het mathematisch model in Alverhag y Martin is een niet-lineair dynamisch systeem bestaande uit vier geclusterde subsystemen9. De subsystemen zijn compartimentale representaties van het menselijk lichaam, waarbij elk compartiment een orgaan of weefsel vertegenwoordigt waar een belangrijk proces van massa-uitwisseling wordt uitgevoerd. De compartimenten zijn onderling verbonden door de bloedstroom. Vervolgens, door middel van een massabalans in de compartimenten, elk van de subsystemen kwantificeert de concentratie van één opgeloste stof (d.w.z. glucose, insuline, glucagon, of incretines). Een gedetailleerde uitleg van het systeem en de nomenclatuur is te vinden in de aanvullende informatie.
het systeem is een verzameling van 28 ODEs die bestaat uit niet-lineaire continue functies. Hieruit volgt dat de oplossing van het systeem (x(t)) bestaat in een domein \(\mathbb {D}\) zolang de beginvoorwaarden in \(\mathbb {D}\) zijn. Als een methodologische aanpak in dit werk is de oplossing van het stelsel is vertegenwoordigd van een state-space theorie als de vector:
waar \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(t))\in \mathbb {D}\subset \mathbb {R}^{28}\) is semidefined positief, wat betekent dat het deel uitmaakt van de set \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Met behulp van de status definitie in Eq. (1), wordt het systeem gedefinieerd als:
waar de vector veld \(F(x(t),\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) bepaalt de tijd die de evolutie van x(t) te beginnen bij de eerste conditie (\(x_{0}\)) in de eerste tijd (\(t_{0})\) en \(\pi \in \Pi \subset \mathbb {R}^{46}\) bevat de parameters van de functies vertegenwoordigen hemodynamical processen, terwijl \(\eta \in \)H\(\subset \mathbb {R}^{67}\) bevat de parameters van de functies die de stofwisseling van het systeem. De parameterwaarden van het systeem in Eq. (2) vindt u in de aanvullende informatie.
Model simulatie en initialisatie
het wiskundige model in Eq. (2) Simuleert met succes de bloedglucosedynamiek van een gezond menselijk lichaam na intraveneuze glucose-infusie en orale glucose intake9. Voor het bovenstaande wordt een input in het systeem geacht te bevatten: (I) een continue intraveneuze glucose-infusiesnelheid (\(r_{IVG}\)), die in het systeem wordt ingebracht als een insulinesnelheid in mg\(\cdot\) (dL\(\cdot\) min)\(^{-1}\), en (ii) een orale glucose-inname (\(OGC_{0}\)), die in mg in het systeem wordt ingebracht en verbonden is met het maagledigingsproces (zie de aanvullende informatie). De output van het systeem (y) wordt beschouwd als \(x_6=G_{PV}\) en \(x_{14}=I_{PV}\), waarvan de Betekenis betrekking heeft op glucose en insuline vasculaire concentratie in perifere weefsels, respectievelijk. De tijdsevolutie van y wordt gebruikt om de modelsimulatie te vergelijken met klinische gegevens waarbij de glucose-en insulineconcentraties worden genomen uit een bloedmonster van de onderarm van de patiënt tijdens een test. Voor alle simulaties, het model in Eq. (2) werd numeriek opgelost door een variabele stap te gebruiken in de functie ode45 (Dormand-Prince) van MATLAB18. De simulatietijd werd gedefinieerd als de duur van de klinische studie.
voor modelinitialisatie werden de basale toestand \(x^B\) en \(x_0\) berekend uit de opgeloste concentraties in de nuchtere toestand van de patiënten. De conditie \(x^B\) wordt bepaald als de gemiddelde nuchtere glucose-en insulineconcentratie uit de bloedmonsters die gedurende meerdere dagen zijn verzameld, Dit is respectievelijk \(x_6^b\) en \(x_{14}^b\). De toestand \(x_0\) wordt bepaald als de nuchtere glucose-en insulineconcentraties van een bloedmonster op tijdstip nul van de klinische test; Dit is respectievelijk \(x_6(0)\) en \(x_{14}(0)\). Wiskundig gezien heeft de nuchtere toestand een fysiologische overeenkomst met de steady-state van het systeem (\(X^*\)) in Eq. (2), Dit is:
aangezien interstitiële, arteriële en veneuze concentraties hetzelfde zijn bij de steady-state, worden de perifere vasculaire gegevens voor \(x^B\) en \(x_0\) berekend uit de arteriële of veneuze gegevens. De overige 26 componenten van \(x^B\) en \(x_0\) worden verkregen uit de oplossing van de Eq. (3).
