Discussie
De resultaten van deze prospectieve multicenter en onafhankelijke studie is het evalueren van de prestaties van de ALPHA-HUAg test in een endemisch gebied voor H. capsulatum, laten zien dat de test heeft een zeer hoge specificiteit (97%), het is eenvoudig uit te voeren on-site, zonder de noodzaak van geavanceerde laboratorium apparatuur en dus sneller dan andere methoden. Echter, het mist de algehele gevoeligheid (67%) in vergelijking met de gecentraliseerde laatste generaties van HUAg. Echter, waarschijnlijkheidsratio ‘ s verkregen uit onze gegevens laten zien dat HIV-patiënten met en PDH 27 keer meer kans hebben om een positieve alfa-HUAg te presenteren.
een hogere gevoeligheid (79,3%) maar een lagere specificiteit (75,7%) voor Alfa-HUAg werd gemeld in een retrospectieve studie met een gemengde immunosuppressieve populatie en werd gebruikt als standaard van referentieurinemonsters die positief werden geacht door de MiraVista-HUAg test en gezonde controles. Een andere studie in Brazilië meldde een gevoeligheid van 100% en een specificiteit van 92,9% voor Alfa-HUAg in 8/78 bewezen PDH-gevallen bij AIDS-patiënten. De gevoeligheid en specificiteit van de Alfa-HUAg gevonden in deze studie zijn hoger dan in een vorig rapport (gevoeligheid 22,7% en specificiteit 30%) van een subgroep van patiënten met cultuur bewezen of positieve histopathologische gevallen van histoplasmose en gezonde controles. We vonden ook een hogere gevoeligheid en specificiteit van Alfa-HUAg dan in een studie uitgevoerd door MiraVista (gevoeligheid 44% en specificiteit 84%) met behulp van 50 positieve urinemonsters met hun assay, 25 urines van gezonde vrijwilligers en 25 van patiënten met afgedankte histoplasmose als referentiestandaard. Een andere studie, het gebruik van een meer recente kit van IMMY (IMMY H. capsulatum GM M.E.R.), de handel verkrijgbaar, maar ook onze kennis niet door de FDA goedgekeurd, gebruikt als referentie plast bepaald als positief door MiraVista-HUAg en rapporteerde een vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit (64.5% en 99.8%) aan de huidige studie en rapporteerde ook een verbetering van de gevoeligheid (80,7%) door het verlagen van de diagnostische cut-off. We erkennen dat we door het gebruik van de Immy H. capsulatum GM EIA een hogere gevoeligheid van de HUAg hadden kunnen waarnemen, maar we kozen ervoor om alfa Histoplasma EIA te testen omdat het FDA-goedgekeurd is en daarom waarschijnlijk zal worden goedgekeurd in onze en andere regio ‘ s.
in vergelijking met studies waarbij verschillende huag kits werden gebruikt voor de diagnose van PDH is de gevoeligheid in de onze lager. Onlangs toonde een multicenter rapport een gevoeligheid van 92.4% bij 38 AIDS-patiënten met PDH die gebruik maken van de nieuwste generatie HUAg van MiraVista en een specificiteit van 99% geschat op basis van gezonde proefpersonen en niet-schimmelinfecteerde urinemonsters van patiënten. De Centers for Disease Control and Prevention in de VS ontwikkelden een urinaire antigeentest die werd gevalideerd bij een AIDS-populatie in Colombia die 28/106 patiënten met in cultuur aangetoonde histoplasmose omvatte en een gevoeligheid van 84% en een specificiteit van 94% toonde met behulp van monsters van gezonde vrijwilligers of gediagnosticeerd met andere infectieziekten.
