een wereldberoemde kankeronderzoeker leidt het Sandra and Edward Meyer Cancer Center in Weill Cornell Medicine en NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
waar ik opgroeide op het platteland van West Virginia, waren bijna alle gezinnen zelfvoorzienende boeren. Slechts een paar mensen in mijn familie waren naar de universiteit gegaan. Mijn moeder studeerde af aan de universiteit in vier jaar, terwijl het opvoeden van vier kinderen tussen de 12 en 4 jaar oud. Mijn vader ging niet naar de universiteit, maar las de hele encyclopedie tijdens de tijd dat mam op de universiteit was. Deze familie nadruk op onderwijs leidde me naar een Ph. D. in chemie te krijgen, mijn broers Larry en Lloyd om medische artsen te worden en mijn zus Linda om een graad in sociologie te krijgen.
Ik wist al vroeg dat ik wetenschapper wilde worden. Ik werd sterk beïnvloed door mijn vader, die een briljant man was. Toen ik opgroeide, vroeg ik hem: “Waarom regent het?”Hij zou gaan in grote detail over nucleatie van water condensatie, die de wolken veroorzaakt, en waarom ze regen zou vrijgeven. Hij had dat allemaal geleerd, omdat hij bij de kustwacht zat tijdens de Tweede Wereldoorlog. hij volgde cursussen in weersvoorspelling en het voorspellen van getijden. Hij wist waarom er twee getijden per dag waren in plaats van één en kon dat allemaal uitleggen aan een 6-jarige jongen. Tegen de tijd dat ik 12 was, kon ik elk onderdeel van een tractor of auto demonteren en weer in elkaar zetten en zijn functie herstellen. Mijn kerstcadeautjes waren dingen zoals microscopen of scheikunde kits of kapotte voertuigen die gerepareerd moesten worden.
Ik studeerde scheikunde en wiskunde aan het West Virginia Wesleyan College, en mijn Ph.D. aan de Cornell University is in biofysische chemie. Na het doen van postdoctoraal onderzoek aan Harvard, kreeg ik een positie aangeboden als universitair docent aan Harvard, waar ik les gaf in biochemie en Biofysische chemie. Ik later werd een professor aan de Tufts University en vervolgens verhuisde naar Harvard Medical School, waar ik was een lid van de celbiologie afdeling en ook een divisie chief bij Beth Israel Deaconess Medical Center.
toen ik halverwege de jaren zeventig mijn eigen laboratorium begon, werkte ik aan de basismechanismen waarmee moleculen in en uit cellen komen: hoe werkt dat? Hoe krijg je natrium-of kalium-ionen uit de cel? Hoe veroorzaakt insuline glucose om spier-en vetcellen in te voeren? We hadden geen idee. Het werk zou uiteindelijk leiden tot een belangrijke ontdekking.
Het was bij me opgekomen dat aangezien celmembranen uit lipiden bestaan, de chemische modificatie van een lipide een rol zou kunnen spelen bij het reguleren van het transport van glucose of andere nutriënten of zouten door het celmembraan. Ik begon te zoeken naar de enzymen die fosfaatgroepen op lipiden (lipidekinasen), en mijn lab ontdekte uiteindelijk een die werd gereguleerd door insuline en andere groeifactoren.ik was in het lab in het voorjaar van 1987 met mijn afgestudeerde student Malcolm Whitman toen hij me een schokkend resultaat liet zien. Het lipide dat werd geproduceerd door het met insuline geactiveerde lipidekinase dat we aan het zuiveren waren, was niet wat we dachten dat het was. We hadden gedacht dat het fosfatidylinositol-4-fosfaat (PI4P) produceerde, een bekend lipide dat bijna 40 jaar eerder werd ontdekt en waarvan bekend was dat het een rol speelde in cellulaire regelgeving. Maar het lipide dat door het lipidekinase wordt geproduceerd dat door insuline werd geactiveerd kon van PI4P door chromatografie worden gescheiden. We hadden een compleet nieuwe weg ontdekt voor cellulaire Regulatie die iedereen had gemist. Voor natuurkundigen zou dit zijn als het vinden van een quark die niemand ooit had gezien. We hebben die avond geroosterd met Champagne.de volgende maanden toonden we aan dat dit enzym fosfatidylinositol-3-fosfaat (PI3P) produceerde, een molecuul dat vergelijkbaar was met PI4P, maar nog nooit eerder was gezien. De volgende jaren toonden we aan dat dit enzym, dat we fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) noemden, een familie van lipiden kon genereren (PI3P; PI3, 4P2; PI3, 5P2; en PI3, 4, 5P3) in reactie op stimulatie van cellen met insuline en andere groeifactoren en dat deze lipiden het vermogen van cellen om glucose en andere voedingsstoffen op te nemen en om ze te gebruiken om te groeien beheersten.toen mijn lab het mechanisme blootlegde waarmee PI3K insulineresponsen medieert, werkten we ook samen met Tom Roberts’ lab bij Dana-Farber, Brian Schaffhausen ’s lab bij Tufts en Peter Vogt’ s lab bij Scripps om de rol te karakteriseren die PI3K speelt in het medieren van kankergroei door kanker veroorzakende virussen. Het was duidelijk geworden dat kanker veroorzakende virussen hetzelfde mechanisme gebruikten om de celgroei aan te drijven als insuline: beide convergeerden bij activering van PI3K. dus begon ik zelfs in de jaren negentig te vermoeden dat hoge niveaus van insuline de groei van kanker zouden kunnen bevorderen. Niemand dacht dat. Voor endocrinologen is insuline een wondermiddel dat patiënten redt van zowel type 1-als type 2-diabetes. Ze hebben geen zorgen over het gebruik van dit medicijn, zelfs bij superfysiologische doses voor patiënten met diabetes type 2.toch hebben epidemiologische studies een correlatie aangetoond tussen obesitas, insulineresistentie, diabetes en een verhoogd risico op bepaalde vormen van kanker. Ik begon te vermoeden dat de hoge niveaus van insuline in het bloed van patiënten met insulineresistentie deze correlatie zou kunnen verklaren. We weten nu dat activerende mutaties in het gen dat codeert voor PI3K (PIK3CA) en loss-of-function mutaties in een gen dat de lipidenproducten van PI3K (PTEN) afbreekt de meest voorkomende gevallen zijn bij menselijke kanker. Belangrijk, wisten wij dat deze veranderingen insuline toestaan om PI3K gemakkelijker te activeren. Dus terwijl de lever en spieren bij een patiënt met insulineresistentie niet reageren op insuline, zijn de kankercellen hypergevoelig voor insuline.