metabole snelheden van het model
De in de aanvullende informatie beschreven subsystemen gaan gepaard met de functies die de metabole snelheden van glucose, insuline, glucagon en incretines weergeven. Deze metabolische tarieven worden wiskundig gemodelleerd als constante of lineaire functies van de massa accumulatie in de compartimenten; of multiplicatieve functies van de metabolische basale snelheid. Specifiek, zijn de metabolische tarieven in de glucose, en glucagon subsystemen multiplicatieve functies met de volgende algemene vorm:
waarbij \(R^B\) de basale waarde van de metabole snelheid r vertegenwoordigt, en elke M het geïsoleerde effect is van de genormaliseerde concentratie van glucose (\(m^G\)), insuline (\(M^i\)) en glucagon (\(m^{\gamma }\)) van de genormaliseerde metabole snelheid (\(r^n=r/r^b\)). Het bovenstaande impliceert dat \(M^G=M^I=M^\Gamma =1\) wanneer de glucose, insuline en glucagon basaal zijn, dus \(r=r^B\). Om de karakteristieke sigmoïdale niet-lineariteiten van biologische gegevenscorrelaties weer te geven, met uitzondering van de geïsoleerde effecten die toestanden van het systeem in Eq zijn. (2) (d.w.z., \(M_{hgp}^i\) en \(M_{HGU}^I\)), alle geïsoleerde effecten zijn hyperbolische tangens functies van een genormaliseerde component van de toestand, Dit is:
waar \(x^N_i=x_i/x_i^B\) voor \i\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\) en \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \in H\) en \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) zijn dimensieloze parameters. Een lijst met de nominale waarden van de \(\eta \) parameters is te vinden in de aanvullende informatie. Met behulp van deze waarden, het systeem in Eq. (2) Simuleert de bloedglucosedynamiek na een intraveneuze glucose-infusie of een orale glucose-inname in een gezond menselijk lichaam9. Voor de wiskundige modellering van de bloedglucosedynamiek van T2DM moet de pathofysiologie van T2DM worden geëmuleerd door wijziging van de waarde van de parameters van de functies die de voor de karakteristieke hyperglykemie verantwoordelijke metabolische snelheden vertegenwoordigen. Het bovenstaande zal worden beschreven in”Curve fitting”.
Curve fitting
gedurende decennia hebben verschillende studies de metabole problemen geïdentificeerd die samenhangen met de progressie van T2DM bij gezonde mensen19,20. Gebleken is dat deze problemen verband houden met het metabolisme van vetten en koolhydraten 19,20. Het metabolisme van dit laatste is het onderwerp van studie in dit werk.
voornamelijk wordt de pathofysiologie van het T2DM gekarakteriseerd door19: (I) insulineresistentie, gedefinieerd als een verstoorde werking van insuline op de glucoseopname door perifere weefsels, (ii) overmatige glucoseproductie in de lever, als gevolg van versnelde gluconeogenese, en (iii) \(\beta\)- celdisfunctie, vertegenwoordigd door een verstoorde insulineafgifte in de pancreas. Dan, de wiskundige functies van het systeem in Eq. (2) modellering van de bovengenoemde metabole tarieven zijn: het effect van insuline in perifere glucoseopname (d.w.z., \(M_{PGU}^i\)), het effect van glucose, insuline en glucagon op de productie van glucose in de lever (d.w.z.,\ (M_{HGP}^{G}\),\(M_{HGP}^{I_ {\infty}}\) en\(M_{HGP}^{\Gamma _0}\), respectievelijk), en de afgifte van insuline aan de pancreas (d.w.z. \(r_{PIR}\)). Aangezien een kleine variatie in de parameters van de hierna genoemde metabolische snelheden resulteert in een variatie in de concentratie van opgeloste stof in het model, zal in de volgende paragrafen de terminologie van de gevoeligheidsanalyse van Khalil worden gebruikt21. Daarom zullen de bovengenoemde metabolische tarieven gevoelige metabolische tarieven worden genoemd.
in wat volgt, werden de gevoelige metabole tarieven geselecteerd op basis van de klinische gegevens van T2DM-patiënten. Expliciet wordt het passen van \(r_{pir}\) ondersteund door verschillende klinische tests waarbij een afname van de eerste fase van pancreas insuline release bij patiënten met T2DM wordt vertoond 22,23,24. Het bovenstaande is in overeenstemming met het vroege voorstel om een gedeeltelijke vermindering van de insulineafgifte uit het labilcompartiment te veroorzaken, om de eerste fase van de insulineafgifte bij T2DM-patiënten te verminderen25. Vanwege het bovenstaande werden de functies die de eerste fase van insulineafgifte (X en \(P_\infty\)) vertegenwoordigen, en de tijdsvariatie van de hoeveelheid labiele insuline die klaar is om vrij te komen, bestudeerd door een gevoeligheidsanalyse zoals in Khalil21 om de parameters te selecteren die een belangrijke bijdrage leveren aan de gevoeligheid van oplossing \(x(t;\eta ,\pi _0)\). De geselecteerde parameters werden geïdentificeerd aan de hand van de klinische gegevens van T2DM-patiënten. De rest van de parameters bleef ongewijzigd.
