JOP. Journal of the Pancreas

trefwoorden

cetuximab; geneesmiddelentherapie; epidermale groeifactor; erlotinib; pancreatische neoplasmata; panitumumab; Eiwitkinaseremmers; Receptor, epidermale groeifactor

Afkortingen

ADL: activiteiten van het dagelijks leven; BSA: lichaamsoppervlak; CTC: common toxicity criteria; CTCAE: common terminology criteria for adverse events; CTG: Clinical Trials Group; HR: hazard ratio; NCI: National Cancer Institute, U. S. National Institute of Health; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: Sunburn protection factor

belangenconflict

De auteurs hebben geen potentiële belangenconflicten

inleiding

met ongeveer 37.680 nieuwe gevallen en 34.290 sterfgevallen geschat in 2008, is adenocarcinoom van de pancreas de vierde belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen in de Verenigde Staten . Op het moment van de diagnose vertoont 80% van de patiënten een lokaal gevorderde, niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte, wat een significant therapeutisch dilemma vertegenwoordigt . Chirurgie is de enige curatieve behandeling voor alvleesklierkanker, maar zelfs dan is de overleving op lange termijn minder dan 20%, wat wijst op de noodzaak van adjuvante behandeling (chemotherapie of/en radiotherapie). Gemcitabine, een nucleoside-analoog, heeft een bescheiden voordeel aangetoond in de totale overleving en de controle van de symptomen , terwijl de toevoeging van een tweede cytotoxisch middel (5-FU, cisplatine, oxaliplatine) een significant voordeel heeft aangetoond in termen van responspercentages en progressievrije overleving, maar geen significant voordeel heeft opgeleverd voor de totale overleving .

onlangs heeft de fase III National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) studie een statistisch significant overlevingsvoordeel aangetoond van de combinatie van gemcitabine plus de epidermale groeifactor receptor (EGFR) remmer erlotinib in vergelijking met gemcitabine alleen . De gecombineerde behandelingsarm vertoonde een 18% vermindering van het risico op overlijden of een algehele verbetering van 22% in overleving dan de arm met alleen gemcitabine, en deze was statistisch superieur in 1-jaars overleving (23,8% vs .19,4%; P=0,028) en in mediane overleving (6,4 vs. 6,0 maanden). Op basis van deze gegevens heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedkeuring verleend voor erlotinib dat moet worden toegediend in combinatie met gemcitabine voor de behandeling van gevorderde alvleesklierkanker.

Erlotinib is een zeer specifieke epidermale groeifactor receptor (HER1 / EGFR) tyrosinekinaseremmer . Het remt de ATP-binding aan HER1 / EGFR-tyrosinekinase in normale en tumorcellen. Verschillende humane maligniteiten worden geassocieerd met afwijkende expressie van de epidermale groeifactorreceptor. Dit laatste is gerelateerd aan chemoresistentie en slechte prognose . Tyrosinekinase HER1 / EGFR is een potentieel doelwit voor therapeutische interventie in ovarium -, Hoofd -, nek -, long -, borst -, blaas-en andere plaveiselcelcarcinomen .

de meest voorkomende bijwerking bij patiënten die erlotinib krijgen is huiduitslag, zoals hieronder besproken, en diarree. Andere gemelde bijwerkingen waren interstitiële longziekte, vooral na behandeling met gemcitabine en erlotinib, mogelijk als gevolg van geneesmiddelinteractie .

huiduitslag is de meest voorkomende bijwerking van de toediening van Erlotinib bij patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker, soms leidend tot het staken van deze, potentieel gunstige behandeling. Bovendien is de behandeling van deze specifieke groep patiënten voornamelijk palliatief en dient het behoud van de kwaliteit van leven de belangrijkste prioriteit van de behandelend arts te zijn. Huiduitslag belemmert vaak aanzienlijk de kwaliteit van leven en moet daarom dringend Beheer. In dit manuscript beoordelen we de bestaande gegevens met betrekking tot de pathogenese van de erlotinib veroorzaakt huiduitslag en we geven richtlijnen voor het beheer

