lever:
tijdens de behandeling met ZYFLO kunnen verhogingen van één of meer leverfunctietests optreden. Deze laboratoriumafwijkingen kunnen verergeren, onveranderd blijven of verdwijnen bij voortzetting van de behandeling. In enkele gevallen werden initiële transaminaseverhogingen voor het eerst waargenomen na stopzetting van de behandeling, gewoonlijk binnen 2 weken. De ALT (SGPT) – test wordt beschouwd als de meest gevoelige indicator van leverbeschadiging. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de frequentie van ALAT-verhogingen groter dan of gelijk aan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde (3xULN) 1,9% voor de met ZYFLO behandelde patiënten, tegenover 0,2% voor de met placebo behandelde patiënten.
in een langetermijnonderzoek naar veiligheidssurveillance kregen 2458 patiënten ZYFLO naast hun gebruikelijke astmazorg en 489 patiënten kregen hun gebruikelijke astmazorg. Bij patiënten die tot 12 maanden werden behandeld met ZYFLO naast hun gebruikelijke astmazorg ontwikkelde 4,6% een ALT van ten minste 3xULN, tegenover 1,1% van de patiënten die alleen hun gebruikelijke astmazorg kregen. Eenenzestig procent van deze verhogingen traden op tijdens de eerste twee maanden van de behandeling met ZYFLO. Na twee maanden behandeling stabiliseerde het aantal nieuwe alt-verhogingen ≥3xULN zich met gemiddeld 0,30% per maand voor patiënten die ZYFLO-plus-gebruikelijke-astmazorg kregen, tegenover 0,11% per maand voor patiënten die alleen gebruikelijke astmazorg kregen. Van de 61 ZYFLO plus-gebruikelijke-astmapatiënten met Alt-verhogingen tussen 3 en 5xULN, daalde bij 32 patiënten (52%) de ALT-waarden tot onder 2xULN terwijl de ZYFLO-behandeling werd voortgezet. Eenentwintig van de 61 patiënten (34%) hadden verdere verhogingen van ALT-spiegels tot ≥5xULN en werden uit het onderzoek teruggetrokken overeenkomstig het onderzoeksprotocol. Bij patiënten die met ZYFLO stopten, keerden verhoogde ALT-spiegels terug naar <2xULN in gemiddeld 32 dagen (spreiding 1-111 dagen).
in gecontroleerde en niet-gecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 5000 patiënten behandeld met ZYFLO was het totale percentage alt-verhoging ≥3xULN 3,2%. In deze onderzoeken ontwikkelde één patiënt symptomatische hepatitis met geelzucht, die verdween na het staken van de behandeling. Nog eens 3 patiënten met transaminaseverhogingen ontwikkelden lichte hyperbilirubinemie die minder dan driemaal de bovengrens van normaal was. Er was geen bewijs van overgevoeligheid of andere alternatieve etiologieën voor deze bevindingen. In subsetanalyses bleken vrouwen ouder dan 65 jaar een verhoogd risico te hebben op ALAT-verhogingen. Patiënten met reeds bestaande transaminaseverhogingen kunnen ook een verhoogd risico hebben op ALAT-verhogingen (zie contra-indicaties).
Het wordt aanbevolen levertransaminasen te evalueren bij aanvang van en tijdens de behandeling met ZYFLO. Voor aanvang van de behandeling, eenmaal per maand gedurende de eerste 3 maanden, om de twee tot drie maanden gedurende de rest van het eerste jaar, en daarna periodiek bij patiënten die langdurig met ZYFLO worden behandeld. Als er klinische tekenen en/of symptomen van de lever dysfunctie (bijvoorbeeld, de rechter bovenste kwadrant pijn, misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, jeuk, geelzucht, of “griepachtige” symptomen) ontwikkelen of transaminase verhogingen van meer dan 5 maal de ULN optreden, ZYFLO moet worden gestaakt en transaminase niveaus gevolgd tot normaal.
aangezien behandeling met ZYFLO kan leiden tot verhoogde levertransaminasen, dient ZYFLO met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken en/of een leverziekte in het verleden hebben.