hoewel we de afgelopen 30 jaar veel vooruitgang hebben geboekt in het begrijpen van de rol van PI3K bij insulinesignalering en kanker, verliep het niet altijd soepel. Er was aanzienlijke scepsis van onze bewering in de jaren 1980 dat een lipidekinase werd geactiveerd door kanker veroorzakende genen. De meeste onderzoekers op dit gebied waren virologen of moleculair biologen en hadden weinig of geen ervaring met het werken met membraanlipiden. De toonaangevende laboratoria in het veld publiceerden papers met het argument dat onze bevindingen niet juist waren, en dit maakte het moeilijk om ons werk te publiceren of subsidies te verkrijgen om het te ondersteunen. De afgestudeerde studenten van mijn lab en het lab van Tom Roberts, Malcolm Whitman en David Kaplan, bezochten een paar van de sceptische wetenschappers en lieten hen zien hoe de lipidekinase test te doen. Daarna waren ze in staat om onze resultaten te reproduceren en werden aanhangers van de ontdekking. De lipide chemici waren ook sceptisch dat ze deze lipidenfamilie over meer dan 30 jaar onderzoek hadden kunnen missen, maar ze waren uiteindelijk in staat om onze resultaten te reproduceren. Toch waren er drie tot vier jaar waarin de financiering en publicatie van dit werk moeilijk was.
het uitzoeken van alle cellulaire gebeurtenissen gecontroleerd door de PI3K-gegenereerde lipiden is nog gaande. Dertig jaar later valt er nog veel meer te ontdekken. We weten veel-de grote lijnen, de grote spelers-maar er zijn nog steeds veel subtiliteiten aan hoe dit signaleringsnetwerk wordt gereguleerd en wat er mis gaat bij ziekten zoals diabetes en kanker.
kanker vertelt ons veel over hoe het werkt, omdat mutaties die ontstaan vrijwel altijd een stap in de groeiregulatie beïnvloeden. Door te kijken naar alle mutaties in kankers, kunnen we het begrijpen.
zoals ik al opmerkte, is het gen dat codeert voor PI3K, PIK3CA, het vaakst gemuteerde oncogeen bij alle soorten kankers en in het bijzonder bij vrouwenkankers. Ongeveer 30% van de borstkanker en 50% van de endometriumkankers hebben PIK3CA-mutaties.in 2009 deed een organisatie genaamd Stand up To Cancer, in samenwerking met haar wetenschappelijke partner, de American Association of Cancer Research, een voorstel om zogenaamde “dream teams” te financieren.”Op dat moment was ik bij Beth Israel Deaconess Medical Center, geassocieerd met Dana-Farber Cancer Institute, en ik stelde een droomteam samen van wereldberoemde kankeronderzoekers van grote instellingen in het hele land, waaronder Dr. Ramon Parsons, vervolgens in het Herbert Irving Comprehensive Cancer Center in Columbia en NewYork-Presbyterian. We kregen meer dan $12 miljoen om het gebruik van PI3K-remmers voor de behandeling van vrouwenkanker te evalueren. We gingen naar farmaceutische bedrijven die deze medicijnen ontwikkelden en zeiden: “We kunnen je helpen bij het ontwerpen van de proeven die je medicijn sneller laten goedkeuren.”
we speelden een rol in het ontwerpen van de fase Ib studie voor een Novartis geneesmiddel genaamd alpelisib voor oestrogeenreceptor-positieve borstkanker. Veertig procent van de patiënten met deze kankers hebben mutaties in PIK3CA.