ERLOTINIB VEROORZAAKT HUIDUITSLAG

Incidentie

huiduitslag is beschreven als één van de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die erlotinib en andere EGFR-remmers die zich in minstens 79% van de patiënten behandeld met erlotinib . In feite is er een hoge incidentie van huiduitslag bij patiënten behandeld met EGFR-remmers, variërend van 50 tot 100% . Graad 3-4 huiduitslag (de auteurs gebruikten de gemeenschappelijke Terminologiecriteria v2.0 (CTC) classificatie van het National Cancer Institute (NCI), U. S. National Institute of Health: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) werd gedocumenteerd bij 9% van de met erlotinib behandelde patiënten die een dosisverlaging bij 6% en stopzetting bij 1% van de patiënten nodig hadden . Vergelijkbare resultaten (5%) traden op in het onderzoek naar alvleesklierkanker, met dosisverlaging bij 2% van de patiënten en stopzetting bij 1% .

pathogenese van Erlotinib-geïnduceerde huiduitslag

pathogenese onderliggende erlotinib-geassocieerde huiduitslag blijft onvolledig begrepen, maar interferentie met de folliculaire en interfolliculaire epidermale groeisignaalweg wordt als een belangrijke rol beschouwd. De huiduitslag ontwikkelt zich al drie dagen na het begin van de behandeling met erlotinib, met een mediane aanvang van de acht dagen . Het lijkt op acne en is macroscopisch beschreven ook afgebakend erythemateuze papulopustular met letsels die zich van speld-kop tot linzengrootte uitstrekken. Korstvorming en pruritus zijn ook waargenomen , soms vergelijkbaar met seborrheic dermatitis of Pityrosporum folliculitis. Hoewel de uitslag algemeen als “acneiform” wordt bedoeld, is het geen acne en zou niet als acne moeten worden behandeld. Vaak getroffen gebieden zijn het gezicht, nek en bovenste thorax . Op microscopisch niveau, lymfocytaire perifolliculitis of suppuratieve oppervlakkige folliculitis secundair aan folliculaire breuk is gevisualiseerd door Busam et al. .

interferentie met de folliculaire en interfolliculaire epidermale groeisignaalweg wordt beschouwd als een belangrijke rol te spelen. De huiduitslag ontwikkelt zich al drie dagen na het begin van de behandeling met erlotinib, met een mediane aanvang van de acht dagen . Het lijkt op acne en is macroscopisch beschreven ook afgebakend erythemateuze papulopustular met letsels die zich van speld-kop tot linzengrootte uitstrekken. Korstvorming en pruritus zijn ook waargenomen , soms vergelijkbaar met seborrheic dermatitis of Pityrosporum folliculitis. Hoewel de uitslag algemeen als “acneiform” wordt bedoeld, is het geen acne en zou niet als acne moeten worden behandeld. Vaak getroffen gebieden zijn het gezicht, nek en bovenste thorax . Op microscopisch niveau, lymfocytaire perifolliculitis of suppuratieve oppervlakkige folliculitis secundair aan folliculaire breuk is gevisualiseerd door Busam et al. .

naast het stimuleren van de epidermale groei, het remmen van differentiatie, speelt EGFR ook een cruciale rol in de bescherming tegen UV-geïnduceerde schade, het remmen van ontstekingen en het versnellen van wondgenezing. EGFR is gekend om in epidermale keratinocytes, sebaceous en eccrine klieren, en haarfollikelepitheel worden uitgedrukt, en de grootste uitdrukking komt in proliferating en ongedifferentieerde keratinocytes voor, die in de basale en suprabasal lagen van de epidermis en buitenwortelschede van het haarfollikel worden gevestigd. Er wordt aangenomen dat door drugs geïnduceerde remming van EGFR de proliferatie, differentiatie, migratie en gehechtheid van keratinocyten verandert, en dit kan de papulopustulaire reactie en xerose helpen verklaren.

