Irisine, twee jaar Later

figuur 1

expressie van FNDC5 (fibronectin type III domain containing 5), Ook bekend als FRCP2 en PeP, wordt in spierweefsel gestimuleerd door PGC1-α als reactie op inspanning. Het is signaalpeptide met twee fibronectin domeinen in zijn amino (N)-einddeel en een hydrophobic die domein in het lipidische bilayer bij carboxy (C) – einddomein wordt ingevoegd. De eerste 29 aa van de muis FNDC5 is een signaalpeptide, onmiddellijk gevolgd door het enige fniii domein van 94 aa. De volgende 28 aa zijn van onbekende structuur en functie en bevatten de vermeende splitsingsplaats voor irisine. Dit wordt gevolgd door een 19 AA transmembraandomein en een 39 aa cytoplasmatisch domein. FNDC5 is dus een type I transmembraanproteã ne met zijn extracellulaire fniii-domein, gelijkend op sommige cytokinereceptoren. Deze structuur wordt samengesteld als een type I membraanproteã ne en gevolgd door proteolytic splitsing realiserend amino (N)-einddeel van de proteã ne in het extracellulaire aan omloop.Boström en collega ‘ s toonden aan dat irisine krachtige effecten heeft op de bruining van bepaalde witte vetweefsels, zowel in cultuur als in vivo. Zo, toen zij fndc5 op primaire onderhuidse witte adipocytes tijdens differentiatie toepasten werd een grote verhoging van zuurstofverbruik waargenomen die hoger energieverbruik voorstelt. Bovendien ging de toename van de ontkoppelde ademhaling gepaard met een belangrijke inductie van UCP1 mRNA en andere bekende bruine vette genen. Echter, genen die kenmerkend zijn voor WAT werden downregulated. Verrassend genoeg vertoonde FNDC5 bijna geen effecten op de klassieke bruine vetcellen geïsoleerd uit het interscapulaire depot .

dit bewijs opende enkele vragen over de fysiologische rol van irisine. In dezelfde studie, in vivo, werd aangetoond dat injectie intraveneus van adenovirale vectoren die volledige lengte fndc5 uitdrukken resulteerde in Ucp1 mRNA verhoogd in het subcutane depot. Bovendien veroorzaakte een matige verhoging van het irisinebloedniveau een significante verbetering in energieverbruik, lichaamsgewicht en insulineresistentie bij muizen die een vetrijk dieet kregen. Ten slotte werd aangetoond dat irisine nodig was voor het effect van lichaamsbeweging bij het bruin worden van subcutaan wit vet en werd geconcludeerd dat de toename van irisine wordt gemedieerd door verhoogde concentraties van PGC1a in spieren, terwijl PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor-α) als downstream doelwit van dit hormoon fungeert .

2.2. Interactie met andere Myokines

Er is een uitgebreide literatuur over verschillende inspanningsgerelateerde signalen die de expressie en/of secretie van de verschillende myokines kunnen reguleren . In deze context, is het onlangs gepubliceerd dat er een nauwe interactie tussen irisin en myostatin is. Myostatin, naast het zijn een kritische autocrine / paracrine inhibitor van skeletachtige spiergroei, is getoond om een belangrijke rol in metabolisme te spelen . In feite, is het beschreven als myostatin-knockout muizen () die een massa van de verhogingsspier en een bijkomende vermindering van vette massa tonen. Bovendien vertonen deze muizen wat met kenmerken van vleermuis, een effect dat wordt gemedieerd door de AMPK-PGC1a-FNDC5-route in spieren .

