Tenofoviralafenamidefumaraat: een nieuwe Tenofovir Prodrug voor de behandeling van chronische Hepatitis B-infectie

Abstract

Tenofoviralafenamidefumaraat (TAF), een nieuwe prodrug van tenofovir en een potentiële opvolger van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF); is goedgekeurd in de Verenigde Staten en Europa voor de behandeling van adolescenten en volwassenen met chronische hepatitis B-infectie. TAF is geformuleerd om de actieve metaboliet efficiënter aan doelcellen te leveren dan TDF in lagere doses, waardoor de systemische blootstelling aan tenofovir wordt verminderd. Bij patiënten met chronische hepatitis B lijkt TAF even werkzaam als TDF, met een lagere bot-en niertoxiciteit. TAF heeft de mogelijke voordelen dat dosisaanpassing niet nodig is bij patiënten met een nierfunctiestoornis en de controle kan minder intensief zijn vanwege het betere veiligheidsprofiel. Resultaten van 2 grote, gerandomiseerde fase 3-studies na 48 weken therapie hebben aangetoond dat TAF een goed alternatief kan zijn voor TDF voor de behandeling van chronische hepatitis B. of de kortetermijnvoordelen die in deze 48 weken durende studies zijn waargenomen zich zullen vertalen in verbeteringen in de bot-en niergezondheid bij patiënten die een langdurige behandeling krijgen, valt nog te bezien.

chronische hepatitis B (CHB) infectie is een ernstig wereldwijd gezondheidsprobleem en een van de belangrijkste oorzaken van chronische leverziekte, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC). Geschat wordt dat 250-350 miljoen personen positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), wat een wereldwijde prevalentie van 3,6% oplevert, met aanzienlijke geografische variabiliteit .

personen die CHB ontwikkelen lopen een aanzienlijk risico op cirrose, leverdecompensatie en HCC, wat bij 15% -40% van de patiënten met CHB optreedt indien geen effectieve behandeling wordt toegepast . Wereldwijd is HCC de derde belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker, en de hoogste ziektelast wordt gevonden in regio ‘ s waar het hepatitis B-virus (HBV) endemisch is . In 2013 waren naar schatting 686 000 doden te wijten aan HBV-infectie en bijbehorende complicaties, waardoor het een van de top 20 doodsoorzaken wereldwijd was . Ondanks de implementatie van HBV-vaccinatieprogramma ‘ s in veel landen, komen nieuwe gevallen van HBV-infectie nog steeds vaak voor, zelfs in gebieden met een lage prevalentie. De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat er wereldwijd elk jaar>4 miljoen acute klinische gevallen van HBV-infectie zijn .

Momenteel zijn er 2 opties voor de behandeling van CHB: interferonen en orale antivirale middelen. Van deze patiënten is behandeling met orale antivirale middelen succesvoller geweest in het bereiken van een aanhoudende virale suppressie bij CHB-patiënten, een effect geassocieerd met een afname van complicaties op lange termijn . Twee orale antivirale middelen, entecavir (ETV) en tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF), zijn momenteel de HBV-standaard vanwege hun hoge antivirale potentie en minimaal of afwezig risico op de ontwikkeling van resistente HBV-stammen. Bij naïeve hepatitis B E antigeen (HBeAg)-positieve en HBeAg-negatieve patiënten met CHB bereiken beide geneesmiddelen een hoge virale suppressie, maar bij patiënten die eerder behandeld werden met lamivudine is ETV-therapie in verband gebracht met de ontwikkeling van resistentie en lage percentages van aanhoudende virologische suppressie . Hoewel beide geneesmiddelen een bevredigend veiligheidsprofiel hebben, is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een lopend onderzoek naar de veiligheid voor ETV aangevraagd en wordt het gebruik van TDF geassocieerd met nefrotoxiciteit en afname van de botmineraaldichtheid (BMD) bij sommige patiënten. Daarom zijn alternatieve therapieën met een hoge antivirale potentie, een hoge genetische barrière tegen resistentie en verbeterde veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn nodig voor verdere vooruitgang in de behandeling met CHB. Tenofoviralafenamide fumaraat (TAF) is een nieuw geneesmiddel onlangs goedgekeurd door de FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau voor dit doel.