Erlotinib remt de factorafhankelijke celproliferatie van de epidermale groei bij nanomolaire concentratie en blokkeert ook de celcyclusproliferatie . Deze veranderingen gaan in vitro gepaard met afgifte van ontstekingscelchemoattractanten die leukocyten rekruteren die leiden tot keratinocyt apoptose en vervolgens tederheid, papulopustules, en periungual ontsteking. Deze veranderingen kunnen ook bacteriële overgroei bevorderen, waardoor ontsteking verergert. Muismodellen suggereren dat de uitslag van voorbijgaande aard is en verdwijnt bij langdurige behandeling, mogelijk als gevolg van een blokkade van de EGFR-receptor. Mitra en Simcock hebben aangetoond dat erlotinib veroorzaakte huiduitslag de huid spaarde in eerder uitgestraald veld. In feite Lacouture et al. hebben uitgelegd dat radiotherapie leidt tot vernietiging van gezonde haarzakjes en talgklieren. Daarom hebben EGFR-remmers geen invloed op eerder doorstraalde gebieden. In tegenstelling, kan de scherpe straling tot ontsteking van het doelgebied leiden toe te schrijven aan prolifererende stam-cel afgeleide huidcellen die radiosensitive zijn. Tot slot, Harari et al. hebben gesuggereerd dat erlotinib kan fungeren als een radiosensitizer: papulopustulaire eruptie trad op op een recent doorstraalde plaats na aanvang van de behandeling met erlotinib. De hoeveelheid straling die nodig is om uitslag te veroorzaken is niet duidelijk. Concluderend lijkt het erop dat het tijdsbestek tussen bestraling en toediening van erlotinib van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van huiduitslag in doorstraalde gebieden.

manifestatie van Rash

In pivotal studies werd de ernst van de rash beoordeeld volgens de NCI-CTC versie 2.0 criteria (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) vóór 2006, en vervolgens volgens de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versie 3.0 criteria (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (figuur 1, Tabel 1). Dit criterium is echter in de eerste plaats bedoeld als een bewakingsinstrument, en het gebruik ervan om interventies te selecteren en de effectiviteit ervan te voorspellen is niet duidelijk. Bovendien zijn de met EGFR-remmers geassocieerde huiduitslag over het algemeen

beperkt tot het gezicht en de romp, en kan van hoge ernst zijn op dergelijke anatomische plaatsen. Bovendien treden verkleuring, putjes en ribbels geassocieerd met Graad 1 nagelveranderingen niet op als reactie op de behandeling met EGFR-remmers. Om deze beperkingen te overwinnen, is een eenvoudiger, meer EGFR-remmer-gericht sorteersysteem voorgesteld (Tabel 2).

klinische significantie

Er is gesuggereerd dat rash gebruikt kan worden als een objectieve respons op de behandeling en mogelijk geassocieerd kan worden met verlengde overleving. Studies met verschillende EGFR-middelen tonen een correlatie aan tussen huiduitslag en klinische efficiëntie. Huid uitslag lijkt een surrogaatmarker van klinisch voordeel te zijn .

In het NCIC-CTG-onderzoek ontwikkelde de meerderheid van de patiënten (81%) graad 2 uitslag. Patiënten die erlotinib kregen en huiduitslag ontwikkelden, vertoonden een mediane overleving van 7,1 maanden (graad 1) of 11,1 maanden (graad 2), in tegenstelling tot 3.3 maanden bij patiënten die geen uitslag ontwikkelden tijdens het gebruik van erlotinib. De ontwikkeling van Rash was gekoppeld aan totale en progressievrije overleving en deze correlaties namen toe met graad (graad 1 vs .geen rash: hazard ratio (HR) 0,47, P<0,001; graad 2 of meer vs. geen rash: HR 0,29; P<0,001). Huiduitslag was echter ook aanwezig bij 18% van de placebopatiënten met een mediane overleving van 8,2 maanden. Placebotaking patiënten die geen uitslag ontwikkelden, hadden een mediane overleving van 4,7 maanden. In de gecombineerde behandelingsarm (gemcitabine plus erlotinib) ontwikkelde 81% van de patiënten huiduitslag, tegenover 30% van de patiënten in de controlegroep.