in andere studies is getracht de rol van irisine en andere myokines onder verschillende fysiologische omstandigheden te verhelderen. Toen mannelijke ratten werden onderworpen aan caloriebeperking (CR; 60% ad libitum) waren er geen significante dieet-gerelateerde verschillen in plasmaniveaus van myonectin, myostatin, of irisin, hoewel er significante veranderingen in vet en magere massa, en ook in insulineresistentie waren . Deze resultaten kunnen erop wijzen dat veranderingen in de plasmaconcentratie van deze eiwitten niet essentieel zijn voor de cr-gerelateerde verbetering van insulinegevoeligheid bij ratten.; het sluit echter niet uit dat deze plasma-eiwitten relevant kunnen zijn voor sommige metabole effecten van calorische beperking. Aan de andere kant hebben Sánchez en medewerkers de mogelijke effecten bestudeerd van vrije vetzuren (FFA) alleen en gecombineerd met adrenaline en AICAR (een activator van AMPK die fungeert als een mimetische voorloper van oefening) in de productie van de myokines IL6, IL15 en irisine in muisspiercellen in vitro . Ze merkten op dat FFA, adrenaline en AICAR een grote invloed hebben op de IL6 expressie en secretie, een beetje remmend effect op IL15 expressie en bijna geen effect op de expressie van FNDC5. In feite vonden de auteurs alleen dat FNDC5 de neiging had om te worden verminderd met FFA en AICAR op geïsoleerde specifieke tijdstippen. Aldus, zou het mogelijk zijn dat meer signalen in vivo Voor het veroorzaken van fndc5 uitdrukking kunnen worden vereist. In deze zin, recent bewijsmateriaal gebruikend menselijke rhabdomyosarcoomcellen toonde aan dat behandeling 24 en 48 uren met omega 3 vetzuren beduidend irisin uitdrukking induceerde . Tot slot, is het ook gevonden dat enkel zoals FNDC5, hart-afgeleide natriuretic peptides witte vet thermogenic programma ‘ s activeren . Samen genomen, kunnen deze resultaten suggereren dat weefsels zoals skeletachtige en hartspier, betrokken bij hoge energie-expending activiteit, signalen naar vetweefsel sturen .

2.3. Irisine Is ook een Adipokine

huidige gegevens van Roca-Rivada en collega ‘ s suggereerden dat irisine niet alleen door spierweefsel wordt uitgescheiden. In feite, toonden zij aan dat irisine een nieuwe adipokine met een belangrijke autocrine en endocriene functie is. Bovendien toonden zij aan dat fndc5 / irisin een verschillend patroon van afscheiding afhankelijk van de anatomische plaats van vetweefsel heeft. Aldus, scheidt het onderhuidse vetweefsel meer veel FNDC5/irisin af dan visceraal vetweefsel, die nog één keer weerspiegelen dat het viscerale vet meer betrokken is bij metabolische complicaties, terwijl het onderhuidse vet een mogelijke gunstige rol heeft. Zij toonden ook aan dat korte termijn periodes van oefening training induceerde fndc5 secretie door WAT, dat deze secretie was significant verminderd in vasten dieren, en dat WAT van zwaarlijvige dieren had een verhoging secretie van dit hormoon suggereert een soort resistentie . Een andere interessante eigenschap, ook gemeld door deze auteurs, geeft aan dat FNDC5/irisine heeft een secretie profiel vergelijkbaar met andere adipokines zoals leptine. Bovendien wordt gesuggereerd dat dit hormoon betrokken zou kunnen zijn bij de regulering van het circuleren van FNDC5/irisine niveaus. In feite, Zucker zwaarlijvige ratten zonder functionele leptin receptor toonde significant verminderde niveaus, terwijl Dio (dieet induceren obesitas) ratten toonde een significante toename. Uiteindelijk, stellen al deze resultaten een interactie tussen spier en vetweefselinteractie voor een regelgevend koppelt mechanisme terug.

in dezelfde context, Roberts et al. toonde aan dat obese/diabetisch naar voren gebogen Otsuka Long-Evans Tokushima vette (OLETF) ratten meer spieruitdrukking FNDC5 hebben dan magere Long Evans Tokushima Otsuka (LETO); echter, LETO ratten hebben hogere circulerende irisine niveaus. De auteurs merkten ook op dat triceps fndc5 mRNA expressie gecorreleerd was met vetmassa en met plasma leptine; echter, in vitro leptine behandeling had geen effect op fndc5 mRNA expressie in myotubes . Aangezien het effect van leptinebehandeling afhangt van de endogene niveaus van dit hormoon en van de fysiologische toestand , zijn er nog veel studies nodig om een mogelijke interactie tussen leptine en irisine in de zogenaamde spier-vetweefselas te bepalen.