TAF is een fosfonamidaatprodrug van tenofovir, een nucleotide-analoog met beperkte orale biologische beschikbaarheid die HBV en humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) reverse transcriptie remt. TAF en TDF zijn beide prodrugs van tenofovir die dezelfde intracellulaire actieve metaboliet (tenofovirdifosfaat) delen . TAF is stabieler in plasma dan TDF, biedt hogere intracellulaire spiegels van de actieve gefosforyleerde metaboliet TFV-DP aan doelcellen (HBV-geïnfecteerde hepatocyten en HIV-geïnfecteerde lymfoïde cellen) en wordt geassocieerd met ongeveer 90% lagere circulerende tenofovirspiegels ten opzichte van TDF bij therapeutisch actieve doses . TAF-metabolisme verschilt van dat van TDF en biedt de mogelijkheid voor een beter veiligheidsprofiel; dat wil zeggen, minder bijwerkingen op de nierfunctie en BMD als gevolg van de lagere systemische blootstelling aan tenofovir .

werkingsmechanisme

tenofoviralafenamide komt in primaire hepatocyten terecht door passieve diffusie en door de hepatische opnametransporters OATP1B1 en OATP1B3, en wordt vervolgens voornamelijk gehydrolyseerd door carboxylesterase 1 tot tenofovir. Intracellulair Tenofovir wordt vervolgens gefosforyleerd tot de farmacologisch actieve metaboliet TFV-DP. Deze metaboliet is een zwakke remmer van DNA-polymerasen van zoogdieren, waaronder de polymerase γ van mitochondriaal DNA, en er is in vitro geen bewijs van mitochondriale toxiciteit op basis van verschillende analyses, waaronder mitochondriale DNA-analyse .

TAF is een krachtige remmer van HBV-replicatie, die een in vitro-activiteit vertoont die vergelijkbaar is met die van TDF, met een halfmaximale Effectieve Concentratie (EC50) van 18 nM. TAF vertoont ook krachtige anti-HIV-activiteit in lymfoïde T-cellen, primaire menselijke perifere mononucleaire bloedcellen en macrofagen, met EC50-waarden variërend van 3 nM tot 14 nM . In vitro heeft TAF een uitstekende anti-HBV-activiteit aangetoond tegen alle Lam-resistente en ETV-resistente recombinanten en de meeste ADV-resistente recombinanten, met gemiddelde veranderingen in EC50-waarden van <2,0-voudig in vergelijking met het wildtype .

TENOFOVIRALAFENAMIDEFUMARAAT bij HIV-patiënten

TAF werd aanvankelijk geëvalueerd bij HIV–1-geïnfecteerde patiënten. Het is gecoformuleerd met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV, inclusief nieuwe combinaties met vaste doses. In 2 gecontroleerde, dubbelblinde fase 3-onderzoeken werden 1744 patiënten na willekeurige selectie (1:1) om orale tabletten te ontvangen die 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 10 mg TAF (E/C/F/TAF) of 300 mg TDF (E/C/F/TDF) bevatten. De 2 behandelingen vertoonden een vergelijkbare werkzaamheid in week 48, maar de incidentie van nier-en botbijwerkingen was significant lager bij patiënten die E/C/F/TAF kregen dan bij degenen die het TDF-bevattende regime kregen . Vergelijkbare afnames in nier-en boteffecten werden na 48 weken behandeling waargenomen bij met HIV–1 geïnfecteerde, eerder behandelde patiënten die gerandomiseerd waren naar een behandeling met F/TAF (n = 333) of een behandeling met E/C/F/TAF (n = 959), vergeleken met patiënten die een TDF-bevattende behandeling kregen .

