OMIM-vermelding – # 158000-MONILETHRIX; MNLIX

tekst

bij deze vermelding wordt een getallenteken (#) gebruikt vanwege aanwijzingen dat monilethrix wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in de genen KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928) en KRTHB3 (KRT83; 602765).

personen met monilethrix hebben normaal haar bij de geboorte, maar ontwikkelen binnen de eerste paar maanden van hun leven breekbaar, broos haar dat neigt tot breuk en verschillende gradaties van dystrofische alopecia produceert. In de mildste vormen, alleen de occipitale gebieden van de hoofdhuid zijn betrokken; echter, in ernstige vormen de wenkbrauwen, wimpers, en secundaire seksuele haar kan ook worden betrokken. Folliculaire hyperkeratose met voorliefde voor de hoofdhuid, nek van nek, en extensor oppervlakken van de bovenarm en dijen is ook een karakteristieke bevinding in deze patiënten. Licht microscopisch onderzoek is diagnostisch en onthult elliptische knooppunten van normale dikte en intermitterende vernauwingen (internodes) waarbij het haar gemakkelijk breekt. Er kan spontane verbetering met de tijd zijn, vooral tijdens de puberteit en de zwangerschap, maar de aandoening verdwijnt nooit volledig (samenvatting door Zlotogorski et al., 2006).

een autosomaal recessieve vorm van monilethrix-achtige congenitale hypotrichose (zie 607903) wordt veroorzaakt door mutatie in het dsg4-gen (607892). Het klinische beeld van autosomaal recessieve monilethrix is ernstiger dan de dominante vorm, met uitgebreidere alopecia van de hoofdhuid, het lichaam en de ledematen, en een papulaire uitslag waarbij de extremiteiten en het periumbilische gebied betrokken zijn (Zlotogorski et al., 2006). de term monilethrix is afgeleid van het Latijnse woord voor ketting en het Griekse woord voor haar (Schweizer, 2006).

Salamon en Schnyder (1962) beoordeelden de klinische bevindingen in 4 eerder gemelde Zwitserse families die autosomaal dominante monilethrix scheidden.

Hypotrichose kan de manifestatie zijn. De mate van hypotrichose is variabel van patiënt tot patiënt en van tijd tot tijd bij hetzelfde individu. Perifolliculaire hyperkeratose is een consistent kenmerk. Microscopisch is het haar kralen. De kralen is het resultaat van een periodieke vernauwing van de as met knooppunten gescheiden door ongeveer 0,7 mm (Ito et al., 1984).

expressie van monilethrix is variabel; in lichte gevallen kan dystrofisch haar beperkt zijn tot het achterhoofd, maar meer ernstig getroffen individuen hebben bijna totale haaruitval. In sommige gevallen, de haaruitval aanhoudt gedurende het leven; in andere, hergroei van schijnbaar normaal haar kan optreden in de adolescentie of, Tijdelijk, tijdens de zwangerschap. Healy et al. (1995) besprak het fenomeen van kralen in deze aandoening. Er was aangetoond dat de periodiciteit niet dagelijks is en dat deze niet synchroon is in onafhankelijke follikels. In milde gevallen is een nauwkeurige inspectie nodig om de aanwezigheid van een paar typische kralen haren te bevestigen. Folliculaire keratose en, in sommige families (Heydt, 1963), nagelafwijkingen zijn geassocieerd. Elektronenmicroscopische studies van aangetaste haarschachten toonden gebreken in de microfibrillaire structuur van de cortex van de haarschacht en amorfe klontjes van cysteine-rijk materiaal in zowel knooppunten als internodale gebieden. Vandaar, werden de genen voor de structurele proteã nen van de haarschacht beschouwd als kandidaten voor oorzakelijke tekorten in monilethrix. De belangrijkste structurele eiwitten van haar zijn de relatief cysteïne-rijke ‘harde’ keratines, ook gevonden in nagel.

Winter et al. (2000) rapporteerde een 3-generatie Franse familie met autosomaal dominante erfenis van monilethrix. De proband vertoonde diffuse hypotrichose en onychodystrofie vanaf een leeftijd van 2 maanden. Microscopisch onderzoek van het haar toonde meestal kralen of kort dystrofisch haar. Ze had ook keratosis pilaris. Op de leeftijd van 11 jaar had ze nog steeds hypotrichose met gedeeltelijke hergroei. Haar aangetaste vader had matige hypotrichose met minder kralen haar. De meeste getroffen familieleden hadden hypotrichose na het afstoten van aanvankelijk haar en ontwikkelden vervolgens individueel variërende haargroei. Genetische analyse identificeerde een heterozygote mutatie in het KRT86-gen (601928.0006).