gaandeweg moesten we problemen oplossen met betrekking tot de dubbele rol van het enzym bij insulinesignalering en kanker. Als je een PI3K-remmer geeft, raakt het het enzym niet alleen in de tumor, maar ook in de lever, spieren en vetcellen, waardoor insulineresistentie en diabetes worden bevorderd. Omdat we ons ervan bewust zijn dat hoge insulineniveaus PI3K in de tumor verder kunnen activeren en tumorgroei kunnen stimuleren, drongen we erop aan dat patiënten op PI3K-remmers geen insuline of andere geneesmiddelen krijgen die de insulineproductie in de alvleesklier verhogen.
het eten van een zeer koolhydraatarm dieet — dat zowel suiker als zetmeel beperkt — zou een manier kunnen zijn om de reacties op deze geneesmiddelen te verbeteren. In studies waarin we een PI3K-remmer gaven aan muizen die ontwikkeld waren om alvleesklier -, blaas -, endometrium-en borstkanker te ontwikkelen, gaven we ze een ketogeen dieet en smolten hun tumoren weg.onze recente studies toonden aan dat een ketogeen dieet, dat lage niveaus van glucose en insuline in het bloed handhaaft als gevolg van beperkte koolhydraatconsumptie, het vermogen van PI3K-remmers kan verbeteren om tumorcellen te doden in muismodellen van menselijke kanker. De PI3K-remmer Alpelisib (merknaam Piqray) die ons droomteam evalueerde in Fase I-studies werd onlangs goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor PIK3CA-mutante borstkanker, en we werken samen met Novartis om het vermogen van een ketogeen dieet te evalueren om reacties op deze drug te verbeteren.
we werken ook aan de ontwikkeling van een vaccin tegen borstkanker veroorzaakt door mutaties in de BRCA genen, die een significant hoger risico op borst-en eierstokkanker opleveren. We hopen nieuwe eiwitten in tumoren te identificeren-eiwitten die niet in normale cellen zitten-om preventieve of therapeutische vaccins te maken, waardoor een kanker in feite vroegtijdig wordt vernietigd, voordat het zelfs als kanker wordt erkend.toen ik in 2012 terugkeerde naar Weill Cornell Medicine om het Sandra en Edward Meyer Cancer Center te leiden, was ik gemotiveerd door de mogelijkheid om een kankercentrum te bouwen in een omgeving van een van de beste medische scholen in het land (Weill Cornell Medicine) en het top hospital in New York (NewYork-Presbyterian) waar basiswetenschappers en clinici echt geïnteresseerd waren in samenwerking. Een van de grootste uitdagingen bij de meeste instellingen is dat mensen niet communiceren met specialisten buiten hun gebied. We brengen onderzoekers samen op verschillende gebieden — basiswetenschappers, pathologen, chirurgen, radiologen, oncologen, endocrinologen, epidemiologen, en anderen.
via het Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, een gezamenlijke inspanning van Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center en de Rockefeller University, met Takeda Pharmaceutical Co., vertalen we ontdekkingen in een vroeg stadium van onderzoek naar behandelingen. We kunnen naar hun team gaan en zeggen: “We hebben een gevalideerd doel; kan dit worden omgezet in iets dat kan worden gebruikt in de kliniek?”Die stap wordt zelden genomen in de academische wereld, maar hier worden we opgezet om dat te laten gebeuren.
mijn doel is het creëren van een team van mensen die werken van bank naar bed en bed terug naar bank die interageren en de middelen hebben die nodig zijn om dingen te laten gebeuren. Door nauwer samen te werken met onze collega ‘ s van Columbia, die ook verbonden is met NewYork-Presbyterian, kunnen we sneller klinische proeven ontwikkelen die deze nieuwe ontdekkingen kunnen omzetten in nieuwe kankerbehandelingen. Op dit moment in mijn carrière wil ik dingen zien die in mijn laboratorium of in andere laboratoria van Weill Cornell Medicine en Columbia werden ontdekt, worden omgezet in nieuwe therapieën ten behoeve van patiënten.Lewis Cantley, Ph. D., is de directeur van het Sandra and Edward Meyer Cancer Center in Weill Cornell Medicine and NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Hij behaalde een Ph. D. in biofysische chemie aan de Cornell University in Ithaca in 1975 en was professor aan de Tufts University en Harvard University in Boston voordat hij naar New York City verhuisde. Hij is lid van de National Academy of Sciences en de National Academy of Medicine. Hij ontving een aantal prijzen voor zijn ontdekking van PI3K en zijn rol in insulinefunctie en kanker, waaronder de Heinrich Wieland Preis for Lipid Research, München; 2005 Pezcoller Foundation-AACR International Award for Cancer Research; 2009 Rolf Luft Award for Diabetes & Endocrinology Research, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 Breakthrough in Life Sciences Award; 2015 Canada Gairdner International Award, Toronto; 2015 Ross Prize in Molecular Medicine; Wolf Prize 2016 In Medicine, Tel Aviv; en meest recent de 2018 Louisa Gross Horwitz Prize van Columbia University.
Dr. Cantley was een betaalde consultant voor Novartis, en kreeg onderzoeksondersteuning van Stand up To Cancer.