brief aan de redactie
Necrolytisch migratierytheem geassocieerd met glucagonoom: a report of 2 cases
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Department of Dermatology, Facultdade de Medicina da Universidade de São Paulo – São Paulo/SP Brazilië. [email protected]
introductie
Glucagonomasyndroom is een zeldzame ziekte die gewoonlijk geassocieerd wordt met een onderliggende neuro-endocriene tumor. Necrolytisch migrerend erytheem (NME) is in verband gebracht met intestinale malabsorptiestoornissen, levercirrose, chronische pancreatitis, inflammatoire darmziekte en niet-pancreatische maligniteiten, maar kan niet altijd in verband worden gebracht met glucagonoom. In 1979, Mallinson en collega ‘ s bedacht de term glucagonoma syndroom alfacellen pancreas tumoren geassocieerd met een karakteristieke erosieve huiduitslag, genoemd Necrolytisch migrerend erytheem door Wilkinson beschrijven. NME wordt gekenmerkt door een onregelmatige ringvormige eruptie met serpigineuze oprukkende grenzen, erosie en korstvorming, wat resulteert in een gebroeid uiterlijk. De uitbarsting heeft een cyclische aard met gelijktijdige laesies op verschillende niveaus van genezing.
hier melden we twee patiënten met NME geassocieerd met hyperglycemie en neuro-endocriene tumor.
geval 1
dit geval betrof een 66-jarige Braziliaanse man met een voorgeschiedenis van 8 jaar van recidiverende cutane laesies.
abdominale chirurgie werd acht jaar voor de dermatologische klacht uitgevoerd als gevolg van darmkanker. Hij noemde ook een belangrijke alcoholverleden. Lichamelijk onderzoek toonde erythemateuze, erosieve schilfering en korstachtige vlekken op de genitale en lies gebied (figuur 1). Hij presenteerde ook met soortgelijke laesies in de periorale en perioculaire gebieden geassocieerd met hoekige cheilitis en een gedepileerde, helderrode tong (Figuur 2). De patiënt ontkende darmklachten en gewichtsverlies.
laboratoriumtests toonden normocytaire normochromatische anemie en licht verhoogde amylase-en lipasespiegels. De patiënt had normale waarden van serumzink, foliumzuur, vitamine B12, albumine, globulinen, alanine en aspartaattranferase. Hepatitis B en C en HIV-serologieën waren negatief. Een verhoogde bloedglucosespiegel (125 mg/ml) werd waargenomen. De plasmaniveau van glucagon bij de patiënt was hoger dan 1.280 pg/ml (normaal bereik: <60 pg/ml).
een abdominale computertomografie (CT) scan toonde een hypervascularized tumor van 6,1 x 3,8 cm in het lichaam en het caudale gedeelte van de alvleesklier, en een afwezigheid van levermetastase. De patiënt werd vervolgens onderworpen aan een pancreatectomie, en de cutane laesies verdwenen een week na de operatie.
geval 2
een 62-jarige Braziliaanse man werd doorverwezen naar onze afdeling Dermatologie met klachten over twee jaar geërodeerde huid. De uitbarsting had een cyclisch patroon, met perioden van resolutie.
tijdens een onderzoek naar gewichtsverlies zes maanden daarvoor werd een CT-scan uitgevoerd en werd een pancreas tumor met levermetastase bevestigd. Chirurgische verwijdering van de tumor was niet mogelijk. De patiënt had een episode van diepe veneuze trombose geassocieerd met longembolie twee maanden voordat hij eerder naar onze afdeling werd verwezen, en nam marevan.
lichamelijk onderzoek toonde erythemateuze schilfering en geplette plaques aan, met exulceratie aan de randen van de laesies, waarbij de lies en de genitale gebieden betrokken waren (Figuur 3) en het periorbitale gebied (Figuur 4). Hij presenteerde ook met gespannen bulleuze laesies met etterende inhoud en pellagroide eczemateuze plaques op het voorste oppervlak van de benen en voeten, geassocieerd met purpura en oedeem (Figuur 5). Hoekige cheilitis en een ontpopte rode tong waren ook aanwezig. Naast de huidveranderingen klaagde de patiënt over gewichtsverlies en waterige diarree.
laboratoriumonderzoek bleek normocytic normochromic bloedarmoede, hypoalbuminemia en verhoogde niveaus van amylase, lipase, alkalische fosfatase, gamma-glutamyl transferase, alanine en aspartaat transferase. Plasmaspiegels van glucose en zink waren normaal. De nuchtere plasma glucagonspiegel van de patiënt was 1.280 pg/ml (normaal bereik: <60 pg / ml), en aminozuurspiegels waren verlaagd.
