Stephan Kemp, Ph.D.
VLCFA-metabolisme
Adrenoleukodystrofie wordt gekenmerkt door het onvermogen van cellen om VLCFA te metaboliseren/degraderen tot vetzuren met een kortere keten. Dit resulteert in verhoogde VLCFA-niveaus in alle weefsels van het lichaam. De afbraak van VLCFA vindt uitsluitend plaats in peroxisomen. De enzymen die nodig zijn voor de afbraak van VLCFA zijn functioneel en aanwezig in de peroxisomen bij adrenoleukodystrofiepatiënten. Op basis van studies die aantonen dat de expressie van normaal adrenoleukodystrofie-eiwit in patiëntencellen de VLCFA-bèta-oxidatie herstelde (Shinnoh et al 1995) en VLCFA verminderde tot normale niveaus (Cartier et al 1995), wordt lang verondersteld dat het adrenoleukodystrofie-eiwit VLCFA transporteert door het peroxisomale membraan. Experimenten met gistcellen en cellen van adrenoleukodystrofiepatiënten leverden bewijs dat het adrenoleukodystrofie-eiwit inderdaad VLCFA (als VLCFA-CoA) over het peroxisomale membraan transporteert (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
een defect in het adrenoleukodystrofie-eiwit heeft twee belangrijke gevolgen: 1) het tast de peroxisomale VLCFA-bèta-oxidatie aan en 2) Het verhoogt de VLCFA-CoA-spiegels in het cytosol van de cel. Deze verhoogde niveaus van VLCFA-CoA in cytosol zijn substraat voor verdere verlenging tot nog langere vetzuren door ELOVL1, de menselijke C26-specifieke elongase (Ofman et al 2010; Kemp and Wanders 2010).
oorsprong van VLCFA
toen duidelijk werd dat adrenoleukodystrofiepatiënten verhoogde niveaus van VLCFA hebben, was een van de eerste therapeutische pogingen een dieet beperkt in VLCFA. Om de VLCFA-inname te beperken was het nodig om vet voedsel en de buitenste lagen van groenten en fruit te beperken. Toediening van het vlcfa-beperkte dieet aan zeven adrenoleukodystrofie patiënten gedurende perioden van 3 tot 24 maanden had echter geen effect op de plasma VLCFA spiegels (van Duyn et al 1984).
de verklaring voor de ineffectiviteit van deze therapeutische interventie kwam uit studies die aantoonden dat slechts een klein deel van de VLCFA dat zich ophoopt in adrenoleukodystrofie uit het dieet wordt afgeleid. Het merendeel van de VLCFA is het resultaat van endogene synthese door elongatie van lange-keten vetzuren (Tsuji et al 1981).
meer dan 90% van alle vetzuren in het menselijk lichaam zijn lange-keten vetzuren met een ketenlengte van 16-18 koolstofatomen. Vetzuren tot 16 koolstofatomen in lengte worden gesynthetiseerd in cytosol van de cel door de multifunctionele eiwit vetzuur synthase (FAS), die acetyl-CoA, malonyl-CoA en NADPH gebruikt om vetzuren in twee-koolstof verhogingen te verlengen.
de verlenging van lange-keten vetzuren tot VLCFA vindt plaats aan het endoplasmatisch membraan door vier verschillende enzymen; verlenging van zeer lange keten vetzuren (ELOVL), 3-ketoacyl-CoA reductase (HSD17B12), 3-hydroxyacyl dehydratase (HACD) en trans-2,3,-enoyl-CoA reductase (tecr).
de eerste stap in deze reactie wordt gekatalyseerd door het enzym “elongatie van vetzuren met een zeer lange keten” (ELOVL). Zeven elongasen zijn geïdentificeerd bij zoogdieren en worden aangeduid als ELOVL1-7. Interessant is dat tot nu toe slechts één enkel enzym is geïdentificeerd voor de volgende reactiestap (Jakobsson et al 2006). Dit geeft aan dat de substraatspecificiteit (of een verzadigd, enkelvoudig of meervoudig onverzadigd vetzuur het enzymcomplex binnenkomt) voor de rek reactie wordt verleend door ELOVL.
de synthese van VLCFA (C24:0 en C26:0) vereist twee van de elovl-enzymen. Eerst verlengt het elovl6-complex C16: 0 tot C20:0/C22:0 en dan verlengt ELOVL1 deze vetzuren verder tot C24:0 en C26: 0 (Ofman et al 2010).
het bewijs dat experimentele remming van de activiteit van ELOVL1 in cellen afgeleid van adrenoleukodystrofie patiënten leidt tot lagere C26:0 synthese en C26:0 spiegels heeft geleid tot de zoektocht naar farmacologische verbindingen die elovl1 remmen (Engelen et al 2012).
Laatst gewijzigd / 2019-03-13