US EPA

Stap 2

Het doel van Stap 2 is het documenteren van het verband tussen dosis en toxische effecten.

stap 2: dosis-responsbeoordeling is de tweede stap van een beoordeling van het risico voor de menselijke gezondheid.Een dosis-respons relatiedosis-respons relatie de resulterende biologische responsen in een orgaan of organisme uitgedrukt als een functie van een reeks doses. beschrijft hoe de waarschijnlijkheid en ernst van nadelige gezondheidseffecten (de reacties) gerelateerd zijn aan de hoeveelheid en de toestand van blootstelling aan een agens (de verstrekte dosis). Hoewel deze webpagina verwijst naar de relatie “dosis-respons”, gelden in het algemeen dezelfde principes voor studies waarbij de blootstelling aan een concentratie van het agens (bijv. de resulterende informatie wordt aangeduid als het”concentration-responseconcentration-responseea model van die relatie. Deze term is vergelijkbaar met, maar algemener dan stressor-respons en blootstelling-respons.” relatie.

De term “blootstelling-responsblootstelling-responsde relatie tussen de intensiteit, frequentie of duur van de blootstelling aan een stressor en de intensiteit, frequentie of duur van de biologische respons.”de relatie kan worden gebruikt om een dosis-respons, een concentratie-respons of andere specifieke blootstellingsomstandigheden te beschrijven.

Gewoonlijk neemt de gemeten respons ook toe naarmate de dosis toeneemt. Bij lage doses kan er geen respons zijn. Bij een bepaald dosisniveau beginnen de responsen in een klein deel van de onderzoekspopulatie of met een lage waarschijnlijkheid voor te komen. Zowel de dosis waarbij de respons begint te verschijnen als de snelheid waarmee deze bij een toenemende dosis toeneemt, kunnen variëren tussen verschillende verontreinigende stoffen, individuen, blootstellingsroutes, enz.

de vorm van de dosis-respons relatie hangt af van het agens, de soort respons (tumor, incidentie van ziekte, overlijden, enz.) en de proefpersoon (mens, dier) in kwestie. Er kan bijvoorbeeld één relatie zijn voor een reactie zoals ‘ gewichtsverlies ‘en een andere relatie voor een andere reactie zoals’dood’. Aangezien het onpraktisch is om alle mogelijke relaties voor alle mogelijke reacties te bestuderen, richt het toxiciteitsonderzoek zich gewoonlijk op het testen op een beperkt aantal schadelijke effecten.

Gewoonlijk neemt de gemeten respons ook toe naarmate de dosis toeneemt.

rekening houdend met alle beschikbare studies wordt de respons (bijwerking) of een maat voor de respons die leidt tot een bijwerking (bekend als een “precursor” van het effect) die optreedt bij de laagste dosis geselecteerd als het kritische effect voor risicobeoordeling. De onderliggende aanname is dat als het kritische effect wordt voorkomen, er geen andere zorgwekkende effecten zullen optreden.

net als bij hazard identification is er vaak een gebrek aan dosis-respons gegevens beschikbaar voor mensen. Wanneer gegevens beschikbaar zijn, bestrijken zij vaak slechts een deel van het mogelijke bereik van de dosis-responsrelatie, in welk geval enige extrapolatie moet worden uitgevoerd om te extrapoleren naar dosisniveaus die lager zijn dan het bereik van gegevens verkregen uit wetenschappelijk onderzoek. Ook, zoals bij de identificatie van de gevaren, dierstudies worden vaak gedaan om de beschikbare gegevens te vergroten.

onderzoek met proefpersonen op dieren maakt het mogelijk om het aantal en de samenstelling (leeftijd, geslacht, soort) van proefpersonen, de geteste dosisniveaus en de meting van specifieke responsen te controleren. Het gebruik van een ontworpen studie leidt meestal tot betekenisvollere statistische conclusies dan een ongecontroleerde observationele studie was extra verstorende factoren moeten ook worden overwogen voor hun effect op de conclusies.

echter, dosis-respons relaties waargenomen uit dierstudies zijn vaak bij veel hogere doses die verwacht zouden worden voor de mens, dus moeten worden geëxtrapoleerd naar lagere doses, en dierstudies moeten ook worden geëxtrapoleerd van die diersoort naar de mens om de relatie voor de mens te voorspellen. Deze extrapolaties leiden onder andere tot onzekerheid in de dosis-responsanalyse.