neuropsychiatrische voorvallen:
neuropsychiatrische voorvallen zijn gemeld bij volwassen en adolescente patiënten die zilleuton, het werkzame bestanddeel in zyflo en zilleuton tabletten met verlengde afgifte, gebruikten. Post-marketing rapporten met zileuton omvatten slaapstoornissen en gedragsveranderingen. De klinische details van enkele postmarketingmeldingen waarbij ZYFLO betrokken was, lijken overeen te komen met een geneesmiddelgeïnduceerd effect. Patiënten en voorschrijvers dienen alert te zijn op neuropsychiatrische voorvallen. Patiënten dienen geïnstrueerd te worden hun voorschrijvende arts op de hoogte te stellen als deze veranderingen optreden. Voorschrijvers moeten de risico ‘ s en voordelen van voortzetting van de behandeling met ZYFLO zorgvuldig evalueren als dergelijke voorvallen zich voordoen (zie bijwerkingen, postmarketingervaring).
informatie voor patiënten:
patiënten moeten worden verteld dat:
- ZYFLO is geïndiceerd voor de chronische behandeling van astma en moet regelmatig worden ingenomen zoals voorgeschreven, zelfs tijdens symptoomvrije periodes.
- ZYFLO is geen bronchusverwijder en mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute episodes van astma.
- wanneer ze ZYFLO gebruiken, mogen ze de dosis niet verlagen of stoppen met het gebruik van andere antiasthma-geneesmiddelen, tenzij een arts dit heeft geïnstrueerd.
- Tijdens het gebruik van ZYFLO moet medische hulp worden gezocht als kortwerkende bronchusverwijders vaker dan normaal nodig zijn, of als meer dan het maximale aantal inhalaties van kortwerkende bronchusverwijders, voorgeschreven voor een periode van 24 uur, nodig is.
- de ernstigste bijwerking van ZYFLO is verhoging van de leverenzym-tests en dat ze tijdens het gebruik van ZYFLO regelmatig moeten terugkeren voor controle van de leverenzymen.
- als zij tekenen en/of symptomen van leverdysfunctie ervaren (bijv. pijn in het rechterbovenkwadrant, misselijkheid, vermoeidheid, lethargie, pruritus, geelzucht of ‘griepachtige’ symptomen), moeten zij onmiddellijk contact opnemen met hun arts.
- patiënten moeten worden geïnstrueerd hun zorgverlener te informeren als zich neuropsychiatrische voorvallen voordoen tijdens het gebruik van ZYFLO.
- ZYFLO kan interageren met andere geneesmiddelen en dat zij tijdens het gebruik van ZYFLO hun arts moeten raadplegen voordat zij beginnen of stoppen met geneesmiddelen op recept of zonder recept.
bij de tabletten wordt een patiëntenbijsluiter meegeleverd.
geneesmiddelinteracties:
in een geneesmiddelinteractiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van meerdere doses zileuton (800 mg om de 12 uur) en theofylline (200 mg om de 6 uur) gedurende 5 dagen in een significante afname (ongeveer 50%) van de steady-state klaring van theofylline, een ongeveer verdubbeling van de AUC van theofylline en een toename van de C max van theofylline (met 73%). De eliminatiehalfwaardetijd van theofylline nam met 24% toe. Ook werden bij gelijktijdige toediening vaker aan theofylline gerelateerde bijwerkingen waargenomen dan na alleen theofylline. Bij aanvang van de behandeling met ZYFLO bij patiënten die theofylline krijgen, dient de dosering van theofylline met ongeveer de helft te worden verlaagd en dienen de plasmaconcentraties van theofylline te worden gecontroleerd. Evenzo dient bij het starten van de behandeling met theofylline bij een patiënt die ZYFLO krijgt, de onderhoudsdosis en/of het doseringsinterval van theofylline dienovereenkomstig te worden aangepast en te worden geleid door bepalingen van theofylline in serum (zie waarschuwingen).