de resultaten zijn moeilijk te analyseren, omdat van gemcitabine zelf bekend is dat het huiduitslag induceert. De rash leek te correleren met complete respons, partiële respons en stabiele ziekte (graad 2 of meer rash vs .geen rash HR 0,47, P<0,001). Patiënten op erlotinib en gemcitabine vertoonden een escalerende mediale overleving van 10,8 maanden (graad 2 huiduitslag), 5,7 maanden (graad 1) en 5,4 maanden (geen huiduitslag). Perez-Soler et al. hebben gemeld dat rash werd ervaren door alle patiënten met een objectieve respons op erlotinib en bij 95% van de 22 patiënten met stabiele ziekte, in tegenstelling tot 54% van de 28 patiënten met progressieve ziekte . Tot slot zijn huiduitslag ook beschreven tijdens de behandeling met andere EGFR-remmers zoals cetuximab en panitumumab en zijn deze in verband gebracht met een betere overleving.

Er is gesuggereerd dat de huiduitslag klinisch verbetert bij voortzetting van de behandeling. Niettemin kan de ontwikkeling van ernstige huiduitslag een bepalende oorzaak zijn van het staken van de behandeling door patiënten die erlotinib gebruiken buiten klinische studies. Als de ontwikkeling van rash in feite een surrogaatmarker is voor succes van de behandeling, dan stoppen patiënten die stoppen met de behandeling mogelijk met een levensverlengende behandeling. Dit is waarom het essentieel is om alle beschikbare middelen in de behandeling van erlotinib-veroorzaakte huiduitslag te benutten, om patiënten te ontmoedigen om het te stoppen.

dosisverhoging

een belangrijke vraag is of verhoging van de dosis erlotinib huiduitslag kan veroorzaken of de ernst van de huiduitslag kan verhogen bij patiënten die geen huiduitslag ontwikkelen bij de aanvankelijk voorgeschreven dosis. De dosis erlotinib als monotherapie en in combinatiestudies bij niet-kleincellig longcarcinoom is 150 mg per dag. In het centrale NCIC-onderzoek werden 23 patiënten behandeld met een aanvangsdosis van 150 mg erlotinib, van wie er 11 een protocolprescriptie hadden voor dosisreducties in verband met toxiciteit, wat erop wijst dat dit een te hoge aanvangsdosis kan zijn . De farmacokinetiek van erlotinib vertoonde significante variabiliteit in eerdere onderzoeken met klaringssnelheden en oppervlakte onder de curve variërend tot zevenvoudig. Het is mogelijk dat verhoging van de dosis erlotinib tot meer dan 100 mg nuttig kan zijn bij patiënten die geen toxiciteit ondervinden.

EGFR polymorfisme

Eén vraag rijst waarom sommige patiënten huiduitslag ontwikkelen en anderen erlotinib niet volgen. De mogelijke verklaringen kunnen zijn, maar niet beperkt tot individuele verschillen in blootstelling aan geneesmiddelen, de integriteit van het immuunsysteem of EGFR-polymorfismen. Zoals eerder beschreven dat de uitslag zich gewoonlijk binnen 2 weken na aanvang van de behandeling ontwikkelt, kan de uitslag in toekomstige studies als biomarker worden gebruikt, aangezien na de gewenningsperiode patiënten kunnen worden gestratificeerd op basis van de vraag of de uitslag optrad en gerandomiseerd naar verschillende therapieën of doses erlotinib.

