New-Onset atriumfibrilleren

analyse van Canadian Registry of atriumfibrilleren (CARAF) gegevens geeft aan dat vrouwen ouder zijn op het moment van de presentatie, vaker medisch advies vragen vanwege symptomen en significant hogere hartslag ervaren tijdens atriumfibrilleren (AF) vergeleken met mannen. Ondanks bewezen werkzaamheid blijft warfarine onderbenut bij patiënten met AF, vooral oudere vrouwen. Vrouwen die warfarine gebruiken lijken echter bijzonder gevoelig te zijn voor ernstige bloedingen, wat wijst op de noodzaak van zorgvuldige controle van de intensiteit van de antistollingsmiddelen in deze populatie.

geslachtsverschillen in coronaire hartziekte hebben veel aandacht gekregen,123 maar weinig studies hebben betrekking op geslachtsverschillen in aritmieën.4 AF is de gemeenschappelijkste aanhoudende hartritmestoornissen in de algemene bevolking, en zijn weerslag neemt met leeftijd toe.5 vergeleken met vrouwen, hebben de mannen een hogere weerslag van AF bij alle leeftijdsgroepen.6 nochtans, omdat er bijna tweemaal zoveel vrouwen zoals mannen in de groep met het hoogste percentage van AF zijn, die leeftijd ≥75 jaar, is het absolute aantal mannen en vrouwen met AF gelijk.

Er is weinig bekend over geslachtsverschillen in af-presentatie, behandeling of resultaat. Hogere harttarieven tijdens AF zijn gemeld bij vrouwen vergeleken met mannen, 9 evenals frequentere herhaling van paroxysmale AF na succesvolle cardioversie.10 sommige studies hebben vrouwelijk geslacht geïdentificeerd als een risicofactor voor beroerte in aanwezigheid van AF,1112 maar dit is niet aangetoond in alle studies.

geslachtsverschillen in presentatie en klinisch verloop kunnen verschillende benaderingen van detectie en behandeling voorschrijven. Gezien de beperkte beschikbare informatie hebben we seksegerelateerde verschillen in AF onderzocht aan de hand van gegevens van CARAF. CARAF is een prospectieve observationele studie van proefpersonen die waren geïncludeerd op het moment van hun eerste ECG-bevestigde diagnose van AF.

methoden

patiënten

CARAF begon in 1990 met de inschrijving van patiënten met nieuw gediagnosticeerde AF in 6 steden in Canada (Vancouver, Calgary, London, Hamilton, Ottawa en Montreal). Een totaal van 1097 patiënten met ECG bevestiging van AF werden in het onderzoek opgenomen; 90% van de patiënten werd vóór het einde van 1994 geïncludeerd. Patiënten werden gerekruteerd uit de kantoren van artsen en spoedeisende hulp en tijdens de opname in het ziekenhuis voor andere diagnoses. De inschrijvingen werden verkregen door routinematige, consistente screening van patiënten op spoedeisende hulp en van patiënten in het ziekenhuis en door consistente verwijzingen van huisartsen.

Caraf Study Subsidiability

inclusiecriteria

patiënten met een eerste diagnose van AF of atriumflutter, bevestigd door ECG, die zich voordeden vanwege symptomen of die werden gediagnosticeerd tijdens een routinematig lichamelijk onderzoek, werden in het onderzoek opgenomen.

uitsluitingscriteria

patiënten werden uitgesloten om de volgende redenen: een voorgeschiedenis van AF; AF of flutter als gevolg van elektrofysiologisch onderzoek, angiografie, of Swan Ganz of pacemaker insertie of verwijdering; <1 jaar verwachte overleving als gevolg van een ernstige levensbedreigende ziekte; onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven; en onvermogen om te rapporteren voor follow-up.

het Verzamelen van Gegevens

Op het moment van inschrijving, een gedetailleerde basisgegevens vorm voltooid was opgenomen dat de symptomen (duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid, angst, pijn op de borst, hartkloppingen, dyspnoe, presyncope, en syncope), klinische en laboratoriumgegevens (thyroxine en de schildklier-stimulerend hormoon niveaus, bloeddruk en hartslag), medische voorgeschiedenis (cerebrovasculaire, hart-en vaatziekten, endocriene, roken en alcohol geschiedenis), ECG en echocardiographic gegevens (atriale en ventriculaire afmetingen en klep-status), medicatie geschiedenis en therapeutische interventies (farmacologische interventie en elektrische cardioversie). Follow-upbezoeken werden uitgevoerd op 3 maanden, 1 jaar en vervolgens jaarlijks. Gedetailleerde informatie met betrekking tot af herhaling, medicijngebruik, therapeutische interventies, en klinische geschiedenis werd verzameld bij elk follow-up bezoek. De behandeling werd overgelaten aan het oordeel van de verzorger van elke patiënt en werd niet geleid door onderzoekers van CARAF.