Van Steensel et al. (2015) rapporteerde een Nederlandse broer en zus (patiënten 3 en 4) en een Belgische jongen (patiënt 5) die monilethrix hadden en mutaties in het krt81 gen (zie moleculaire genetica). De 27-jarige broer had breekbaar haar en alopecia, en klaagde van kinds af aan over ‘ruwe huid’ op zijn bovenarmen en benen. Dermoscopisch onderzoek toonde duidelijke kralen van haarschachten, die werd bevestigd door lichtmicroscopie. Hij had folliculaire hyperkeratose van de nek, bovenarmen, ellebogen en bovenbenen. Zijn jongere zus had een milder fenotype met occipitale kalende met kralen van haar resterende haar, evenals lichte folliculaire hyperkeratose op de ellebogen. Hun ouders hadden normaal haar, maar waren niet beschikbaar voor onderzoek, en hun grootmoeder van moederskant werd gezegd dat ze vrij kort haar had. De 2-jarige Belgische jongen, wiens moeder en haar tweelingzus ook getroffen waren, had occipitale alopecia met kort en broos overblijvend haar, en hij vertoonde ook folliculaire hyperkeratose. Dermoscopisch onderzoek van de jongen en zijn moeder onthulde kralen in overeenstemming met de diagnose van monilethrix.

Spence et al. (1979) publiceerde een samenvatting van koppelingsgegevens van 30 geteste leden van 1 familie. De meeste bekende gevallen zijn van Europese oorsprong, maar een Indiase stamboom (Bajaj et al., 1978) en een Arabische stamboom (Schaap et al., 1982) zijn beschreven. De laatste stamboom bevatte een sibship met beide ouders beïnvloed. Van de 8 getroffen SIB ‘s, kunnen sommige wel homozygoten, maar’ discriminatie van 2 verschillende fenotypische groups…is niet voor de hand liggend.”

Renwick and Izatt (1988) analyseerden 2 niet-verwante Schotse verwanten. De enige positieve lod score was met de ighg locus (0,42 bij theta = 0,15). Spence et al. (1979) vond zwak positieve lod-scores met PI (107400), die nauw verbonden is met IGHG (147100) op 14q.

zoals cytokeratines (zie 139350), hebben haarkeratines zure en basische vormen. (Gepaarde keratines vormen heterodimers, die op hun beurt condenseren om tussenliggende filamenten te vormen.) Ten minste één zure keratine van menselijk haar (601077) kaarten aan de type I keratine gencluster op 17q12-q21 en ten minste één basic haar keratine (148040) kaarten aan de overeenkomstige type II cluster op 12q13 (Rogers et al., 1995).

In 2 families met autosomaal dominante monilethrix, Healy et al. (1995) uitgesloten koppeling aan de type I keratine gen cluster op 17q maar toonde aan dat de aandoening is nauw verbonden met de type II keratine cluster op 12q, waar genen voor fundamentele trichocyt keratins worden gevonden. De gecombineerde maximale lod score voor koppeling aan D12S96 was 12,27 bij theta = 0,0. De auteurs merkten op dat dit het eerste in kaart brengen van een primaire menselijke haaraandoening was en het eerste bewijs dat een defect van de ‘harde’ keratines van haar en nagel bij ziekte impliceerde. Eén familie bestudeerd door Healy et al. (1995) was een Schotse familie gemeld meerdere malen sinds 1910 (Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932; Alexander en Grant, 1958). De tweede familie was blijkbaar niet verwant en van Ierse oorsprong. Folliculaire keratosen waren aanwezig op het achterhoofd en, in enkele gevallen, op de ledematen. Bovendien hadden 5 gevallen dystrofische vingernagels, waaronder koilonychia, lamellaire splitsing en broosheid.

gebruik makend van microsatellietmarkers die de keratine genclusters flankeren bij 17q12-q21 en 12q11-q13, Stevens et al. (1996) aangetoond koppeling in een monilethrix stamboom aan het chromosoom 12 gebied dat de type II keratine cluster. In 2 nieuwe families, Birch-Machin et al. (1997) bracht monilethrix ook in kaart met de type II keratine gencluster op 12q13. In een van de families, werd de ziekte uitgedrukt in 4 van 12 gevallen alleen als folliculaire keratose van de nek, ellebogen, en knieën, zonder klinische of historische bewijs van haar anomalieën; nonpenetrance in een obligate drager werd ook waargenomen in die verwante.