behandeling

aangezien gegevens suggereren dat de ontwikkeling van rash bij patiënten die rash ontwikkelen na erlotinib duidt op werkzaamheid, is het belangrijk effectieve strategieën te ontwikkelen om rash te behandelen terwijl de behandeling met erlotinib wordt voortgezet. Een optimale behandeling van huiduitslag bij patiënten die erlotinib gebruiken blijft enigszins controversieel, maar een proactieve aanpak moet worden gevolgd om patiënten in staat te stellen de behandeling voort te zetten zonder onderbreking van de dosis of stopzetting van het geneesmiddel. Het is ook belangrijk patiënten te adviseren over de positieve aspecten van het ontwikkelen van huiduitslag op erlotinib als onderdeel van de klinische behandeling van deze bijwerking.

algemene richtlijnen

Huidverzorging. Alle patiënten moeten sterk worden aangemoedigd om een dik alcoholvrij verzachtend middel te gebruiken om de droogheid van de huid te voorkomen en te verlichten .

bescherming tegen zonlicht. Patiënten kunnen de omvang of intensiteit van de uitbarsting te minimaliseren door het vermijden van zonnebaden of direct, sterk zonlicht, hoge hitte of vochtigheid tijdens de behandeling . Gebruik zonnebrandcrème van sunburn protection factor (SPF) 15 of hoger.

Make – up gerelateerde problemen. De uitslag kan worden bedekt met make-up. Een dermatoloog goedgekeurde doofpot kan worden gebruikt, hoewel elk type Stichting nuttig kan zijn. De make-up moet worden verwijderd met een hypoallergene (huidvriendelijke) vloeibare reiniger .

lokale therapie. Het grootste deel van de lokale therapie betrokken gebruik van actuele antibiotica (clindamycin gel of lotion) en actuele steroïden. De anekdotische rapporten van voordeel van actuele antiinflammatory (acne) voorbereidingen zijn opnieuw geplaatst. De actuele antibiotica worden gewoonlijk gebruikt wanneer de puisten aanwezig zijn of op het punt staan zich te ontwikkelen. Gebruik of voordelen van actuele steroïden is controversieel. De fabrikanten van cetuximab (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, NY, USA; Imclone Systems, Inc., New York, NY, de V. S.) adviseren tegen het gebruik van actuele steroïden wegens het potentieel om besmettelijke complicaties te veroorzaken. Maar andere instellingen hebben hoge potentie agenten zoals clobetasolpropionaat in Graad 1 of 2 uitslag gebruikt om ontsteking te bestrijden en infectie te voorkomen . Ook hydrocortisone valeriaanester actuele steroid room of zalf is gebruikt in vroege uitslag met goed resultaat. Pathologie van huiduitslag veroorzaakt door EGFR-remmers verschillen van de acne vulgaris daarom medicijnen voor acne vulgaris zoals benzoyl peroxide mag niet worden gebruikt. In één instelling, werd de acnewas, zoals benzoylperoxide bij het slapengaan gebruikt en hielp de op cetuximab betrekking hebbende uitslag controleren, maar leidde tot droge huid en een brandend gevoel en was niet zo efficiënt zoals steroid crèmes en actuele antibiotica . Dergelijke gegevens bestaan niet voor erlotinib.

systemische therapie. Systemische therapie dergelijke steroïden (om ongemak te verminderen) en orale antibiotica zijn gebruikt bij graad 3 of 4 huiduitslag om de symptomen te herbeleven of de complicatie van huiduitslag te behandelen. Als infectie wordt vermoed van de uitslag wordt vermoed orale antibiotica zoals tetracyclines (minocycline) kan worden gebruikt om de infectie te behandelen. Tetracycline heeft zwakke ontstekingsremmende effecten en een redelijk goede activiteit tegen Staphylococcus aureus.

behandeling van Rash met betrekking tot Stadium

als patiënten rash ontwikkelen gerelateerd aan erlotinib, worden de volgende interventies voorgesteld, gebaseerd op de ernst van de reactie (Tabel 3, Figuur 2) .

lichte toxiciteit

De dosering van erlotinib mag niet worden aangepast voor lichte toxiciteit. Gebruik van actuele hydrocortison (1% of 2,5% crème) of clindamycine (1% gel) kan worden overwogen.

