Nieuwe Schizofreniebehandelingen beantwoorden aan onvervulde klinische behoeften | Tanger

5-HT = 5-hydroxytryptamine; IM = intramuscular; ISM = in situ microparticles.alks 3831 (Alkermes) is een vaste-dosiscombinatie van samidorfan, een Mu-opioïdreceptorantagonist, en het atypische antipsychoticum olanzapine (generiek Zyprexa).De combinatietherapie maakt gebruik van de werking van samidorfan om de gewichtstoename en metabole bijwerkingen die geassocieerd worden met olanzapine te verminderen, terwijl de antipsychotische werkzaamheid van olanzapine gehandhaafd blijft.6

ALKS 3831 werd geëvalueerd in een 12 weken durend, fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd, dosisbereik onderzoek onder 300 volwassenen met schizofrenie. Alkermes rapporteerde top-line resultaten van dit onderzoek in januari 2015. ALKS 3831 bereikte het primaire werkzaamheidseindpunt van de studie, hetgeen aantoont dat de reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de totale score op de Panss-Schaal (Positive and Negative Syndrome Scale) gelijkwaardig is aan olanzapine. ALKS 3831 voldeed ook aan de belangrijkste secundaire eindpunten van het Onderzoek, wat een 37% lagere gemiddelde gewichtstoename aantoont in week 12 in de volledige studiepopulatie vergeleken met olanzapine (P = 0.006) en een 51% lagere gemiddelde gewichtstoename vergeleken met olanzapine in week 12 bij een subgroep van patiënten die in gewicht toenamen tijdens de 1-weken durende loodlijn met olanzapine (P < 0,001).Op basis van deze positieve bevindingen heeft Alkermes ALKS 3831 verplaatst naar een fase 3 klinisch ontwikkelingsprogramma bestaande uit twee studies: ENLIGHTEN-1 en ENLIGHTEN-2. In het eerste onderzoek werd ALKS 3831 bij naar schatting 390 schizofreniepatiënten vergeleken met olanzapine alleen en placebo. Het primaire eindpunt is de verandering in de PANSS-score na vier weken behandeling. De studie begon in December 2015 en heeft een verwachte voltooiingsdatum van April 201821 de tweede studie evalueert de gewichtstoename tijdens de behandeling met alks 3831 in vergelijking met olanzapine bij volwassenen met schizofrenie. Het onderzoek heeft twee primaire eindpunten: de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht na 24 weken en het percentage patiënten met een gewichtstoename van 10% of meer op hetzelfde tijdstip. De studie werd gestart in februari 2016, met een verwachte einddatum van maart 2018.22

als ALKS 3831 is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA), zal het naar verwachting in het derde kwartaal van 2019 in de VS worden gelanceerd.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) is een orale, kleine molec ule – antagonist van de 5-hydroxytryptamine 6 (5-HT6) familie van serotoninereceptoren die aandacht heeft gekregen als een potentiële aanvullende behandeling voor de cognitieve stoornissen geassocieerd met schizofrenie. Er zijn geen op de markt gebrachte geneesmiddelen met deze indicatie.In 2015 slaagde AVN-211 er echter niet in statistisch significante resultaten aan te tonen in een fase 2 pilotstudie, waarin de werkzaamheid van AVN-211 werd geëvalueerd voor het versterken van de effecten van antipsychotica bij 80 patiënten met schizofrenie in onvolledige remissie die stabiele antipsychotische therapie kregen. AVN-211 verschilde niet significant van placebo op het primaire werkzaamheidseindpunt van de studie.Bovendien kan Avineuro, als bedrijf voor de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen, niet beschikken over de verkoop-en marketingexpertise die nodig is voor een succesvolle lancering van AVN-211. Daarom kan het nodig zijn om een partner aan te trekken of een licentieovereenkomst te sluiten om het commerciële potentieel van de drug te maximaliseren. Op dit moment is de toekomst van AVN-211 onzeker.ITI-007 (intracellulaire therapieën) is een selectieve 5-HT2A-receptorantagonist die zich in klinische fase 3 ontwikkelt voor de behandeling van patiënten met acute of residuele schizofrenie.Bij verhoogde doses kan het medicijn extra voordelen bieden, waaronder bescheiden dopaminereceptormodulatie en bescheiden remming van serotonine-transporters.