Er werd een echografisch geleide naaldbiopsie van een leverlaesie uitgevoerd en histopathologisch onderzoek en immunohistochemie toonden een neuro-endocriene tumor aan.
histopathologisch onderzoek van een purpurische huidlaesie toonde extravaserende erytrocyten op de oppervlakkige dermis en hyaliene trombus op het vasculaire lumen of op de diepe dermis. Deze bevindingen werden toegeschreven aan de medicatie die de patiënt nam.
palliatieve behandeling met interferon-alfa en octreotide LAR werd voorgesteld, maar de patiënt vertoonde een erythemateuze uitslag die werd toegeschreven aan interferon-alfa. Daarom werd het gewraakte medicijn opgeschort. Octreotide LAR, 20 mg / maand, werd voortgezet met volledige verdwijning van de huidlaesies. De patiënt werd ontslagen en ambulante chemotherapie voorgeschreven.
discussie
glucagonoom komt voort uit alfacellen van Langerhans-eilandjes in de pancreas en kan zich voordoen als een goedaardig, gelokaliseerd alfaceladenoom of als een langzaam groeiende metastaserende kwaadaardige tumor. Glucagonoom wordt geassocieerd met opvallende systemische klinische manifestaties, aangeduid als het “glucagonoom syndroom.”Systemische manifestaties van het syndroom zijn talrijk, en omvatten diabetes mellitus, bloedarmoede, veneuze trombose, huiduitslag (NME), gewichtsverlies, glossitis, cheilitis, diarree, steatorroe, en psychiatrische stoornissen.
de oorzaak van huidveranderingen bij NME is onduidelijk. Glucagon per se is niet gevonden om de directe oorzaak te zijn omdat er patiënten zijn die met NME zonder neuroendocriene tumors of hyperglycemie presenteren. Echter, normalisatie van glucagonconcentratie door chirurgie of somatostatine analogen resulteert bijna altijd in een snelle resolutie van de huidletsels. Verder is er een recente melding van een geval van iatrogene NME na intraveneuze toediening van glucagon voor de behandeling van persisterende hypoglycemie13 als gevolg van een insulinoom. Dit geval steunt de hypothese van glucagon die tot de huidletsels leidt. Zink, essentieel vetzuur en aminozuurdeficiënties worden allemaal beschouwd als mogelijke oorzaken van NME. Niet alle patiënten met huidlaesies vertonen echter deze metabole veranderingen en niet alle patiënten met deze metabole veranderingen vertonen een verdwijning van de huidlaesies na zink, essentieel vetzuur of aminozuursuppletie.
NME is een zeldzame dermatose die meestal geassocieerd wordt met een onderliggende pancreatische eilandjeceltumor. De huiduitslag kan de eerste manifestatie van de ziekte, en de erkenning ervan kan leiden tot een diagnose, zoals in geval 1. De uitbarsting heeft een cyclische aard, met perioden van huidlaesie resolutie, zoals waargenomen in onze beide gevallen. De laesies bestaan uit erythemateuze scaling en korstvorming patches het vaakst waargenomen in gebieden van trauma, zoals de lies, intergluteale, en genitale gebieden. Bulleuze laesies kunnen optreden. Cheilitis en glossitis zijn zeer vaak voorkomende mucosale manifestaties. Het wordt algemeen waargenomen dat deze patiënten met een geschiedenis van antibiotische of schimmeldodende behandelingen zonder verbeteringen van hun huidvoorwaarden presenteren alvorens de correcte diagnose wordt gesteld.
De histopathologische kenmerken van NME zijn niet-specifiek en kunnen worden waargenomen bij pellagra, necrolytisch acraal erytheem of zinkdeficiëntie. Vacuolated, bleke, gezwollen epidermale cellen en necrose van de oppervlakkige epidermis zijn kenmerkend (Figuur 6). Biopsie specimens van de randen van actieve laesies zijn het meest waarschijnlijk om de karakteristieke bovenste epidermale necrose vertonen; echter, veel biopsie specimens hebben geen kenmerken die typisch zijn, of zelfs suggestieve, van NME. Daarom worden meerdere biopten aanbevolen wanneer deze diagnose wordt vermoed.
diagnostische criteria voor het glucagonomasyndroom zijn voorgesteld door Stacpole en omvatten het aantonen van een tumor die verhoogde glucagonspiegels produceert, zoals blijkt uit speciale kleuring en verhoogde glucagonspiegels in de bloedsomloop. Bovendien moet de patiënt aan ten minste één van de volgende criteria voldoen: (1) huiduitslag, (2) diabetes mellitus en (3) hypoaminoacidemie.