ongeacht de gebruikte HUAg-kit zijn onze resultaten moeilijk te vergelijken met eerder bestudeerde resultaten, voornamelijk door onze studieopzet. Bovengenoemde studies gebruiken gezonde proefpersoon urine als controle, geeft niet aan waarom de ziekte werd vermoed en vaak mix immunosuppressed populatie en bieden bijna geen klinische informatie. Wij geloven echter dat de lage gevoeligheid van Alfa-HUAg gevonden in deze studie grotendeels wordt verklaard door de kit zelf, het onderscheidende studieontwerp en het gebruik van een andere standaard van verwijzing om de diagnostische nauwkeurigheid te schatten. Echter, andere factoren kunnen hebben bijgedragen als het is de grote diversiteit van de H. capsulatum stammen in onze regio, dus de verschillende prestaties van de test buiten Noord-Amerika. Deze mogelijkheid is eerder benaderd tijdens een uitbraak van histoplasmose als gevolg van een Latijns-Amerikaanse clade A klasse 6 stam in een kolonie van fruitvleermuizen die negatief testten op het MiraVista antigeen, maar verder experimenteel gedetecteerd bij muizen die geïnfecteerd waren met dezelfde stam. Dezelfde auteurs bevestigden eerder het nut van het MiraVista antigeen bij patiënten uit Panama die geïnfecteerd zijn met dezelfde Latijns-Amerikaanse clade A klasse 6 stam. De werking van de Alfa-HAUg wordt in dit gebied echter minder bestudeerd; hoewel het rapport uit Brazilië 100% gevoeligheid informeerde, werd er geen informatie verstrekt over de infecterende stammen. Bovendien, terwijl we de klinische kenmerken van patiënten met Immy-HUAg vals-negatieve resultaten vergeleken met de resultaten die als echt positief worden beschouwd, vonden we een hogere CD4-telling, lagere levertransaminasen en melkzuurdehydrogenase; dit kan worden gerelateerd aan lagere schimmel last, en een of andere manier minder weefsel invasie. Integendeel, Immy-HUAg vals-negatieve gevallen, vaker gepresenteerd met andere OIs of AIDS – gerelateerde maligniteit (6/28, vier van hen in cultuur-bewezen PDH) die kunnen hebben interfereren met de huag prestaties, hoewel niet eerder gemeld.
in deze studie vonden we een hoge prevalentie van bewezen-PDH (29,5%), gebruikmakend van onze vermoede gevalsdefinitie en een uitgebreide klinische en laboratoriumbeoordeling, dit wordt weerspiegeld door hoge positieve voorspellende waarden van onze test in onze studie. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het interpreteren van de resultaten, aangezien het nut van de test kan variëren afhankelijk van de prevalentie van de ziekte en de verdachte index van de arts die de test aanvraagt.
we analyseerden de afzonderlijke componenten van onze referentiestandaard, van nota beenmerg, toonde een hogere gevoeligheid dan de IMMY-HUAg, terwijl bloedculturen en histopathologisch onderzoek vergelijkbaar waren. Beenmergculturen zijn een waardevol monster voor de diagnose van PDH en andere soortgelijke ziekten (gedissemineerde tuberculose of gedissemineerde MAC), maar helaas—hoewel complicaties zeldzaam zijn en pijn geclassificeerd als laag tot matig—ervaren artsen en patiënten het als een pijnlijke, invasieve procedure. We kunnen een hogere gevoeligheid hebben waargenomen omdat we veel patiënten met hematologische afwijkingen hebben opgenomen, de situatie waarin wordt beschouwd als nuttiger.