3. Irisine, mogelijke rollen in het centrale zenuwstelsel

naast de interactie tussen skeletspieren en vetweefsel is beschreven dat FNDC5/irisine een rol zou kunnen spelen in het centrale zenuwstelsel. In feite heeft het al eerder beschreven dat pgc1-α, een stroomopwaarts van FNDC5, ten goede komt aan weefsels die geen primaire metabole functie hebben, zoals de hersenen . In deze context, immunohistochemische studies hebben onlangs aangetoond dat ratten en muizen cerebellaire Purkinje cellen uitgedrukt irisine en ook FNDC5 . Voorts stellen dezelfde auteurs een hypothese op over een nieuwe neurale weg, waar irisine die in cerebellum wordt geproduceerd adipocyte metabolisme via verscheidene intermediaire synapsen in de medulla en het ruggenmerg zou kunnen regelen, een interessant idee dat nog moet worden bevestigd.

ter ondersteuning van de rol van FNDC5/irisine in het zenuwstelsel dient een ander onderzoek te worden opgemerkt waarin is aangetoond dat FNDC5 nodig is voor de adequate neurale differentiatie van embryonale stamcellen van muizen (mESCs) . De auteurs merkten op dat zowel fndc5 knockdowns in mESCs tijdens hun differentiatie na postneuroonale voorlopervorming als de neuronale differentiatie verminderd waren. Tot slot, Moon et al. toonde aan dat hippocampale neurogenese door irisine op een dosisafhankelijke manier wordt geregeld. Dus, terwijl fysiologische concentraties van irisine (5-10 nmol/L) geen effect hadden op Muis H19-7 hippocampale neuronale cellen proliferatie, farmacologische concentraties (50-100 nmol/L) verhoogde proliferatie wanneer ze werden vergeleken met controle. Deze toename lijkt voor te komen via dalsignaaltransducer en activator van transcriptie (STAT)3 maar niet via AMPK en / of extracellulaire signaalgereguleerde kinase (ERK) signaalroutes .in het algemeen suggereert dit bewijs een centrale rol voor irisine, in dit opzicht, aangezien de hippocampus een van de belangrijkste gebieden is die door de ziekte van Alzheimer worden getroffen en omdat lichaamsbeweging neurogenese veroorzaakt bij mensen die het risico op Alzheimer , Parkinson en enkele andere neurodegeneratieve ziekten verminderen, zou irisine het verband kunnen zijn tussen lichaamsbeweging en gezonde hersenen. Een andere interessante vraag die moet worden aangepakt is of irisine kan worden uitgedrukt en een rol spelen in andere hersengebieden die betrokken zijn bij de regulering van de energiebalans, zoals de hypothalamus en de hersenstam.

4. Irisine, onderzoek bij mensen

4.1. Humaan Inspanningsgen

zoals hierboven vermeld, heeft irisine een sterk geconserveerde functie en zoals bij knaagdieren, wordt dit hormoon bij de mens ook voornamelijk uitgedrukt in spieren . Hoewel de beschikbare gegevens erop wijzen dat dit de belangrijkste bron van productie is, werd ook vastgesteld dat zowel subcutaan als visceraal vetweefsel fndc5/irisine tot expressie bracht en afscheidde . Aan de andere kant werd circulerend irisine gedetecteerd in het serum of plasma van alle onderzochte proefpersonen, terwijl circulerend FNDC5 werd gedetecteerd bij slechts een minderheid van de proefpersonen , wat kan worden verklaard door een andere verwerking in een minderheidsgroep van mensen.

gedurende de afgelopen twee jaar hebben verschillende studies bij mensen geprobeerd de rol van FNDC5/irisine in fysiologische omstandigheden en in ziektestaten te verduidelijken. Spielgman ‘ s groep toonde aan dat uithoudingstraining gedurende 10 weken bij gezonde volwassen mensen de plasma irisinespiegels verhoogde in vergelijking met de uitgangssituatie. ; er zijn echter enkele discrepanties hierover. Terwijl Huh et al. ook waargenomen dat circulerende irisinespiegels significant waren verhoogd 30 minuten na acute inspanning , heeft een ander onderzoek deze resultaten in twijfel getrokken. Dus, andere studie is niet in staat geweest om fndc5 genactivering reproduceren door aërobe oefening in jongere proefpersonen of in een resistentietraining studie bij 20-80-jarigen. Deze auteurs vragen zich daarom af of irisine een menselijk oefeningsgen is. Deze verschillen kunnen worden verklaard omdat een toename van irisine-niveaus optreedt in staten waar meer energie nodig is, zoals ongetrainde individuen, terwijl dit bij getrainde individuen niet nodig is . In dezelfde richting, een recente studie bevestigt dat noch langere termijn noch enkele oefening aanzienlijk verhoogt skelet spier fndc5 expressie of serum irisine .