definities

herhaling van AF bij elk follow-upbezoek werd ingedeeld in paroxysmale en chronische vormen. Chronische AF werd gedefinieerd als vermoede continue AF, met ECG-bewijs, bij 2 afzonderlijke bezoeken >met een tussenpoos van 7 dagen. Paroxysmale AF werd gedefinieerd als episodes van AF die <7 dagen duurden en vervolgens terugkeerden naar sinusritme. Terugkeer naar normaal sinusritme werd voornamelijk geïnduceerd (93%).

een ernstige bloeding werd gedefinieerd als een bloeding waarvoor transfusie of chirurgische interventie nodig was of die resulteerde in een >20-g/L afname van hemoglobine.

om analyses van medicijngebruik te vergemakkelijken, werden de volgende categorieën gedefinieerd: β-blokkers, omdat dit de meest gebruikte medicijnen voor tariefcontrole waren, en de antiaritmica sotalol, propafenon en amiodaron, omdat dit de meest gebruikte antiaritmica waren.

uitkomstgebeurtenissen omvatten progressie tot chronische AF, recidief van paroxysmale AF, myocardinfarct, beroerte, ernstige bloeding en overlijden. Behandeling en herhaling van af-analyses waren beperkt tot 3 jaar follow-up.

statistische analyse

gemiddelden van continue variabelen werden onderzocht door de Student t-test en categorische variabelen werden onderzocht door de χ2-test; voor kleine steekproefgroottes werd de Fisher-exacte test gebruikt. Het risico op bloedingen werd geanalyseerd met behulp van de Cox proportional hazards methode. Alle significantie testen waren tweezijdig, en een waarde van P<0,05 werd gekozen als de cut-off voor statistische significantie.

resultaten

onderzoekspopulatie

van de 1097 proefpersonen die bij aanvang waren geïncludeerd, werden 198 uitgesloten omdat hun AF werd versneld door cardiothoracale chirurgie. Deze subgroep zal in een aparte studie worden geanalyseerd. Van de overige 899 patiënten waren er 9 (1%) verloren gegaan voor de follow-up. In 773 (86%) van de proefpersonen werden drie jaar durende bezoeken afgelegd.

uitgangswaarden

behandeling

het gebruik van cardiale geneesmiddelen varieerde niet per geslacht. Het gebruik van medicatie op het moment van diagnose en opnieuw na beoordeling en interventie bij aanvang wordt weergegeven in Tabel 2. Digoxine was de meest voorgeschreven medicatie voor de eerste behandeling in dit cohort. Het gebruik van warfarine op het moment van de diagnose was extreem laag (2,8%), maar nam meer dan 10 keer toe door de conclusie van het baseline-bezoek (31,6%).

hoewel de totale prevalentie van antitrombotisch gebruik niet per geslacht verschilde (63,8%), was de keuze voor de behandeling wel zo. Vrouwen ≥75 jaar (N=67) hadden 54% minder kans om warfarine te krijgen, maar tweemaal zoveel kans om acetylsalicylzuur te krijgen dan mannen ≥75 jaar (n=81). We modelleerden leeftijd en geslacht als voorspellers van antitrombotisch gebruik en toonden een significante interactie aan tussen geslacht en leeftijd ≥75 jaar (P=0,025).

om te bepalen of het lagere gebruik bij oudere vrouwen te wijten was aan een lager waargenomen risico op een beroerte, hebben we het gebruik van warfarine onderzocht in het cohort van ≥75 jaar met een risicofactor van ≥1 beroerte. Risicofactoren voor beroerte waren onder meer een voorgeschiedenis van beroerte of transient ischemic attack (transient ischemic attack), hypertensie, diabetes of congestief hartfalen. Onder de ouderen met een risicofactor van ≥1 beroerte hadden mannen (44,9%) significant meer kans warfarine te gebruiken dan vrouwen (24,5%) (P=0,034).