een van de sterke punten van deze studie is het feit dat we ons richtten op één enkele immunosuppressieve populatie, aangezien de meeste studies transplantaatontvangers en immunocompetente patiënten combineren. Bovendien waren onze gevallen meestal PDH omdat de meerderheid positief uit bloed-en beenmergculturen voortkwam, terwijl eerdere studies meer gelokaliseerde ziekte omvatten als pulmonale affectie, waarbij de gevoeligheid van de HUAg afneemt. Daarnaast zijn we uitgegaan van een klinische definitie van vermoedelijke PDH-gevallen die de dagelijkse klinische redenering weerspiegelt die de diagnostische benadering activeert en ons in staat stelde Alfa-HUAg te evalueren in een real-life scenario. Tot slot geloven we dat de hoge specificiteit van Alfa-HUAg waargenomen in deze studie is de meest waardevolle informatie, omdat in tegenstelling tot veel eerdere evaluaties, werden berekend specificiteit van PDH-negatief in plaats van gezonde controles. Dit daagde ALPHA-HUAg uit om PDH te onderscheiden van andere die Oi en zelfs co-infecties lijken; deze klinische scenario ‘ s zijn zeer frequent en uitdagend bij de behandeling van HIV-patiënten. In dit opzicht zijn we van mening dat de meerderheid van de vijf patiënten met afgedankte PDH met een positieve HUAg inderdaad vals-positieven waren, omdat we een alternatieve diagnose vonden in drie van hen en gerichte behandeling leidde tot de klinische resolutie. Van nota, twee van deze gevallen werden gediagnosticeerd met cultuur-bewezen verspreid cryptokokken. Hoewel kruisreacties met andere schimmelinfecties zijn gemeld voor de HUAg, Cryptococcus neoformans infectie is niet gemeld onder hen. Dit rechtvaardigt verdere studie aangezien beide OIs frequent zijn onder de HIV-patiënten en gerichte antischimmelconsolidatie behandeling nodig is om falen van de behandeling te voorkomen.
tijdens de diagnostische benadering van deze studie, vonden we 66 patiënten met andere OIS en AIDS-definiërende maligniteiten, in negen gevallen die gelijktijdig infecteerden of gelijktijdig bestaande patiënten met bewezen-PDH. Daarom moet erop worden gewezen dat, hoewel niet-kweektechnieken zoals HUAg niet-invasief zijn en snellere resultaten opleveren, de op cultuur gebaseerde aanpak en de weefselbemonstering voor het histopathologisch onderzoek bij de HIV-populatie niet mogen worden vervangen.
onze studie heeft een aantal beperkingen: ondanks een agressieve diagnostische workup, kunnen we een aantal gevallen hebben gemist als gevolg van de biologie van de ziekte en het gebrek aan gevoeligheid van de huidige schimmelculturen. Daarnaast hebben we geen moleculaire probe-tests uitgevoerd zoals aanbevolen voor positieve culturen om schimmels met soortgelijke macroconidia als H. capsulatum te onderscheiden van sepedomium spp en Chrysosporium spp. Echter, deze saprofytische schimmels veroorzaken zelden gedissemineerde infectie bij mensen, en de meeste van de rapporten zijn van respiratoire monsters of beschouwd als contaminanten. Tot slot, hoewel voorgesteld als onderdeel van de diagnostische aanpak, hebben we geen Histoplasma antilichaam testen uitgevoerd, omdat het niet direct beschikbaar was, en we verwachtten een lage gevoeligheid in de HIV-populatie. Bovendien zijn we er niet in geslaagd om de geschiedenis van voedsel te beoordelen dat kleuring van de urine veroorzaakt, cafeïne-inname en de consumptie van paracetamol en acetylsalicylzuur; dit is relevant omdat de fabrikant deze stoffen noemt als een “onbekend” effect op de uitvoering van de test. Tot slot hebben we de doorlooptijd voor de resultaten niet beoordeeld, omdat de Alfa-HUAg-test werd uitgevoerd in het centrale laboratorium en in batches werd verwerkt. Onze ervaring met het gebruik van de test ter plaatse was echter positief; het was gemakkelijk te standaardiseren, vereiste slechts een korte technicus opleiding en de turnaround resultaat tijd voor een hele batch was ongeveer vier uur. Zo geloven we dat het kan worden uitgevoerd in de meeste van de tweede en derde niveau ziekenhuizen in Latijns-Amerika.
concluderend kan worden gesteld dat alfa-HUAg een nuttige test is voor de diagnose van PDH—bij patiënten met een hoog vermoeden in endemische regio ‘ s voor H. capsulatum–en kan een vroege gerichte antifungale behandeling ten goede komen, waardoor de prognose van deze kwetsbare HIV-patiënten wordt verbeterd. Niettemin dient de op cultuur gebaseerde aanpak gelijktijdig te volgen aangezien co-infecties vaak voorkomen en een negatief resultaat van Alfa-HUAg PDH bij patiënten uit endemische regio ‘ s voor H. capsulatum niet weggooit.