Het lijkt er dus op dat inspanning een effect kan hebben op de irisinespiegels, afhankelijk van de fysiologische conditie. In deze zin beschrijft een nieuwe studie dat patiënten die hemodialyse ondergaan, een lagere plasma-irisine lijken te hebben dan gezonde proefpersonen en ook een trainingsweerstand vertonen; dus ondanks toenemende spiermassa hebben ze geen hogere irisinespiegels .

4.2. Metabole ziekten

bij het analyseren van de correlatie tussen body max index (BMI) en irisine niveaus, werden ook verschillen gevonden. Sommige studies namen een positieve correlatie met BMI waar, terwijl andere null of zelfs een negatieve correlatie meldden . Het zou noodzakelijk zijn een dieper onderzoek op dit gebied, en een mogelijke resistentie tegen dit eiwit moet worden gekarakteriseerd, zoals dierlijke studies suggereren . Bovendien is gemeld dat door bariatrische chirurgie geïnduceerd gewichtsverlies irisinespiegels verlaagt, onafhankelijk van BMI . De functionele betekenis van deze bevinding moet echter verder worden onderzocht.

evenzo werd door sommige groepen een verband vastgesteld tussen diabetes mellitus type 2 (dmt2) en irisinespiegels, hoewel ook wordt gemeld dat irisine-expressie niet gerelateerd is aan diabetes status bij mensen . De meeste studies tonen lagere irisinespiegels bij patiënten met DMT2 . Fernandez-Real groep suggereert dat een lagere productie van irisine in spier/vetweefsel bij obesitas en patiënten met DMT2 verantwoordelijk zou kunnen zijn van de obesitas-geassocieerde lagere bruine of beige adipocyten in menselijk vetweefsel. Zo, overwegen zij het verhogen van irisin niveaus en het bruinen vetweefsel als potentieel doel voor de behandeling van metabolische ziekten .

In dezelfde context is een andere controverse gemeld. De studie van enige nucleotidepolymorfismen (SNPs) in de menselijke locus Fndc5, die de voorloper van irisine codeert, toonde aan dat een gemeenschappelijke genetische variatie in deze locus insulinegevoeligheid bepaalt . Bovendien onthulden gegevens van menselijke myotubes een negatieve associatie tussen de expressie van FNDC5 en in vivo metingen van insulinegevoeligheid. Dit resultaat lijkt in strijd met de muisgegevens van Boström et al. who meldde verminderde insulineresistentie bij muizen met een hoog vetgehalte na adenovirale fndc5-overexpressie . Gezien de associatie van DMT2 en hart-en vaatziekten, is een rol voor irisine ook verleidelijk om te worden gespeculeerd. In deze zin werd de fndc5-expressie in een skeletspierbiopsie van patiënten met hartfalen (HF) waargenomen dat deze expressie verband houdt met de functionele capaciteit van een humane HF en dat een afname van de fndc5-expressie de aërobe prestaties bij HF-patiënten zou kunnen verminderen .

circulerend irisine is ook direct geassocieerd met spiermassa-en oestradiolspiegels en omgekeerd geassocieerd met leeftijd bij vrouwen van middelbare leeftijd. Ook is het negatief gecorreleerd met leeftijd, insuline, cholesterol , en adiponectin niveaus, evenals intrahepatische triglycerideinhoud in zwaarlijvige volwassenen . Terwijl een ander artikel suggereert dat in een populatie van postmenopauzale vrouwen met BMI tussen 24 en 45, irisine niveaus niet correleren met 24 uur energieverbruik (EE); echter, voor een subpopulatie met EE groter dan voorspeld, irisine niveaus en EE zijn zeer correlatief .