gelijktijdige toediening van meerdere doses ZYFLO (600 mg om de 6 uur) en warfarine (vaste dagelijkse dosis verkregen door titratie bij elke proefpersoon) aan 30 gezonde mannelijke vrijwilligers resulteerde in een 15% afname van de klaring van R-warfarine en een toename van de AUC van 22%. De farmacokinetiek van S-warfarine werd niet beïnvloed. Deze farmacokinetische veranderingen gingen gepaard met een klinisch significante toename van de protrombinetijden. Controle van de protrombinetijd of andere geschikte stollingstesten met de juiste dosistitratie van warfarine wordt aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met zyflo en warfarine worden behandeld (zie waarschuwingen).
gelijktijdige toediening van zyflo en propranolol resulteert in een significante toename van propranololconcentraties. Toediening van een eenmalige dosis 80 mg propranolol aan 16 gezonde mannelijke vrijwilligers die zyflo 600 mg elke 6 uur gedurende 5 dagen kregen, resulteerde in een afname van 42% van de propranololklaring. Dit resulteerde in een toename van propranolol C max, AUC en eliminatiehalfwaardetijd met respectievelijk 52%, 104% en 25%. Er was een toename van de β-blokkade en een daling van de hartslag in verband met de gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen. Patiënten die ZYFLO en propranolol gebruiken, moeten nauwgezet worden gecontroleerd en de dosis propranolol moet zo nodig worden verlaagd (zie waarschuwingen). Er zijn geen formele geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd tussen ZYFLO en andere bèta-adrenerge blokkers (d.w.z. β-blokkers). Het is redelijk om de juiste klinische controle toe te passen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met ZYFLO worden toegediend.
in een geneesmiddelinteractiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van meerdere doses terfenadine (60 mg om de 12 uur) en ZYFLO (600 mg om de 6 uur) gedurende 7 dagen in een afname van de klaring van terfenadine met 22%, wat leidde tot een statistisch significante toename van de gemiddelde AUC en C max van terfenadine met ongeveer 35%. Deze verhoging van de plasmaconcentratie van terfenadine in aanwezigheid van ZYFLO ging niet gepaard met een significante verlenging van het QTc-interval. Hoewel er bij dit kleine aantal gezonde vrijwilligers geen cardiaal effect was, wordt, gezien de hoge interindividuele farmacokinetische variabiliteit van terfenadine, gelijktijdige toediening van ZYFLO en terfenadine niet aanbevolen.
geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers tussen zyflo en prednison en ethinylestradiol (oraal anticonceptivum), geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze gemetaboliseerd worden door het P450 3A4 (CYP3A4) iso-enzym, hebben geen significante interactie aangetoond. Er zijn echter geen formele geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd tussen ZYFLO en dihydropyridine, calciumkanaalblokkers, cyclosporine, cisapride en astemizol, ook gemetaboliseerd door CYP3A4. Het is redelijk om de juiste klinische controle toe te passen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met ZYFLO worden toegediend.
geneesmiddelinteractiestudies bij gezonde vrijwilligers zijn uitgevoerd met ZYFLO en digoxine, fenytoïne, sulfasalazine en naproxen. Er was geen significante interactie tussen ZYFLO en een van deze geneesmiddelen.
carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid:
In de 2 jaar kankerverwekkendheid studies, mag een stijging in de incidentie van lever -, nier-en vasculaire tumoren in vrouwelijke muizen en een trend naar een toename in de incidentie van levertumoren bij mannelijke muizen werden waargenomen op 450 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer of 7 maal de systemische blootstelling behaald op de maximale aanbevolen humane dagelijkse orale dosis). Er werd geen toename in de incidentie van tumoren waargenomen bij 150 mg/kg/dag (hetgeen ongeveer 2 maal de systemische blootstelling oplevert die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis bij de mens). Bij ratten werd een toename in de incidentie van niertumoren waargenomen bij beide geslachten bij 170 mg/kg/dag (hetgeen ongeveer 6 maal of 14 maal de systemische blootstelling oplevert die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis bij de mens). Er werd geen verhoogde incidentie van niertumoren gezien bij 80 mg/kg / dag (hetgeen ongeveer 4 maal of 6 maal de systemische blootstelling oplevert die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis bij de mens). Hoewel een dosisgerelateerde verhoogde incidentie van goedaardige Leydig-celtumoren werd waargenomen, werd Leydig-celtumorgenese voorkomen door mannelijke ratten aan te vullen met testosteron.