in September 2015 werd een fase 3-onderzoek met ITI-007 bij schizofreniepatiënten afgerond, met positieve resultaten. Eenmaal daags 60 mg ITI-007 voldeed aan het primaire eindpunt van de studie, waarmee de werkzaamheid van antipsychotica werd aangetoond met een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in week 4 (het eindpunt van de studie), gemeten aan de hand van de verandering ten opzichte van baseline in de PANSS-totaalscore (P = 0,022). Bovendien vertoonde iti-007 60 mg al in week 1 een significante antipsychotische werkzaamheid, die gedurende de hele studie werd gehandhaafd.In een tweede fase 3-studie met ITI-007 bij schizofreniepatiënten verschilde het geneesmiddel echter niet significant van placebo wat betreft het effect op het primaire eindpunt (de verandering ten opzichte van baseline in de PANSS-score), terwijl de actieve controlegroep, risperidon, los stond van placebo. Intra-cellulaire therapieën beschuldigden ITI-007 ‘ s slechte tonen op een ongewoon hoog placebo responspercentage (hoewel deze reactie geen invloed had op risperidon).26

als ITI-007 FDA-goedkeuring krijgt, verwachten analisten dat het in de eerste helft van 2018 in de VS zal worden gelanceerd.6

Lu AF35700 (Lundbeck) is een antagonist van de D1 -, 5-HT2A-en 5-HT6-receptoren. Op basis van het farmacologisch profiel wordt verwacht dat het geneesmiddel het optreden van bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van verschillende antipsychotica vermindert, waaronder extrapiramidale symptomen, verhoogde prolactinespiegels, dysforie/anhedonie en depressieve stemming.6,27

twee doses Lu AF35700 (10 mg en 20 mg) worden geëvalueerd in een fase 3-onderzoek met naar schatting 964 volwassenen met behandelingsresistente schizofrenie. Het primaire eindpunt is de verandering van de PANSS-totaalscore van baseline tot studieweek 10. De studie begon in maart 2016, met een geschatte voltooiingsdatum van mei 201828, 29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) is een eerste-in-klasse 5-HT2A en sigma-2 receptor antagonist. Deze receptoren spelen een rol in het regelen van stemming, slaap, kennis, en bezorgdheid. Door 5-HT2A-receptoren te blokkeren, wordt MIN-101 verondersteld de hallucinaties, wanen, agitatie en gedachten-en bewegingsstoornissen geassocieerd met schizofrenie te minimaliseren. Bovendien moduleert antagonisme van sigma-2-receptoren dopamine, een neurotransmitter die betrokken is bij de pathofysiologie van schizofrenie. Het verhoogt ook intracellular calciumniveaus in hersenenneuronen, die in verbeterd geheugen kunnen resulteren.30

positieve resultaten werden gemeld tijdens een 12 weken durend Fase 2b-prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen waarin MIN-101 versus placebo werd geëvalueerd bij 244 patiënten met negatieve symptomen van schizofrenie (d.w.z. verstoring van normale emoties en gedrag). Het onderzoek bereikte zijn primaire eindpunt en toonde een statistisch significant voordeel aan van MIN-101 ten opzichte van placebo wat betreft het verbeteren van negatieve symptomen, zoals gemeten door de PANSS. Het effect werd waargenomen voor zowel de doses van 32 mg als 64 mg van MIN-101 (respectievelijk p ≤ 0,022 en P ≤ 0,003).31

Fase 3 testen van MIN-101 zal naar verwachting beginnen in 201732 als het geneesmiddel wordt goedgekeurd, is de verwachte startdatum 2019.6

RBP-7000 (Indivior) is een maandelijkse formulering met aanhoudende afgifte van risperidon, een van de meest voorgeschreven atypische antipsychotica voor schizofrenie.Het product bestaat uit een systeem met twee spuiten waarin de inhoud onmiddellijk voor toediening wordt gemengd. Eén spuit bevat een toedieningssysteem (Atrigel) en de andere bevat risperidon in poedervorm.Het mengsel wordt subcutaan als vloeistof in de buik van de patiënt geïnjecteerd, waar het vervolgens stolt, wat resulteert in een verlengde afgifte van risperidon gedurende een maand voordat het uiteindelijk biologisch afbreekbaar wordt.In Mei 2015 meldde Indivior positieve resultaten van een pivotale fase 3-studie met RBP-7000 (90 mg en 120 mg eenmaal per maand) bij patiënten met schizofrenie. Het primaire eindpunt van de studie was het leveren van statistisch significante verminderingen van de symptomen van acute schizofrenie, zoals bepaald door de PANSS-scores, vergeleken met placebo gedurende de behandelingsperiode van acht weken. RBP-7000 voldeed ook aan het belangrijkste secundaire eindpunt met significante verbeteringen in de Clinical Global Impression–Severity scale vergeleken met placebo tijdens de behandelingsperiode van acht weken, zoals blijkt uit de verandering van baseline tot het einde van de behandeling.