Basisdosis-Responsberekeningen & Concepten

als onderdeel van de eerste stap van het hieronder besproken proces wordt de wetenschappelijke informatie geëvalueerd voor een beter biologisch begrip van hoe elk type toxiciteit of respons (bijwerking) optreedt; het begrip van hoe de toxiciteit wordt veroorzaakt wordt de “werkingswijze” genoemd (die wordt gedefinieerd als een opeenvolging van belangrijke gebeurtenissen en processen, beginnend met Interactie van een agent met een cel, die door operationele en anatomische veranderingen, en resulteert in het effect, bijvoorbeeld, kankervorming).

Op basis van dit werkingsmechanisme bepaalt het Eca de aard van de extrapolatie die in de tweede stap van het hierboven besproken proces wordt gebruikt, hetzij door middel van een niet-lineaire, hetzij een lineaire dosis-responsbeoordeling.

niet-lineaire dosisresponsbeoordeling

niet-lineaire dosisresponsniet-lineaire dosisresponseen patroon van frequentie of ernst van de biologische respons dat niet direct varieert met de hoeveelheid dosis van een agens. de beoordeling vindt zijn oorsprong in de drempelhypothese, die stelt dat een reeks blootstellingen van nul tot een bepaalde eindige waarde door het organisme kan worden getolereerd zonder dat er in wezen kans is dat het toxische effect tot uiting komt, en de drempel van toxiciteit is de plaats waar de effecten (of hun precursoren) beginnen te optreden. Het is vaak verstandig om de aandacht te richten op de gevoeligste leden van de bevolking; daarom wordt in het algemeen geprobeerd om blootstellingen onder de bevolkingsdrempel te houden, die wordt gedefinieerd als de laagste van de drempelwaarden van de individuen binnen een populatie.

indien uit de informatie over” werkingswijze “(hierboven besproken) blijkt dat de toxiciteit een drempelwaarde heeft, die wordt gedefinieerd als de dosis waaronder naar verwachting geen schadelijk effect zal optreden, wordt het type beoordeling door het Bureau aangeduid als een” niet-lineaire ” dosis-responsbeoordeling. De term “niet-lineaire” wordt hier gebruikt in een engere zin dan zijn gebruikelijke betekenis in het gebied van de wiskunde; een niet-lineaire beoordeling maakt gebruik van een dosis-respons relatie waarvan de helling nul is (d.w.z. geen respons) bij (en misschien hoger) een dosis van nul.

a no-Observed-Adverse-Effect Level (NOAELNoaelhet hoogste blootstellingsniveau waarbij er geen biologisch significante toename is in de frequentie of ernst van het schadelijke effect tussen de blootgestelde populatie en de juiste controle; sommige effecten kunnen op dit niveau worden veroorzaakt, maar worden niet beschouwd als nadelige of precursoren van schadelijke effecten.) het hoogste blootstellingsniveau is waarbij geen statistisch of biologisch significante stijgingen worden waargenomen in de frequentie of ernst van het nadelige effect tussen de blootgestelde populatie en de passende controlepopulatie. In een experiment met meerdere NOAEL ‘ s ligt de regulerende focus normaal gesproken op de hoogste, wat leidt tot het algemeen gebruik van de term NOAEL als de hoogste experimenteel bepaalde dosis zonder een statistisch of biologisch significant nadelig effect. In gevallen waarin geen NOAEL experimenteel is aangetoond, wordt de term “LOAEL (lowest observed adverse effect level)” gebruikt, wat de laagste geteste dosis is.