Zileuton was negatief in genotoxiciteit studies, met inbegrip van bacterial reverse mutation (Ames) met S. typhimurium en E. coli, chromosoom afwijkingen in humane lymfocyten in vitro ongeplande DNA-synthese (UDS), in de rat levercellen met of zonder zileuton voorbehandeling en in muis en rat nieren cellen met zileuton voorbehandeling en muis micronucleustest assays. Er werd echter een dosisgerelateerde toename in DNA-adductvorming gemeld in nieren en levers van vrouwelijke muizen die met zileuton werden behandeld. Hoewel enig bewijs van DNA-schade werd waargenomen in een UDS-test in hepatocyten geïsoleerd uit Aroclor-1254 behandelde ratten, werd een dergelijke bevinding niet opgemerkt in hepatocyten geïsoleerd uit apen, waar het metabolische profiel van zileuton meer lijkt op dat van mensen.
in voortplantingsprestatie – / vruchtbaarheidsstudies had zileuton geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten bij orale doses tot 300 mg/kg/dag (hetgeen ongeveer 8 maal en 18 maal de systemische blootstelling oplevert die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis voor de mens). Vergelijkende systemische blootstelling (AUC) is gebaseerd op metingen bij mannelijke ratten of niet-zwangere vrouwelijke ratten bij vergelijkbare doseringen. Er werd echter een afname in foetale implantaten waargenomen bij orale doses van 150 mg/kg/dag en hoger (hetgeen ongeveer 9 maal de systemische blootstelling oplevert die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis voor de mens). Toenames in de duur van de zwangerschap, verlenging van de oestruscyclus en toenames in doodgeborenen werden waargenomen bij orale doses van 70 mg/kg/dag en hoger (met ongeveer 4 maal de systemische blootstelling (AUC) die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis voor de mens). In een perinataal / postnataal onderzoek bij ratten werd een verminderde overleving en groei van de jongen waargenomen bij een orale dosis van 300 mg/kg/dag (hetgeen ongeveer 18 maal de systemische blootstelling oplevert die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis bij de mens).
zwangerschap: zwangerschap categorie C: Ontwikkelingsstudies duidden op bijwerkingen (verminderd lichaamsgewicht en verhoogde skeletafwijkingen) bij ratten bij een orale dosis van 300 mg/kg/dag (hetgeen ongeveer 18 maal de systemische blootstelling oplevert die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis bij de mens). Vergelijkende systemische blootstelling is gebaseerd op metingen bij niet-zwangere vrouwtjesratten in een vergelijkbare dosering. Zileuton en / of zijn metabolieten passeren de placentabarrière bij ratten. Drie van de 118 (2,5%) konijnenfoetussen hadden een gespleten gehemelte bij een orale dosis van 150 mg/kg/dag (overeenkomend met de maximale aanbevolen dagelijkse orale dosis voor de mens op basis van mg/m2). Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen uitgevoerd. ZYFLO mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
moeders die borstvoeding geven: Zileuton en / of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk. Het is niet bekend of zileuton in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden, en vanwege de mogelijkheid van tumorigeniciteit die in dierstudies voor ZYFLO is aangetoond, moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.
gebruik bij kinderen: de veiligheid en werkzaamheid van ZYFLO bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. Vanwege het risico op hepatoxiciteit wordt het gebruik van ZYFLO bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar niet aanbevolen.
geriatrisch gebruik: in subsetanalyses bleken vrouwen ouder dan 65 jaar een verhoogd risico te hebben op ALAT-verhogingen. De farmacokinetiek van Zileuton was vergelijkbaar bij gezonde oudere proefpersonen (≥65 jaar) in vergelijking met gezonde jongere volwassenen (18 tot 40 jaar) (zie farmacokinetiek– speciale populaties: effect van leeftijd).