net als bij lichamelijke activiteit kunnen geneesmiddelen ook de irisinespiegels verhogen en zo het lipidenmetabolisme beïnvloeden en het risico bij personen met dyslipidemie en/of obesitas verbeteren. Gezien de recente gegevens lijkt alles erop te wijzen dat tussen deze geneesmiddelen statines in deze zin een belangrijke rol kunnen spelen . In deze context hebben Gouni-Berthold en zijn medewerkers onlangs beschreven dat simvastatine, een hypolipidemisch geneesmiddel dat deel uitmaakt van de statines, zowel in vivo als in vitro irisineconcentraties verhoogt . Hoewel men zou kunnen veronderstellen dat deze verhoging voordelig zou kunnen zijn, bijvoorbeeld door het vetweefsel metabolisme en insulineresistentie te beïnvloeden, zal het noodzakelijk zijn om te bepalen of irisineniveaus het gevolg zijn van myocytschade of/en een mechanisme van statine-geïnduceerde cellulaire stressbescherming .

een andere ziekte met veranderd energieverbruik en met een hoge prevalentie van metabole onbalans en abnormale energiehomeostase is ook chronische nierziekte (CKD). Er werd waargenomen dat patiënten met CKD lagere irisinespiegels hebben in rust, onafhankelijk van lipoproteïne-cholesterolspiegels met een hoge dichtheid. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de afname van irisine in CKD is onbekend, hoewel het lijkt dat INDOXYLSULFAAT, een eiwitgebonden uremisch toxine, de fndc5-expressie in skeletspiercellen en het irisinegehalte in het celcultuurmedium vermindert . De auteurs zijn van mening dat deze resultaten goed bewijs tonen over hoe uremie irisinespiegels kan beïnvloeden. Hoewel deze studie sommige beperkingen heeft, wordt voorgesteld dat irisine een nieuwe therapeutische agent voor het behandelen van metabolische ziekten in patiënten CKD kan zijn.

5. Toekomstperspectieven

toen Böstrom en collega ‘ s irisine beschreven, werd het al snel gezien als een groot therapeutisch potentieel. Irisine werd gezien als mogelijke behandeling voor diabetes en misschien ook therapie voor obesitas. Bovendien werd het ook beschouwd als een mogelijkheid om patiënten met Alzheimer, Parkinson, en een andere neurodegeneratieve ziekten te behandelen. Nieuwe studies beginnen echter vraagtekens te plaatsen bij de oorspronkelijke verwachtingen . Hoewel duidelijke gegevens zijn gerapporteerd bij knaagdieren, blijft het thermogene effect van irisine bij mensen controversieel en is het niet duidelijk of oefening een impact heeft op irisinespiegels . In feite, onlangs, beschreven Raschke en collega ‘ s dat noch fndc5 gen wordt geactiveerd door contractie in mensen noch heeft effect op “brite” differentiatie van menselijke preadipocyten ; zelfs zij stellen voor dat irisine functie voor Muizen verloren gaat in mensen. Het lijkt dan ook duidelijk dat verdere studies nodig zijn om dit gebied grondig te belichten.

eerst zouden meer studies nodig zijn om te bepalen wat de precieze rol is van verschillende vormen van FNDC5/irisine en of er een ander mechanisme van proteolyse is, zoals reeds werd gesuggereerd . Aan de andere kant, is het absoluut noodzakelijk om de receptor en de signalerende weg te karakteriseren, die een beter begrip van irisinfunctie zal toestaan. Net als bij andere hormonen lijkt het een tolerantie-of resistentiemechanisme tegen irisine te zijn . Dus, de factoren die bijdragen aan irisine tolerantie en / of weerstand ook zou worden gedefinieerd. Evenzo worden uitgebreidere studies, met verschillende cohorten, die genetische variaties in het irisinegen en zijn relaties met obesitas en bijbehorende comorbiditeiten over levensduur beoordelen met spanning verwacht. Een ander belangrijk aspect dat we moeten overwegen is dat de menselijke vleermuis nauw verwant is aan beige-vet van knaagdieren, in plaats van klassieke vleermuizen; dus als we het irisine-effect in menselijke vleermuizen willen bestuderen, zou een knaagdiermodel met beige-vet nodig zijn . Er zijn intensieve onderzoeksinspanningen nodig om BBT als doelorgaan te gebruiken voor de behandeling van metabole ziekten.

concluderend, hoewel het huidige en toekomstige onderzoek naar irisine zeer veelbelovend is en we er tegenwoordig al zoveel over weten (Figuur 2), is het nog steeds nodig om een aantal aspecten te verdiepen om het volledige potentieel van irisine als zinvol geneesmiddeldoel in humane ziektestaten te verduidelijken.