Glucagonomen vertonen significant bewijs van hypervasculariteit, dus selectieve coeliakie en superieure mesenterische arteriografieën zijn de meest betrouwbare manieren om het primaire neoplasma te detecteren als de abdominale CT-scan de tumor niet blootlegt. Histopatologic bevestiging van glucagonoom komt via immunohistochemie, elektronische microscoopanalyse, en in situ kruising van glucagon boodschapper RNA voor. De afwezigheid van immunoreactiviteit voor glucagon of glucagon messenger RNA transcripten in een gemetastaseerde focus kan het gevolg zijn van tumorheterogeniteit, aangezien glucagon niet in alle gemetastaseerde foci tot expressie kan komen. Dit zou de negatieve immunohistochemie voor glucagon in geval 2 kunnen verklaren. Gewoonlijk, zijn de antigenen die worden gebruikt om neuroendocriene differentiatie van tumors te beoordelen synaptofysine en cromogranine. De hormonen zoals insuline, glucagon, vasointiutal-polypeptide, somatostatin, en pancreas-polypeptide worden gebruikt om het overheersende hormoon te bepalen dat door tumors wordt geproduceerd. In sommige gevallen produceren tumoren meer dan één hormoon.
de prognose van de ziekte varieert sterk afhankelijk van het stadium waarin de tumor wordt gediagnosticeerd. Tegen de tijd van de diagnose, 50-100% van de patiënten al aanwezig met metastatische ziekte, en een genezing is vaak onmogelijk, zoals in geval 2. De tumor is resistent tegen chemotherapie, en metastatische ziekte is vaak niet vatbaar voor chirurgische resectie9. Echter, aangezien dit eilandje cel tumor is langzaam groeiende, langdurige overleving (meer dan 20 jaar) is mogelijk, en bij metastatische ziekte, de meeste doodsoorzaken lijken niet gerelateerd aan de tumor.
succesvolle palliatieve behandeling is mogelijk met langwerkende somatostatineanalogen, 22, 26 en / of interferon-alfa. De suppletie met zink, aminozuren, en essentiële vetzuren schijnt in sommige gevallen voordelig te zijn.12,14
de patiënt in geval 1 was een diagnostische uitdaging. Op het moment van de diagnose waren alleen huidlaesies en mucosale veranderingen aanwezig. In dit geval was de dermatoloog verantwoordelijk voor de diagnose van de alvleeskliertumor in het geneesbare stadium van de ziekte.
in geval 2 was het niet mogelijk om een chirurgische resectie van de tumor uit te voeren, zodat alleen een verbetering van de huidlaesies haalbaar was.
We beschrijven twee gevallen die goede resultaten van huidlaesies in twee verschillende situaties illustreerden: geval 1 was een patiënt met een vroege diagnose en een geneesbare ziekte en geval 2 was een patiënt met een gemetastaseerde tumor. Bij beide patiënten verdwenen de huidlaesies na het begin van de behandeling.
1. Kovacs RK, Korom I, Dobozy a, Farkas G, Ormos J, Keminy L. Necrolytic migratory erythema. J Cutan Pathol. 2006;33:242-5.
2. Echenique-Elizondo M, Lizarduy IM. Glucagonoma and necrolytic migratory erythema. Rev Esp Enferm Dig. 2005;6:455-7.
3. Schanz S, Schaefer J, Fierlbeck G. Image of the month. Gastroenterology 2005;129:1816.
4. Technau K, Renkl A, Norgaeur J, Ziemer M. Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol. 2005;15:110-2.
5. Marco PB, Miljkovic J, Zemljic TG. Necrolytic migratory erythema associated with hyperglucagonemia and neuroendocrine hepatic tumor. Acta Dermatoven APA. 2005;14:161-6.
6. Kitamura Y, Sato M, Hatamochi A, Yamazaki S. Necrolitc migrerend erytheem zonder glucagonoom geassocieerd met hepatitis B. EUR J Dermatol. 2005;15:49-51.
7. Nofal AA, Nofal E, Attwa E, El-Assar O, Assaf M. Necrolytisch acraal erytheem: een variant van necrolitc migrerend erytheem of een afzonderlijke entiteit? International Journal of dermatology 2005; 44: 916-21.