Indivior kondigde vervolgens aan dat het de opties voor de laatste stadia van klinische ontwikkeling en commercialisering van RBP-7000 afweegt. Deze opties omvatten potentiële partnerships, outlicenties of rechtstreekse verkoop van het product, en het behoud van de eigendom van het product.34,35

analisten verwachten dat RBP-7000 in het vierde kwartaal van 2017 in de VS zal worden gelanceerd, met een indicatie voor acute en onderhoudsbehandeling van patiënten met schizofrenie. Er wordt echter verwacht dat risperidon sterk concurreert met generiek risperidon.6

Braeburn Pharmaceuticals ontwikkelt een zes maanden durende implanteerbare formulering van risperidon, die het van Endo Pharmaceuticals heeft verkregen. Het niet-biologisch afbreekbare, geneesmiddel-eluting implantaat is ontworpen om risperidon te leveren voor onderhoudsbehandeling van schizofreniepatiënten.6,36

een open-label fase 3-studie van 48 weken evalueert de veiligheid en verdraagbaarheid van risperidonimplantaten als onderhoudstherapie bij 145 volwassenen (18 tot 70 jaar) met schizofrenie. De primaire uitkomstmaat van de studie is het aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen. De studie begon in April 2016 en zal naar verwachting in November 2017 worden afgerond.37

vanaf December 2016 zijn er geen gegevens over de werkzaamheid van het risperidonimplantaat gepubliceerd. Als het product is goedgekeurd, verwachten analisten een lancering in 2018.Risperidon wordt ook ontwikkeld in de vorm van in situ microdeeltjes (ISM) door een Spaans bedrijf, Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidon bestaat uit twee spuiten—één met een polymeer en het werkzame bestanddeel in vaste toestand, en de andere met het oplosmiddel dat nodig is voor reconstitutie—voor intramusculaire toediening eenmaal per maand.Rovi voltooide in maart 2015 een fase 2 farmacokinetisch-en verdraagbaarheidsstudie van risperidon ISM bij schizofreniepatiënten 39 en presenteerde de resultaten aan het 24e Europees Congres voor Psychiatrie In maart 2016.Kort daarna diende Rovi de PRISMA-2-gegevens, samen met bevindingen uit eerdere studies, in bij de FDA om advies te vragen over het ontwerp van een fase 3-studie met risperidon ISM. Het bedrijf voorspelde dat in het derde kwartaal van 2016-40

indien goedgekeurd, risperidon ISM naar verwachting in het vierde kwartaal van 2019 in de VS zal worden gelanceerd voor de behandeling van patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.6

NaBen (natriumbenzoaat, SyneuRx International Corp.) is een D-aminozuuroxidaseremmer in klinische ontwikkeling als een schizofreniebehandeling.6 Het kreeg de status van weesgeneesmiddel voor de behandeling van schizofreniepatiënten met refractaire ziekte in combinatie met clozapine in December 2011 en voor de behandeling van schizofrenie bij pediatrische patiënten in Juli 2012.41 in December 2014 won Nben ook een baanbrekende therapieaanduiding als adjuvante behandeling voor schizofrenie bij volwassenen.

een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek werd uitgevoerd in Taiwan om de klinische en cognitieve werkzaamheid te bepalen van een aanvullende behandeling met natriumbenzoaat bij patiënten met schizofrenie die gedurende ten minste drie maanden gestabiliseerd waren met antipsychotica. Tweeënvijftig patiënten kregen zes weken aanvullende behandeling met dagelijks 1 g natriumbenzoaat of placebo. Natriumbenzoaat ging gepaard met een verbetering van 21% in de PANSS totaalscore in vergelijking met placebo. Significant grotere verbeteringen werden ook waargenomen in schalen voor de beoordeling van negatieve symptomen–20 items, de globale beoordeling van functie, de kwaliteit van leven schaal, en de klinische globale indruk bij patiënten die add-on natriumbenzoaat behandeling in vergelijking met placebo behandeling.SyneuRx diende in September 2014 een voorgestelde Fase 2b/3-studie van natriumbenzoaat in bij de National Institutes of Health, maar sinds December 2016 zijn er geen proefpersonen gerekruteerd. De multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, sequentiële parallel comparison design trial zal naar verwachting naar schatting 240 volwassenen met schizofrenie inschrijven. De studie zal bestaan uit een 19 weken durende dubbelblinde fase gevolgd door een 26 weken durende open-label extensiefase.44

samengevat worden verschillende producten ontwikkeld om tegemoet te komen aan de grote onvervulde behoeften die bestaan op de schizofreniemarkt. Bijvoorbeeld, drie potentiële behandelingen-ITI-007 (Intra-cellulaire therapieën), MIN-101 (Minerva neurowetenschappen), en NaBen (SyneuRx)—zijn gericht op het beheer van de negatieve symptomen van de ziekte. Bovendien is AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) in een laat stadium van ontwikkeling als een behandeling voor de cognitiestoornissen geassocieerd met schizofrenie, en Lu AF35700 (Lundbeck) behandelt behandelingsresistentie bij schizofreniepatiënten. Tot slot zullen drie formuleringen van risperidon-risperidonimplantaat (Braeburn Pharmaceuticals), risperidonism (Rovi) en RBP—7000 (Indivior) – naar verwachting betere veiligheidsprofielen bieden.6