statische en dynamische montagemethode
om het probleem van de parametermontage op te lossen, zijn twee dingen vereist:
-
een reeks klinische gegevens bij T2DM-patiënten.
-
een wiskundige methode om deze gegevens aan te passen aan de functie die de gevoelige metabole snelheden vertegenwoordigt.
De reeks klinische gegevens die voor de montage van geïsoleerde effecten werden gebruikt, werd verkregen uit geselecteerde klinische tests bij patiënten met T2DM. De voorwaarden van elk van de geselecteerde artikelen zijn in overeenstemming met die oorspronkelijk overwogen voor wiskundige modellering in Ref.10. Deze voorwaarden zijn opgenomen in Tabel 1. In de geselecteerde artikelen werden de klinische gegevens ontleend aan een verzameling \(n_p\) van individuen met geen andere significante medische geschiedenis dan T2DM. Niettemin gebruikten we voor curven die passen de gerapporteerde gemiddelde waarde van de Weefsel/orgaanrespons op lokale veranderingen in de opgeloste concentratie van de \(n_p\) proefpersonen. Oorspronkelijk, om de metabolische snelheid \(r_{pir}\) wiskundig te modelleren, verkreeg Grodsky gegevens uit een gesorteerde glucose step-respons met de geïsoleerde perfused pancreas in rats25. Aangezien het onmogelijk is om deze gegevens van mensen te verkrijgen, werden de geselecteerde parameters van deze stofwisseling geà dentificeerd gebruikend klinische gegevens van een input–output benadering van het systeem, in Eq. (2). De gegevens zijn afkomstig van een OGTT in DeFronzo et al.26, waarbij de plasmaglucose – en insulinerespons op orale inname werden gemeten bij negen T2DM-proefpersonen na consumptie van 1 g/kg lichaamsgewicht orale glucose.
de wiskundige methode die wordt gebruikt om de functies aan te passen aan klinische gegevens is de kleinste kwadraten (LSM). In het algemeen ligt de LSM dat aan de volgende relatie wordt voldaan27:
waarbij z, en \(\bar{y}\) vectoren zijn die n waarnemingen bevatten, en \(\theta \in \mathbb {R}^{P \times 1}\) een vector van P onbekende parameters van de gevoelige stofwisseling. Om \(\theta \) te schatten worden de N-waarden van g berekend voor alle z. Dan is \(\hat{\theta }\) de schatting van de vector van parameters die overeenkomt met \(\theta \) die de resterende kwadratensom van een objectieve functie \(Q(\theta )\) minimaliseert over wat haalbaar is de vector van parameters \(\theta \ge 0 \subset \Theta \). De geïsoleerde effecten van de gevoelige stofwisseling werden aan klinische gegevens gekoppeld door een statische benadering van de LSM. Daarna werd een dynamische benadering van het LMS gebruikt om de parameters van de functie \(r_{pir}\) te identificeren. In wat volgt, zullen beide benaderingen worden beschreven.
bij de statische benadering, de onbekende parameters van de Eq. (5) zijn gegroepeerd als \(\theta =^T\). De vector \(\hat{\theta }\) wordt geschat met een iteratief proces met behulp van de volgende objectieve functie:
waar \(y_k\) zijn klinische gegevens van het gemiddelde van het genormaliseerde metabole tarief in T2DM patiënten respecteren zijn basale waarde in ref.9, en \(z_k\) is de klinische gegevens van het gemiddelde van de genormaliseerde opgeloste concentratie uit de onderarm. De minimalisering van de objectieve functie in Eq. (7) werd numeriek opgelost met de functie lsqcurvefit van de optimalisatie toolbox van MATLAB18. Het iteratieve algoritme dat wordt gebruikt om \(\hat{\theta }\) te vinden, werd ’trust-region reflective’ voorgesteld in Li28. Na het passen worden (\(z_k\),\(y_k\)) grafisch vergeleken met de ingerichte geà soleerde effectenfuncties. Vervolgens werden de waarden van de parameters in \(\theta \) vervangen door de waarden in \(\hat{\theta}\).