wiskundige modellering, die meer dan één effectniveau kan omvatten (d.w.z. meer gegevens evalueert dan een enkele NOAEL of LOAEL), wordt soms gebruikt om een alternatief te ontwikkelen voor een NOAEL die bekend staat als een Benchmark-dosis (BMD) of een benchmark-dosis lager-betrouwbaarheidsgrens (BMDL). Bij het ontwikkelen van de BMDL, een vooraf bepaalde verandering in de responspercentage van een bijwerking (de zogenaamde benchmark respons of BMR; in het algemeen in het bereik van 1 tot 10%, afhankelijk van het vermogen van een toxiciteitsonderzoek) wordt gekozen, en de BMDL is een statistisch lagere betrouwbaarheidsgrens voor de dosis die de geselecteerde respons veroorzaakt. Wanneer de niet-lineaire benadering wordt toegepast, wordt de LOAEL, NOAEL of BMDL gebruikt als uitgangspunt voor extrapolatie naar lagere doses.

De referentiedosis (RfDRfDAn schatten (met onzekerheid die misschien een orde van grootte overspant) van een dagelijkse orale blootstelling aan de menselijke populatie (inclusief gevoelige subgroepen) die waarschijnlijk geen noemenswaardig risico op schadelijke effecten gedurende een leven heeft. Het kan worden afgeleid uit een NOAEL -, LOAEL-of benchmarkdosis, waarbij over het algemeen onzekerheidsfactoren worden toegepast om de beperkingen van de gebruikte gegevens weer te geven. Over het algemeen gebruikt in EPA ‘ s non cancer health assessments. .) is een orale of dermale dosis afgeleid van de NOAEL, LOAEL of BMDL door toepassing van over het algemeen orde van grootte onzekerheidsfactoren (UFS). Deze onzekerheidsfactoren houden rekening met de variabiliteit en onzekerheid die tot uiting komen in mogelijke verschillen tussen proefdieren en mensen (over het Algemeen 10x of 10x) en de variabiliteit binnen de menselijke populatie (over het Algemeen 10x); de UFs worden samen vermenigvuldigd: 10 x 10 = 100x.

als een LOAEL wordt gebruikt, wordt ook een andere onzekerheidsfactor, over het Algemeen 10x, gebruikt. Bij gebrek aan belangrijke toxiciteitsgegevens (duur of belangrijkste effecten) kan ook een extra onzekerheidsfactor(en) worden gebruikt. Soms wordt een gedeeltelijke UF toegepast in plaats van de standaardwaarde van 10x, en deze waarde kan kleiner of groter zijn dan de standaardwaarde. Vaak is de partiële waarde ½ log-eenheid (de vierkantswortel van 10) of 3,16 (afgerond tot 3-voudig in risicobeoordeling). Merk op dat wanneer twee UFs afgeleid van ½ log eenheden worden vermenigvuldigd (3 x 3) het resultaat een 10 is (gelijk aan het volledige UF waaruit de twee partiële factoren zijn afgeleid).

De RfD wordt dus bepaald met behulp van de volgende vergelijking: RfD = NOAEL (of LOAEL of BMDL) / UFs

in het algemeen wordt de RfD gedefinieerd als een schatting (met onzekerheid die misschien een orde van grootte overspant) van een dagelijkse orale blootstelling aan de menselijke populatie (met inbegrip van gevoelige groepen, zoals astmapatiënten, of levensfasen, zoals kinderen of ouderen) die waarschijnlijk geen noemenswaardig risico op schadelijke effecten gedurende een leven heeft.