bij het baseline-bezoek onderging 69,9% van de cohort acute farmacologische of elektrische interventies om het normale sinusritme te herstellen, 52,8% onderging alleen farmacologische therapie, 15,2% onderging zowel farmacologische therapie als elektrische cardioversie, en 2% onderging alleen elektrische cardioversie. Mannen (19.6%) ondergingen meer elektrische cardioversie dan bij vrouwen (13,3%) (P=0,039). Conversie naar normaal sinusritme was even succesvol bij vrouwen (75,9%) en mannen (79,3%).

gedurende 3 jaar follow-up varieerden de daaropvolgende percentages van therapeutische interventies (elektrische cardioversie 17,1%, radiofrequente ablatie 2,7% en pacemakerimplantatie 8,6%) niet per geslacht.

uitkomsten

herhaling van paroxysmale AF, bepaald door ECG (gedocumenteerd) of door een voorgeschiedenis van symptomen die overeenkomen met episodes van AF (ongedocumenteerd), werd bij elk follow-upbezoek geregistreerd. Het percentage vrouwen met recidieven van AF (gedocumenteerd en ongedocumenteerd) bij elk vervolgbezoek was aanzienlijk groter dan het percentage mannen met dergelijke recidieven (figuur 1).

ondanks de grotere last van paroxysmale AF was de cumulatieve progressie tot chronische AF bij het bezoek van 3 jaar bij mannen en vrouwen identiek (18,9%), en de gemiddelde tijd tot progressie was vergelijkbaar bij vrouwen (1092 dagen) en mannen (1138 dagen) (P=0,35).

totale beroertes( n = 63), myocardinfarcten (n=32) en ernstige bloedingen (n=36) verschilden niet per geslacht (Figuur 2). Er was echter een significante interactie tussen seks en het gebruik van warfarine voor het risico op een ernstige bloeding (P=0,006). Vrouwen die warfarine gebruikten, hadden 3,35 keer meer kans op een ernstige bloeding dan mannen die warfarine gebruikten. Negen van de tien vrouwen die een ernstige bloeding hadden, waren <75 jaar oud. CARAF verzamelde geen gegevens over de international normalized ratio (INR) tijdens studiebezoeken; deze gegevens werden alleen gemeld als de patiënt een bloeding had. De gemiddelde INR voor de 10 vrouwen die warfarine kregen en een bloeding hadden was 4,02±2,96, terwijl de INR bij de mannen 4,37±3,64 was (P=0,787). Het voor de leeftijd gecorrigeerde relatieve risico op een ernstige bloeding bij vrouwen die warfarine gebruikten in vergelijking met vrouwen die geen warfarine gebruikten, was 5,49. Het gebruik van warfarine was geen voorspeller van het voor de leeftijd gecorrigeerde risico op een ernstige bloeding bij mannen (Tabel 3).

er waren 149 sterfgevallen in dit cohort; 57,7% was te wijten aan cardiovasculaire oorzaken. De belangrijkste cardiovasculaire doodsoorzaak was aritmie (45%). Hoewel vrouwen evenveel kans hadden om aan cardiovasculaire oorzaken te sterven als mannen, waren er geslachtsverschillen met betrekking tot de soorten cardiovasculaire sterfte (Figuur 3). Van de mannen die stierven, stierf 17,5% aan congestief hartfalen, vergeleken met 5.8% van de vrouwen (P=0,045). De incidentie van myocardinfarct verschilde niet per geslacht, maar van de 5 fatale myocardinfarcten waren er 4 bij vrouwen (7,7%) (Fisher exact test, P=0,05). Aanpassing voor leeftijd veranderde de associatie niet. De categorie” overige ” omvatte complicaties als gevolg van perifere vasculaire aandoeningen en perioperatieve sterfte na hartchirurgie.

discussie

in een cohort van volwassenen met nieuw verworven AF hadden vrouwen ≥75 jaar de helft van de kans warfarine te krijgen dan oudere mannen. Echter, vrouwen die warfarine kregen, voornamelijk vrouwen in de leeftijd <75 jaar, hadden 3,35 keer meer kans op een ernstige bloeding dan mannen die warfarine kregen. Vrouwen hadden ook significant meer kans om ongedocumenteerde episodes van paroxysmale AF te melden bij follow-upbezoeken dan mannen, maar de incidentie van ECG-gedocumenteerde AF varieerde niet significant per geslacht, noch de progressie naar chronische AF.

