in 1928 beschreef Dr. Richter een patiënt met chronische lymfatische leukemie (CLL), die zich ontwikkelde tot een agressief grootcellig lymfoom. Het syndroom van Richter (RS), ook wel Richter-transformatie genoemd, wordt nu begrepen om de ontwikkeling van een agressief lymfoom bij patiënten met CLL of klein lymfocytisch lymfoom (SLL) te beschrijven. Het agressieve lymfoom in RS is meestal van het diffuse grote B-celtype en minder vaak verschijnt als Hodgkin lymfoom. In de meerderheid van de gevallen, evolueert RS van een CLL-cel die bijkomende genetische gebeurtenissen verworven. Soms ontstaat RS onafhankelijk van de CLL-kloon, d.w.z. uit een andere (niet-CLL) B-cel.1,2
het percentage RS dat in de literatuur wordt gerapporteerd, is vrij variabel en treft tussen 2 en 10% van de patiënten met CLL. Hoewel soms beschouwd als een late gebeurtenis, meer recente rapporten suggereren dat ongeveer de helft van de RS gevallen worden herkend tussen 2 en 4 jaar na CLL diagnose. RS kunnen zich ontwikkelen bij niet eerder behandelde patiënten met CLL of worden herkend wanneer patiënten progressie vertonen tijdens of na hun CLL-gerichte behandeling.
de diagnose van RS vereist weefselanalyse, meestal van een lymfeklier of beenmergbiopsie. RS verschijnt als een aggregatie van cellen die groter zijn dan typische CLL-cellen. Gebieden van RS en CLL kunnen aanwezig zijn in dezelfde biopsie. Het is ook mogelijk om RS alleen in sommige lymfeklieren, terwijl anderen nog steeds typische CLL/SLL tonen. Dit is een van de zeldzame gelegenheden waar PET-scans nuttig kan zijn in CLL als PET-scans kan helpen identificeren lymfeklieren verdacht voor RS.3 tekenen die wijzen op de mogelijkheid van RS omvatten snelle groei van lymfeklieren en hoge of snel stijgende niveaus van LDH, een bloedtest.
het risico op het ontwikkelen van RS lijkt af te hangen van genetische factoren in de CLL-cel. RS kan vaker voorkomen bij CLL met deletie 17p, trisomie 12 of NOTCH1-mutatie of bij CLL met expressie van specifieke typen B-celreceptoren, aangeduid als “stereotype”.2,4 over het algemeen doen zich de meeste gevallen van RS voor in het CLL-subtype dat ongemuteerde ighv-genen uitdrukt. Het ighv-gen (immunoglobulin heavy chain variable) codeert een deel van de B-celreceptor op CLL-cellen. Signalen van de B-celreceptor bevorderen CLL-progressie en deze kunnen worden geremd door kinaseremmers zoals ibrutinib en idelalisib.
in welke mate het risico op RS wordt beïnvloed door specifieke soorten behandeling is controversieel. Het is moeilijk om te beoordelen hoe verschillende behandelingen het percentage RS beïnvloeden buiten gerandomiseerde vergelijkende studies, omdat ziektekenmerken het risico op het ontwikkelen van RS sterk beïnvloeden. Verder, De snelheid waarmee RS wordt gediagnosticeerd hangt af van het al dan niet lymfeklieren en/of beenmerg biopten worden verkregen wanneer patiënten vooruitgang. Deze overwegingen kunnen met name van belang zijn bij het vergelijken van nieuwe therapieën met historische controlegroepen.
in vroege onderzoeken met ibrutinib waren RS schijnbaar verantwoordelijk voor veel van de progressiegebeurtenissen. In ons onderzoek aan de NIH waarbij ibrutinib werd gebruikt voor CLL met een hoog risico met deletie 17p, vorderden 5 van de 50 patiënten (10%) bij een mediane follow-up van 2 jaar.5 van deze vijf patiënten hadden drie (6% van alle patiënten) RS. Ter vergelijking, MD Anderson Cancer Center gemeld RS bij 23% van de patiënten met CLL met deletie 17p na een mediaan van 12 maanden na hun eerste behandeling, meestal met FCR.Bij langere follow-up van ibrutinib is het opmerkelijk dat het optreden van RS beperkt lijkt tot de eerste 1-2 jaar van de behandeling, wat erop wijst dat het risico op het ontwikkelen van RS al aanwezig is wanneer de behandeling met ibrutinib wordt gestart.
in de meeste gevallen reageert RS niet goed op chemotherapie en wordt vaak geassocieerd met korte overleving.2 de vooruitzichten zijn iets beter voor patiënten met het Hodgkin-type RS of wanneer het agressieve lymfoom onafhankelijk ontstaat, dat wil zeggen niet uit een CLL-cel. De meest voorkomende behandeling voor de behandeling van patiënten met agressief grootcellig B-cellymfoom is R-CHOP, een combinatie van rituximab met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison. Helaas zijn de resultaten met R-CHOP in RS onbevredigend omdat de meeste patiënten slechts kortdurende reacties hebben. Chemotherapieregimes die intenser zijn dan R-CHOP lijken niet succesvoller te zijn maar voegen toxiciteit toe.2 Recente behandelingsstrategieën die T-cellen rekruteren om RS aan te vallen lijken veelbelovend. Met name de zogenaamde checkpoint-remmers (pembrolizumab of nivolumab) of chimerische antigeenreceptor gemodificeerde T-cellen (CAR T-cellen) hebben bij sommige patiënten met RS een goede respons bereikt. Klinische studies die deze behandelingen onderzoeken zijn aan de gang en zijn geregistreerd op www.clinicaltrials.gov onder de identificatoren: NCT02332980 (met pembrolizumab); NCT02420912 (met nivolumab); of met CAR T-cellen als NCT01865617, NCT00466531 en NCT02631044.
samengevat is RS een ernstige en moeilijk te behandelen complicatie van CLL die een minderheid van de patiënten treft. Recente vooruitgang in CLL-therapie biedt hoop dat het percentage RS zou kunnen dalen en dat patiënten met RS binnenkort effectievere therapieën beschikbaar zullen hebben. Deelname van patiënten met een hoog risico op CLL of RS aan klinische studies kan de vooruitgang versnellen en in veel gevallen de best beschikbare behandelingsoptie bieden.
Adrian Wiestner, MD, PhD is een behandelend arts aan de Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute en een senior onderzoeker in het laboratorium voor lymfoïde maligniteiten, allemaal binnen de National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Center Drive
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
Dankbetuigingen
de auteur wordt ondersteund door het intramurale programma van de NHLBI, NIH.
openbaarmaking van belangenconflicten
de auteur ontving onderzoeksfinanciering van Pharmacyclics, een Abbvie-bedrijf, en Acerta Pharma.
referenties en suggesties voor verdere lezing
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia: updates on biology, clinical features and therapy. Leuk Lymfoom. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Hoe we het syndroom van Richter behandelen. Bloed. 2014;123(11):1647-1657.
- Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Correlatie tussen FDG/ PET, histologie, kenmerken en overleving bij 332 patiënten met chronische lymfoïde leukemie. Bloed. 2014;123(18):2783-2790.Strati P, Keating MJ, O ‘ Brien SM, et al. Resultaten van eerstelijnsbehandeling voor chronische lymfatische leukemie met 17p deletie. Haematologica. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib voor niet eerder behandelde en recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie met TP53-afwijkingen: een fase 2-onderzoek met één arm. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Etiologie van stopzetting van de Ibrutinib-therapie en resultaten bij patiënten met chronische lymfatische leukemie. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
oorspronkelijk gepubliceerd in de CLL Tribune Q4 2016.