De RfD wordt in het algemeen uitgedrukt in eenheden van milligram per kilogram lichaamsgewicht per dag: mg/kg/dag.

een soortgelijke term, bekend als referentieconcentratie (RfCRfCAn schatting (met onzekerheid die misschien een orde van grootte overspant) van een continue blootstelling aan inhalatie aan de menselijke populatie (inclusief gevoelige subgroepen) die waarschijnlijk geen noemenswaardig risico op schadelijke effecten gedurende een leven heeft. Het kan worden afgeleid uit een NOAEL -, LOAEL-of benchmarkconcentratie, waarbij over het algemeen onzekerheidsfactoren worden toegepast om de beperkingen van de gebruikte gegevens weer te geven. Over het algemeen gebruikt in EPA ‘ s non cancer health assessments. .), wordt gebruikt om inhalatierisico ‘ s te beoordelen, waarbij de concentratie betrekking heeft op de niveaus in de lucht (meestal uitgedrukt in de eenheden milligrammen per kubieke meter lucht: mg/m3).

• voor meer informatie, zie een overzicht van de Referentiedosis-en Referentieconcentratieprocessen.

Lineaire dosis-responsbeoordeling

indien uit de informatie over het werkingsmechanisme (hierboven besproken) blijkt dat de toxiciteit geen drempelwaarde heeft, wordt dit type beoordeling door het Agentschap aangeduid als een “lineaire” dosis-responsbeoordeling. In het geval van carcinogene agentia wordt, als de informatie over de werkingswijze onvoldoende is, doorgaans lineaire extrapolatie gebruikt als standaardbenadering voor de dosis-responsbeoordeling.

• voor meer gedetailleerde informatie, zie EPA ‘ s Guidelines for Carcinogen Risk Assessment.

in dit soort beoordeling is er theoretisch geen blootstellingsniveau voor een dergelijke chemische stof die geen kleine, maar eindige kans geeft op het genereren van een carcinogene respons. De extrapolatiefase van dit type beoordeling maakt geen gebruik van UFs; in plaats daarvan wordt een rechte lijn getrokken van het vertrekpunt voor de geobserveerde gegevens (meestal de BMDL) naar de oorsprong (waar er nul dosis en nul respons is).

De Helling van deze rechte, de zogenaamde hellingsfactor of kankerhelling factor, wordt gebruikt om het risico te schatten bij blootstellingsniveaus die langs de lijn vallen. Wanneer lineaire dosisrespons wordt gebruikt om het risico op kanker te beoordelen, berekent EPA het risico op overmatige levenslange kanker (d.w.z. de kans dat een individu kanker zal oplopen gedurende een leven) als gevolg van blootstelling aan een contaminant door rekening te houden met de mate waarin individuen werden blootgesteld, in vergelijking met de hellingsfactor.

het kankerrisico wordt dus bepaald aan de hand van de volgende vergelijking: kankerrisico = blootstelling x Hellingsfactor

het totale kankerrisico wordt berekend door de individuele kankerrisico ‘ s voor elke verontreinigende stof in elke zorgwekkende route (d.w.z. inademing, inslikken en absorptie via de huid) op te tellen en vervolgens het risico voor alle routes op te tellen.

een soortgelijke term, bekend als inhalatie-eenheid risicoinhalatie-eenheid riskt het bovengrensoverschotten levenslange kanker risico dat wordt geschat als gevolg van continue blootstelling aan een agens bij een concentratie van 1 µg / m3 in de lucht voor een leven lang. (IUR), wordt gebruikt om de inhalatierisico ‘ s te beoordelen, waarbij de relatie tussen blootstelling en respons betrekking heeft op concentraties in de lucht.

opmerking: Wanneer er alternatieve procedures zijn die een aanzienlijke biologische ondersteuning bieden, moedigt het Agentschap beoordelingen aan die, indien mogelijk, met behulp van deze alternatieve procedures worden uitgevoerd, teneinde duidelijkheid te scheppen over de onzekerheden in de beoordeling, waarbij het erkent dat het Agentschap kan besluiten om in een specifieke beoordeling of beheersbesluit meer gewicht te geven aan de ene reeks procedures dan aan de andere.

begin van pagina