de bevinding dat vrouwen ouder zijn op het moment van de eerste presentatie met AF is consistent met de incidentie van ischemische hartziekten, een aandoening waarbij vrouwen gemiddeld 10 jaar ouder zijn dan mannen op het moment van de presentatie.De observatie dat vrouwen een snellere hartslag hadden tijdens AF is consistent met de resultaten van de gecontroleerde gerandomiseerde atriumfibrillatie studie (CRAFT) studies bij patiënten met symptomatische paroxysmale AF die medicamenteuze therapie nodig hebben.9 men zou kunnen speculeren dat gezien de oudere leeftijd van de vrouwen in dit cohort, de verhoogde hartslag te wijten zou kunnen zijn aan een lagere vagale toon. De aanpassing voor de leeftijd heeft de associatie echter niet gewijzigd. De grotere prevalentie van schildklierdisfunctie in dit cohort weerspiegelt het vrouwelijke overwicht van deze aandoening in de algemene populatie.15 de grotere last van ischemische ziekte bij mannen kan een weerspiegeling zijn van de relatief jonge leeftijdsverdeling van deze populatie, waarbij de eerdere manifestatie van ischemische ziekte bij mannen zal bijdragen aan een relatief grotere last. In een oudere cohort kan dit verschil niet aanhouden. De lagere incidentie van asymptomatische presentatie bij baseline bij vrouwen is een interessante, maar niet onverwachte bevinding. In gezondheidsenquêtes en studies naar fysieke symptoomrapportage meldden vrouwen vaker symptomen dan mannen.1617

De meeste onderzoeken die het voordeel van warfarine voor de profylaxe van beroerte bij patiënten met AF aantoonden, werden begin jaren negentig gepubliceerd, rond de tijd dat CARAF zijn eerste patiënten rekruteerde. De basisbezoeken voor het caraf-cohort vonden plaats tussen April 1990 en begin 1996, waarbij >90% vóór eind 1994 werd voltooid. Dit kan het lage gebruik van warfarine in dit cohort verklaren. Hoewel een vertraging in de vaststelling van op bewijsmateriaal gebaseerde bevindingen het lage algemene gebruik van warfarine kan verklaren, verklaart dit niet waarom oudere vrouwen minder waarschijnlijk warfarine krijgen dan oudere mannen. Recent gepubliceerde beroerte preventie in atriumfibrilleren III (SPAF-III) gegevens identificeren specifiek vrouwen in de leeftijd >75 jaar als een hoog risico groep.18 het geslachtsverschil lijkt ook niet gerelateerd te zijn aan verschillen in het risico op een beroerte. In de subgroep van personen ≥75 jaar met ≥1 CVA-risicofactor was het gebruik van antistollingsmiddelen bij vrouwen nog steeds significant lager. Onze resultaten komen overeen met die van een recent onderzoek naar het gebruik van antistollingsmiddelen in een cohort in Northumberland, Verenigd Koninkrijk.In dat onderzoek werd ook vastgesteld dat anticoagulantia onvoldoende werden gebruikt bij oudere vrouwen. Onze resultaten zijn in tegenstelling tot de bevindingen van Perez et al,20 die gemeld significant ondergebruik van warfarine onder patiënten van ≥75 jaar (8.1%) vergeleken met jongere patiënten (42,2%), ongeacht het geslacht. In CARAF verschilde het gebruik van warfarine, hoewel laag, niet significant tussen degenen ≥75 jaar (29,1%) en degenen <75 jaar (32,4%).

het gebruik van cardiale geneesmiddelen voor de initiële behandeling van AF verschilde niet tussen de geslachten. Digoxine was de meest voorgeschreven medicatie bij het baseline bezoek, na acute interventie om de ventriculaire snelheid te controleren. Antiaritmica waren de tweede meest voorgeschreven medicijnen: sotalol (21,7%), propafenon (8,3%) en amiodaron (2,1%).

de grotere incidentie van recidief van paroxysmale AF bij vrouwen was het gevolg van een groter deel van de gerapporteerde, maar niet-gedocumenteerde AF. Hoewel er een trend was naar hogere incidentie van ECG-gedocumenteerde episodes van paroxysmale AF bij vrouwen, was dit niet significant. Progressie tot chronische AF was ook onafhankelijk van het geslacht. De grotere incidentie van gerapporteerd, maar niet gedocumenteerd, AF kan een weerspiegeling zijn van een vrouwelijke neiging om symptomen vaker te melden dan mannen. Wat niet duidelijk is, is of de ongedocumenteerde episodes echt AF zijn of dat vrouwen gewoon meer kans hebben om ritmische verstoring te voelen. Meer frequente herhaling van paroxysmale AF bij vrouwen werd ook gemeld door Suttorp et al,10 die een definitie van paroxysmale AF gebruikten die gelijkwaardig is aan ons aggregaat van ECG-gedocumenteerde en ongedocumenteerde AF.