in de dynamische benadering werden de geselecteerde parameters van \(r_{pir}\) gegroepeerd als \(\theta = ^T\) met \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). De vector \(\hat{\theta }\) werd geschat met een iteratief proces met behulp van de volgende objectieve functie:
waar \(y_{1k}\) en \(y_{2}\) zijn de klinische gegevens verkregen van het gemiddelde van glucose en insuline concentraties, respectievelijk, genomen op de \(z_k\) tijd, de gewichten \(w_1\) en \(w_2\) zijn het gemiddelde van de basale glucose en insuline concentraties respectievelijk; en \(f_1=x_6(z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) zijn verkregen uit de modelsimulatie. De bovenstaande klinische gegevens zijn afkomstig van DeFronzo et al.26. Het LSM probleem in Eq. (8) werd numeriek opgelost met behulp van de functie fmincon van de optimalisatie toolbox van MATLAB18 met het iteratieve algoritme ‘interior-point’. Na de identificatie van de parameters van \(r_{PIR}\) werden de waarden in \(\theta \) (van de statische en dynamische benadering) vervangen door \(\hat{\theta }\) om de pathofysiologie van T2DM na te bootsen. Hierna wordt het resulterende model T2DM-model genoemd.
vergelijking van het T2DM-model met klinische gegevens
het T2DM-model werd numeriek gesimuleerd voor vergelijking met een klinische test in T2DM waarbij de bloedglucosedynamiek wordt waargenomen na verschillende stimuli. Overwegende dat de route van glucose ingang in het lichaam een essentiële rol algemene glucose homeostasis26 speelt, werd het T2DM model gesimuleerd voor de volgende test: (i) een geprogrammeerde beoordeeld intraveneuze glucose infusie test (PGIGI) om rekening te houden met de snelle reactie van de intraveneuze infusies, en (ii) een OGTT het overwegen van een dosis van 50 g glucose (50 g-OGTT), en een dosis van 75 g glucose (75 g OGTT) om rekening te houden met de glucose van het bloed verandert door de maaglediging proces en de effecten van het incretine.
De klinische gegevens die werden gebruikt om het dmt2-model te vergelijken met een pgigi-test werden verkregen van Carperntier et al.29. In deze test werd de glucose intraveneus toegediend bij in totaal 7 proefpersonen met DMT2 (d.w.z. \(n_p = 7\)). Wiskundig gezien is dit dat de glucose werd geleverd door \(r_ {IVG}\) terwijl \(OGC_0 = 0\). De duur van de test was 270 min verdeeld als volgt: een basale bemonsteringsperiode werd overwogen waren \(r_{IVG} = 0\) van 0 tot 30 min, hierna werden de stappen van intraveneuze glucose-infusie geïntroduceerd als \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), en 8 mg (dL min)\(^{-1}\) gedurende een periode van 40 minuten elk. De voorwaarden voor modelsimulatie waren \(G_{PV}^B=G_{PV} (0)=157.5\) mg dL\(^{-1}\), en \(I_ {PV}^B=I_{PV}(0) = 13.02\) mU \(\hbox {L}^{-1}\).
de klinische gegevens die werden gebruikt om het dmt2-model te vergelijken met een OGTT werden verkregen van Firth et al.30, en Mari et al.31. In deze test werd 50 en 75 g orale glucose geconsumeerd door in totaal 13 en 46 proefpersonen met respectievelijk DMT2 (d.w.z. \(n_p=13\) of \(n_p=46\)). Wiskundig gezien is dit dat de glucose werd geleverd door \(OGC_0\) terwijl \(r_{IVG}=0\). Voor de OGTT, de duur van de simulatie was 180 min. De voorwaarden voor modelsimulatie waren\(OGC_0=\) 50.000 mg,\ (G_{PV}^B=G_{PV} (0)=185\) mg dL\ (^{-1}\), en\ (I_{PV}^B=i_{PV} (0)=14\) mU l\ (^{-1}\), voor de 50 g-OGTT. Verder waren de voorwaarden voor modelsimulatie\(OGC_0=\) 75.000 mg,\ (G_{PV}^B=G_{PV} (0)=176\) mg dL\ (^{-1}\), en\ (I_{PV}^B=I_{PV} (0)=11.2\) mU l\ (^{-1}\), voor de 75 g-OGTT.
Het verschil tussen de klinische gegevens en het model simulatie werd gekwantificeerd met de volgende statistische uitdrukking:
waar \(S_e=\som _{n=1}^n(x_6(t_s)-G(t_s))^2\), en G is de glucose concentratie genomen van de T2DM-patiënten op het moment \(t_s\). Alle klinische tests waren verschillend van die welke werden gebruikt voor parameteraansluiting.