matige toxiciteit

De dosering van erlotinib moet worden aangepast op basis van klinische beoordeling. Behandelingsopties kunnen zijn:

• hydrocortison (2,5% crème);

• clindamycine (1% gel);

* pimecrolimus (1% crème);

• doxycycline (100 mg, po tweemaal daags);

• minocycline (100 mg, po tweemaal daags).

ernstige toxiciteit

de dosis erlotinib moet worden verlaagd. Gelijktijdige interventie is hetzelfde als bij matige toxiciteit, maar toevoeging van methylprednisolon dosisverpakking kan worden overwogen. Als de uitslag ondanks de behandeling niet binnen 2-4 weken verdwijnt, wordt onderbreking van de behandeling met erlotinib aanbevolen.

toekomstperspectieven

huidige gegevens suggereren dat ten minste een graad 2 rash nodig is voor overlevingsvoordeel voor pancreaskanker-patiënten. Nog steeds blijven veel problemen onopgelost, zoals het effect van gemcitabine op de ontwikkeling van rash, de correlatie van de EGFR-status of de aanwezigheid van EGFR-mutaties met de aanwezigheid van de rash. Het is van bijzonder belang om te onderzoeken of het verhogen van de dosis erlotinib tot de ontwikkeling van rash zou leiden tot een verhoogd klinisch voordeel. Specificiteit van remming met betrekking tot andere tyrosinekinasereceptoren is nog niet volledig gekarakteriseerd. Het is nog niet volledig duidelijk waarom patiënten die placebo kregen huiduitslag ontwikkelden en een verlengde overleving vertoonden. Verder onderzoek moet het type patiënten beoordelen dat huiduitslag kan ontwikkelen. Het genotype van patiënten die huiduitslag ontwikkelen en reageren op de behandeling kan een belangrijke rol spelen in de voortgang van de behandeling.

conclusie

concluderend kan worden gesteld dat erlotinib-geïnduceerde huiduitslag zo intensief mogelijk moet worden behandeld om een mogelijk gunstige behandeling voort te zetten. Er zijn verdere studies nodig om vast te stellen welke patiënten een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van rash en of een verhoging van de dosis erlotinib en daarom de mogelijkheid van rashontwikkeling een klinisch voordeel zou bieden.