klinische STUDIES bij chronische HEPATITIS B

vroege fase-Studies

in een Fase 1b-studie werden 51 niet-cirrotische behandelingsnaïeve patiënten met CHB-infectie gerandomiseerd (1: 1:1: 1:1) om verschillende doses TAF (8, 25, 40 of 120 mg) of TDF 300 mg gedurende 28 dagen te ontvangen en beoordeeld op veiligheid, antivirale respons en farmacokinetiek, met een follow-up buiten de behandeling van 4 weken . De groepen kwamen over het algemeen goed overeen (67% mannen, 57% Aziaten, 53% HBeAg-negatief, gemiddeld HBV DNA ongeveer 6,0 log10 IE/mL) en hadden HBV-genotypen die de algemene populatie weerspiegelden. Geen van de deelnemers ondervond ernstige of ernstige (graad 3/4) bijwerkingen. Over de TAF-groepen werden vergelijkbare gemiddelde veranderingen in serum HBV DNA gevonden in week 4 van de studie (-2.81, -2,55, -2,19 en -2.76 log10 IE/mL voor respectievelijk de 8-, 25-, 40-en 120-mg groepen), en deze waren ook vergelijkbaar met de TDF controlewaarden (-2,68 log10 IE / mL). De kinetiek van virale afname was ook vergelijkbaar in de groepen. De farmacokinetiek van TAF was lineair en evenredig met de dosis; doses ≤25 mg werden geassocieerd met ≥92% verlagingen in het gemiddelde tenofovirgebied onder de curve ten opzichte van TDF 300 mg . Op basis van de omvang van de afname van HBV DNA, de systemische blootstelling aan tenofovir en het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel dat in dit onderzoek werd gezien, werd een dosis van 25 mg TAF geselecteerd voor gebruik in 2 Fase 3-onderzoeken.

Fase 3-onderzoeken

het klinisch ontwikkelingsprogramma van TAF voor CHB omvat 2 lopende fase 3-onderzoeken bij HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve CHB-patiënten. De twee studies hebben vergelijkbare ontwerpen. Patiënten werden na willekeurige selectie (2:1) toegewezen aan eenmaal daagse orale doses taf 25 mg of TDF 300 mg gedurende 3 jaar, en worden uitgenodigd om deel te nemen aan een open-label fase met TAF tot jaar 8 .

onderzoek bij HBeAg-negatieve patiënten met CHB

Er is een lopend gerandomiseerd, dubbelblind, fase 3, non-inferioriteitsonderzoek met patiënten met HBeAg-negatieve CHB. In totaal kregen 426 patiënten, gestratificeerd naar Plasma-HBV DNA-concentratie en status van eerdere behandeling, na willekeurige selectie (2:1) eenmaal daags orale doses TAF 25 mg (n = 285) of TDF 300 mg (n = 141) toegewezen . Patiënten die in aanmerking kwamen waren ten minste 18 jaar oud en hadden Plasma-HBV DNA-spiegels >20.000 IE/mL, serum-alanineaminotransferase (ALT) – spiegels >60 E/L bij mannen of >38 E/L bij vrouwen, en een geschatte creatinineklaring van ≥50 mL/minuut (Cockcroft-Gault-methode) .

het primaire eindpunt van non-inferioriteit van TAF ten opzichte van TDF was gebaseerd op het percentage patiënten met plasma-HBV DNA <29 IE/mL in week 48, dat werd bereikt bij 94% van de patiënten in de TAF-arm en 93% in de TDF-arm (verschil in percentages aangepast volgens baseline stratum was 1,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval , -3,6% tot 7,2%). Bovendien, het percentage van patiënten met HBV-DNA <29 IU/mL op week 48 verschilde niet statistisch tussen TAF en TDF behandeling in alle grote subgroep evaluaties, waaronder leeftijd (<50 jaar vs ≥50 jaar), geslacht, ras (Aziatische vs niet-Aziatische), baseline HBV-DNA niveau (<7 log10 IU/mL vs ≥7 log10 IU/mL), de behandeling van de status van (de behandeling ervaren vs-behandeling-naïeve), regio (Oost-Azië, Europa, Noord-Amerika, andere), HBV genotype, of baseline ALT niveau (≤ vs > de bovenste limiet van het normale volgens het normale bereik van het centrale laboratorium, gedefinieerd als ALT ≤43 E/L voor mannen en ≤34 E/L voor vrouwen in de leeftijd <69 jaar en ≤35 E/L voor mannen en ≤32 E/L voor vrouwen in de leeftijd ≥69 jaar).

wat de biochemische respons betreft, bereikte een consistent hoger percentage patiënten alat-normalisatie volgens centrale laboratoriumcriteria gedurende 48 weken in de TAF-groep vergeleken met de TDF-groep (respectievelijk 83,1% Versus 75,2%; P=.076) . Wanneer patiënten werden geëvalueerd aan de hand van de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (ULN ≤30 E/L voor mannen en ≤19 E/L voor vrouwen) (ALT-spiegels) (2), was het percentage genormaliseerde ALT in week 48 significant hoger in de TAF-groep (49,6%) dan in degenen die TDF kregen (31,9%) (P < .001). Gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid van TAF vs.TDF bij HBeAg-negatieve en-positieve patiënten zijn samengevat in Tabel 1.