: terwijl ethanol een direct effect heeft op hepatocytes resulterend in apoptosis door generatie van acetaldehyde (via ADH) en Ros accumulatie (via verhoogd metabolisme door CYP2E1), kan het ook door indirecte mechanismen handelen. Overmatig alcoholgebruik verstoort de darm epitheliale barrière en leidt tot een verandering van de darmflora. Verhoogde darmpermeabiliteit en dysbiose resulteert in hogere niveaus van LPS-binding aan TLR-4-receptoren op levercellen (zoals HSC, SEC en hepatocyten), wat vervolgens leverbeschadiging en ontsteking veroorzaakt zoals hierboven beschreven . Hoewel neutrofielinfiltratie de overheersende histologische eigenschap in AH is en resultaten van hepatocyte degeneratie, is er toenemend bewijsmateriaal voor de rol van lever-residente macrofagen genoemd Kupffer cellen, die in AH door zowel hepatocyteverwonding als de LPS signalerende weg worden geactiveerd . Van nota, de reactie van de kupffercelontsteking parallelliseert de omvang van verwonding en fibrose . Hierin bespreken we twee nieuwe pathomechanismen die betrokken zijn bij intercellulaire communicatie die leidt tot AH: microvesicles en high-mortality-group box 1 (HMGB1). Terwijl exosomes van MVB afkomstig zijn en bij het plasmamembraan door fusie van exosome en MVB-membranen worden vrijgegeven, werpen microvesicles (MV) direct van het plasmamembraan af . Zij hebben een grootte van 0.1-1 µm, bevatten cellulaire samenstellingen zoals lipiden, proteã nen, RNA, en microRNA, en handelen als vector tussen MV-producerende cellen en hun doelcellen . MV worden steeds meer erkend als een middel voor intercellulaire communicatie. Bovendien hebben talrijke studies hun rol in leverziekten met verhoogde MV-niveaus, MV-vorming, en verminderde MV-klaring blootgelegd . Hoewel MV lijkt bij te dragen aan de communicatie tussen tumorcellen en tussen tumorcellen en hun omgeving, lijken ze een dubbele functie te hebben in fibrose: aan de ene kant bevorderen ze fibrinolyse door de expressie van MMP te verbeteren, aan de andere kant bevorderen ze fibrose door verhoogde angiogenese . In een zeer recente studie, MV zijn nu geïdentificeerd als een belangrijke pathomechanism in vroege ethanol-veroorzaakte schade en als een nieuwe vorm van kruisverwijzing tussen hepatocyten en lever-resident macrofagen. Verma et al. kan aantonen dat ethanol resulteert in de afgifte van MV uit hepatocyten via activering van het pro-apoptotische eiwit caspase 3. Verder is aangetoond dat deze MV macrofaagactivering stimuleren door CD40 ligand—een lid van de TNF—familie-en ontstekingscytokines veroorzaken die leiden tot leverontsteking .
activering van TLR-4 downstream signalering die leidt tot steriele ontsteking wordt bevorderd door endogene celproducten zoals de zogenaamde danger-associated molecular patterns (DAMPs) . HGMB1 is een eiwit dat vrijkomt uit de kern van gewonde cellen , dat als activator van TLR-4 (als Lps of DAMPs) met een rol in ischemische leverbeschadiging en virale hepatitis werkt . In een recente studie, Seo et al. kon aantonen dat hmgb1 van de kern van ethylalcohol-verwonde hepatocyten transloceert, resulterend in hogere intracellular niveaus en uiteindelijk leidend tot verhoogde migratie van HSC en SEC . Daardoor koppelen zij direct de eerste hit van ethanol-veroorzaakte leverschade aan de twee belangrijkste spelers in de vroege stappen van leverfibrogenese. Van nota, kon de rekrutering van zowel HSC als SEC door HMGB1-antilichaam en siRNA worden geblokkeerd, respectievelijk, bevorderend nieuwe ideeën voor toekomstige therapie.