8. Pujol RM, Wang CYE, el-Azhary RA, Su WPD, Gibson LE, Schroeter L. Necrolytic migrating erythema: clinicopathologic study of 13 cases. Internacional Journal of Dermatology. 2004;43:12-8.
9. van Beek AP, Haas ERM, van Vloten WA, Lips CJM, Roijers JFM, Dijk MRCv. Het glucagonomasyndroom en necrolytisch migrerend erytheem: een klinisch overzicht. European journal of endocrinology. 2004;151:531-7.
10. Echenique-Elizondo M, Valls AT, Orue JLE, Lizarduy IM, Aguirre JI. Glucagonoom en pseudoglucagonomasyndroom. Journal of the pancreas, 2004; 5: 179-85.
11. Alexander EK, Robinson M, Staniec M, Dluhy RG. Perifeer aminozuur en vetzuurinfusie voor de behandeling van necrolytisch migrerend erytheem bij het glucagonomasyndroom. Klinische endocrinologie. 2002;57:827-31.
12. Mullans EA, Cohen PR. Iatrogenic necrolytic migratory erthema: a case report and review of nonglucagonoma-associated necrolytic migratory erythema. Journal of the American Academy of Dermatology. 1998; 38:866-73.
13. Sinclaie SA, Reynolds NJ. Necrolytisch migrerend erytheem en Zync-deficiëntie. British Journal of Dermatology.1997;136:783-85.
14. Delaporte E, Catteau B, Piette F. Necrolytic migratory erythem-like eruption in zinc deficient associated with alcoholic liver disease. British Journal of Dermatology. 1997;137:1027-28.
15. Wermers RA, Fatourechi V, Kvols LK. Klinisch spectrum van hyperglycemie geassocieerd met maligne neuro-endocriene tumoren. Mayo Clin Proc. 1996;71:1030-38.
16. Wern \ mers RA, Fatourechi V, Wynne AG, Kvols LK, Lloyd RV. Het Glucagonoom Syndroom. Klinische en pathologische kenmerken bij 21 patiënten. Geneesmiddel. 1996;75:53-63.
17. el Darouty M, Abu el Ela M. Necrolytic migratory erythema without Glucagonoma in patients with liver disease. J Am Acad Dermatol. 1996;1092-3.
18. Bencini PL, Vigo GP, Caputo R. Necrolytisch migrerend erytheem zonder glucagonoom bij een Heroïnedepedente patiënt. Dermatologisch. 1994;189:72-4.
19. Blackford S, Wright S, Roberts DL. Necrolytisch migrerend erytheem zonder glucagonoom: de rol van essentiële vetzuren uit de voeding. British Journal of Dermatology.1992;125:460-62.
20. Wilkinson SM, Carthright PH, Allen C, Reeves S, Alexander L, Byrne JPH. Necrolytisch migrerend erytheem: associatie met neuro-endocriene tumor met overheersende insulinesecretie. British Journal of Dermatology. 1990;123:801-05.
21. Rosenbaum a, Flourie B, Chagnon S, Blery m, Modigliani R. Octreotid (SMS201-995) in the treatment of metastatic glucagonoom: Report of one case and review of the literature. Spijsvertering. 1989;42:116-20.
22. Govea JR, Holm A, Aldrete JS. Reactie van Glucagonomas op Surgycale excisie en chemotherapie. Verslag van twee gevallen en overzicht van de literatuur. De Amerikaanse Chirurg. 1989;55:523-27.
23. van der Loss TLJM, Lambrecht ER, Lambers JCCA. Succesvolle behandeling van glucagonoom-gerelateerd necrolytisch migrerend erytheem met dacarbazine. Journal of the American Academy of Dermatology. 1987;16:468-72.
24. Vandersteen PR, Scheithauer BW. Glucagonoma syndrome. A clinicopathologic, immunocytochemical, and ultrastructural study. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;12:1032-39.
25. Elsborg L, Glenthoj A. Effect of Somatostatin in Necrolytic Migratory Erythema of Glucagonoma. Acta Med Scand. 1985;218:245-9.
26. Doyle JA, Schroeter AL, Rogers RS 3rd. Hyperglucagonemia and necrolotic migratory erythema in cirrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome. Br J Dermatol. 1979;100:581-7.
27. Katz R, Fischmann AB, Galotto J, Guccio JG, Higgins GA, Ortega LG, et al. Necrolytisch migrerend erytheem, zich voorstellend als candidiasis, toe te schrijven aan een glucagonoom van de alvleesklier. Kanker.1979;44:558-63.