1. Jemal a, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Kankerstatistieken, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.
2. Saif MW. Pancreaskanker: hoogtepunten van de 42e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology, 2006. JOP. J Pancreas (Online) 2006; 7: 337-48. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML ,Modiano MR, et al. Verbeteringen in overleving en klinisch voordeel met gemcitabine als eerstelijnstherapie voor patiënten met gevorderde alvleesklierkanker: een gerandomiseerd onderzoek. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus gemcitabine vergeleken met gemcitabine alleen bij patiënten met gevorderde pancreaskanker: een fase III-onderzoek van de National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.
3. Rusch V, Mendelsohn J, Dmitrovsky E. The epidermal growth factor receptor and its ligands as therapeutic targets in human tumors. Cytokine Growth Factor Rev 1996; 7: 133-41.
4. Davies de, Chamberlin SG. Gericht op de epidermale groeifactorreceptor voor therapie van carcinomen. Biochem Pharmacol 1996; 51: 1101-10.
5. Baselga J, Mendelsohn J. de epidermale groeifactorreceptor als doelwit voor behandeling bij borstcarcinoom. Breast Cancer Res Treat 1994; 29: 127-38. Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, Lacouture ME. Klinische presentatie en pathofysiologie van egfri dermatologische toxiciteiten. Oncologie (Williston Park) 2007; 21 (11 Suppl 5): 4-9.
6. Gerdes S, Mrowietz U. folliculaire uitslag tijdens de behandeling met Erlotinib (Tarceva). J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4:855-7.
7. Boeck s, Hausmann A, Reibke R, Schulz C, Heinemann V. ernstige long-en huidtoxiciteit tijdens de behandeling met gemcitabine en erlotinib voor gemetastaseerde alvleesklierkanker. Geneesmiddelen Tegen Kanker 2007; 18: 1109-11.
8. Gutzmer R, Werfel T, Kapp A, Elsner J. bijwerkingen van de huid van remming van de EGF-receptor en de behandeling daarvan. Hautarzt 2006; 57: 509-13.
9. National Cancer Institute, U. S. National Institute of Health. Common Toxicity Criteria v2.0 (CTC). https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html (Publicatiedatum 30 April 1999. Geraadpleegd Op 14 Januari 2008).
10. Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Cutane bijwerkingen bij kankerpatiënten behandeld met het anti-epidermale groeifactor receptorantilichaam C225. Br J Dermatol 2001; 144; 1169-76.
11. Tan AR, Steinberg SM, Parr AL, Nguyen D, Yang SX. Markers in de epidermale groeifactorreceptorroute en huidtoxiciteit tijdens behandeling met erlotinib. Ann Oncol 2008; 19: 185-90. Pollack VA, Savage DM, Baker DA, Tsaparikos KE, Sloan de, Moyer JD, et al. Remming van epidermale groeifactor receptor-geassocieerde tyrosine fosforylatie in humane carcinomen met CP-358.774: dynamiek van receptorremming in situ en antitumor effecten in athymische muizen. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 739-48.
12. Mitra SS, Simcock R. Erlotinib induceerde huiduitslag die de huid spaart in eerder radiotherapie veld. J Clin Oncol 2006; 24: e28-9.
13. Lacouture ME, Hwang C, Marymont MH, Patel J. Temporal dependence of the effect of radiation on erlotinib-induced skin rash. J Clin Oncol 2007; 25: 2140.
14. Harari PM, Huang S. straling gecombineerd met EGFR signaalremmers: hoofd-halskanker focus. Semin Radiat Oncol 2006; 13: 38-44.
15. National Cancer Institute, U. S. National Institute of Health. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). https://ctep.cancer.gov/reporting/ ctc_v30.html (Publicatiedatum 9 augustus 2006; Geraadpleegd op 14 januari 2008)
16. Perez-Soler R. Rash als surrogaatmarker voor de werkzaamheid van epidermale groeifactor receptorremmers bij longkanker. Clin Long Cancer 2006; 8 Suppl 1: S7-14.
17. Tang PA, Tsao MS, Moore MJ. Een overzicht van erlotinib en het klinische gebruik ervan. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 177-93.
18. Saif MW, Kim R. incidentie en behandeling van cutane toxiciteiten geassocieerd met cetuximab. Expert Opin Drug Saf 2007; 6: 175-82.
19. Saif MW, Cohenuram M. rol van panitumumab bij de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. Clin Colorectal Cancer 2006; 6: 118-24. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Correlatie tussen ontwikkeling van rash en werkzaamheid bij patiënten behandeld met de epidermale groeifactor receptor tyrosinekinaseremmer erlotinib in twee grote fase III-onderzoeken. Clin Cancer Res 2007; 13: 3913-21.
20. Lacouture ME, Melosky BL. Huidreacties op antikankermiddelen gericht op de epidermale groeifactorreceptor: een dermatologie-oncologie perspectief. Huidtherapie Lett 2007; 12:1-5. Gridelli C, Maione P, Amoroso D, Baldari M, Bearz A, Bettoli V, et al. Klinische significantie en behandeling van huiduitslag van erlotinib bij niet-kleincellige longkankerpatiënten: resultaten van een Deskundigenpanelvergadering. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 66: 155-62.
21. Peréz-Soler R, Saltz L. Huidbijwerkingen met op HER1/EGFR gerichte middelen: is er een positieve kant? J Clin Oncol 2005; 23: 5235-46. Lynch TJ Jr, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture ME. Epidermale groeifactor receptor inhibitor-geassocieerde cutane toxiciteiten: een evoluerend paradigma in klinisch beheer. Oncoloog 2007; 12: 610-21.