de totale incidentie van beroerte, myocardinfarct en ernstige bloeding varieerde niet per geslacht, maar vrouwen die warfarine gebruikten waren 3.35 keer meer kans op een ernstige bloeding, waarbij 9 van de 10 bloedingen optreden bij vrouwen in de leeftijd <75 jaar. Zoals verwacht waren de INRs op het moment van de bloeding verhoogd, maar de spiegels waren gelijk bij mannen en vrouwen. Deze bevinding is niet eerder gemeld in een van de belangrijkste af-onderzoeken.De resultaten van deze studie kunnen een weerspiegeling zijn van het verschil in intensiteit van de monitoring in een klinische proefsetting versus de praktijk in de praktijk. Het is interessant op te merken dat in een recente studie naar het gebruik van orale anticoagulantia en het risico op bloedingen in een populatie na ziekenhuisopname voor diepveneuze trombose ook een verhoogd risico op bloedingen werd gemeld geassocieerd met vrouwelijk geslacht (relatief risico 1,7, 95% BI 1,3 tot 2,2).Klinische studies met trombolytische regimes hebben ook een verhoogd risico op bloedingen bij vrouwen aangetoond.32324

CARAF is onderworpen aan veel van de beperkingen die inherent zijn aan observationele studies. Selectie en verwijzing vooroordelen zijn twee belangrijke overwegingen in deze studie. De meerderheid van de patiënten werd gerekruteerd uit spoedeisende hulp (41%) of ziekenhuisopnames voor andere diagnoses (30%), die voornamelijk cardiovasculair van oorsprong waren. Hoewel de veralgemening van onze bevindingen mogelijk beperkt, geeft CARAF toch inzicht in de huidige praktijkpatronen in deze populatie. Vrouwen (64,9%) werden net zo vaak aangeworven bij ziekenhuisopnames of spoedeisende hulp als mannen (64,9%). Selectie-en verwijzingsvooroordelen blijken, indien aanwezig, onafhankelijk te zijn van het geslacht, wat de focus is van de vergelijkingen in deze studie.

misclassificatie van baseline comorbiditeiten en herhaling van AF is ook mogelijk. We vertrouwden op patiënten interviewers, door getrainde verpleegkundigen, om medische geschiedenis te verkrijgen. Aldus, is de nauwkeurigheid van comorbiditeitsinformatie grotendeels afhankelijk van geduldige herinnering, hoewel de aanwezigheid van sommige comorbiditeiten (zoals hypertensie en diabetes) door medicijngebruik zou kunnen worden bevestigd. Niettemin is een verkeerde indeling waarschijnlijk niet verschillend met betrekking tot geslacht. Herhaling van AF werd gecontroleerd tijdens jaarlijkse bezoeken en was dus afhankelijk van de herinnering van de patiënt met betrekking tot gebeurtenissen in het voorgaande jaar. Het onderzoek stelt voor dat de vrouwen eerder symptomen zullen rapporteren dan mannen zijn, en dit kan de hogere weerslag van ongedocumenteerde paroxysmal AF onder vrouwen verklaren.1617 vanwege de beperkingen van de studieopzet is het ook mogelijk dat sommige van de associaties die we rapporteren te wijten zijn aan niet gemeten confounders.

in een prospectieve cohortstudie bij proefpersonen met nieuw verworven AF waren vrouwen ouder, symptomatischer en ervoeren hogere hartfrequenties tijdens AF in vergelijking met mannen. Het gebruik van warfarine in dit cohort was laag. Met name oudere vrouwen hadden significant minder kans op behandeling met warfarine dan oudere mannen, zelfs na aanpassing voor risicofactoren voor een beroerte. Wanneer antistollingstherapie werd gebruikt bij vrouwen, voornamelijk in de leeftijd <75 jaar, nam het voor leeftijd gecorrigeerde relatieve risico op een ernstige bloeding met >5 keer toe. Deze bevinding vereist verder onderzoek en impliceert een zorgvuldige controle van de intensiteit van de antistollingsmiddelen bij vrouwen.

voetnoten