Winter et al. (1997) identificeerde een glu413-tot-lys mutatie (e413k; 601928.0001) in het type II haar cortex keratine gen noemden ze HB6 in een 4-generatie Britse familie met monilethrix eerder gekoppeld aan 12q13, evenals in 3 ongerelateerde geïsoleerde monilethrix patiënten. In een 3-generatie Franse familie met monilethrix van een milder en variabel fenotype, ontdekten ze een andere heterozygote puntmutatie in hetzelfde glutaminezuur codon van HB6 (e413d; 601928.0002). Deze veranderingen waren het eerste directe bewijs voor betrokkenheid van haarkeratines bij haarziekte.

Winter et al. (1998) stelde dat een onderzoek van de 5 monilethrix families en 4 enkele patiënten onderzocht in hun laboratorium aantoonde dat patiënten met de meest voorkomende HB6 mutatie, E413K (601928.0001), steevast dystrofische hypotrichose en folliculaire hyperkeratose ontwikkelden in het occipitale gebied en de nek binnen het eerste jaar na de geboorte. In de regel hielden deze voorwaarden in volwassenheid aan, en een essentiële verbetering van de haargroei vertegenwoordigde een ongebruikelijke bevinding. In alle gevallen, moniliform haar kan gemakkelijk worden gediagnosticeerd door licht microscopisch onderzoek. Daarentegen werd een uitgesproken intra-familiale fenotypische variatie van de ziekte waargenomen in de stambomen waarin de aangetaste leden de HB6 E413D-mutatie vertoonden, de HB1 E413K-mutatie (602153.0001) of de HB1 E402K-mutatie (602153.0002) werd waargenomen.

Van Steensel et al. (2005) onderzocht 3 patiënten met monilethrix, waarbij een mutatie in KRTHB3 in 1 (E407K; 602765.0001), een mutatie in KRTHB6 in een andere (e402k; 601928.0003) werd geïdentificeerd, en geen mutaties in KRTHB1, KRTHB3 of KRTHB6 bij de derde patiënt. De auteurs merkten op dat het residu dat werd aangetast in KRTHB3, glu407, equivalent is aan glu402 in de genen KRTHB1 en KRTHB6 (zie respectievelijk 602153.0002 en 601928.0003), wat een hotspot is voor mutaties die monilethrix veroorzaken.

in een bloedverwantschap Turkse familie met monilethrix, waaronder 11 getroffen leden over 3 generaties, Celep et al. (2009) koppelingsanalyse uitgevoerd en een maximale lod-score van slechts 1,7 (theta = 0,0) verkregen bij marker D12S390, vergeleken met het verwachte maximum berekend voor gesimuleerde genotypen van 4,6. Screening van exon 7 van het KRTHB6-gen toonde heterozygositeit aan voor de e402k-mutatie (601928.0003) bij alle betrokken familieleden. De auteurs benadrukten de moeilijkheden bij het in kaart brengen van een heterozygote aandoening in een land met een hoge mate van verwantschap.

in een Nederlandse familie (patiënten 3 en 4) en een Belgische familie (patiënt 5) met monilethrix, van Steensel et al. (2015) analyseerde de genen KRT81, KRT83, en KRT86, en identificeerde heterozygositeit voor de eerder gemelde e407k-mutatie in KRT83 (602765.0001) bij aangetaste leden van de Belgische familie, evenals een andere missense mutatie in het KRT83 gen in de aangetaste Nederlandse SIB ‘ s (e418k; 602765.0002). De auteurs merkten op dat de e418k-verandering in KRT83 gelijk is aan eerder gerapporteerde monilethrix-geassocieerde mutaties in de genen KRT86 (E413K; 601928.0001) en KRT81 (e413k; 602153.0001) en concludeerden dat de e418k-variant waarschijnlijk pathogeen was. Van Steensel et al. (2015) analyseerde ook de 3 genen in een grote 4-generatie Venezolaanse familie (patiënten 1 en 2) met monilethrix, en identificeerde mutaties in 2 van de genen: een l409p substitutie in het gen KRT86 dat volledig met ziekte, evenals een r408c variant van onduidelijke betekenis in KRT81 scheidde die in 2 beà nvloede individuen evenals in 2 beà nvloede individuen werd gevonden. Bovendien identificeerden de auteurs een de novo L410P-mutatie in het krt86-gen bij een aangetaste 5-jarige Franse jongen (patiënt 6).