het eerste biologische geneesmiddel, gehumaniseerde insuline (5,8 kDa), werd in 1982 beschikbaar na de komst van de biotechnologie en markeerde een nieuw tijdperk in de farmaceutische industrie. Moderne ontwikkelingen in de biotechnologie maken grootschalige syntheses van Biologica op een min of meer kosteneffectieve manier mogelijk. Eenmaal begonnen met grote peptides en recombinante proteã nen, omvatten de biologics tegenwoordig een brede waaier van andere entiteiten, zoals antilichamen, monoclonal antilichamen, en recenter, nanobodies en verwante voorwerpen, oplosbare receptoren, recombinant DNA, antilichaam-drugconjugaten (ADCs), fusieproteã nen, immunotherapeutics, en synthetische vaccins.
de ‘rijzende ster’ van biologische geneesmiddelen heeft steeds meer aandacht gekregen van farmaceutische professionals en industrieanalisten, aangezien dit alternatieve drugontdekkingspadigma een aanzienlijke zakelijke uitdaging vormt voor het meer traditionele drugontdekkingspadigma voor kleine moleculen dat de farmaceutische industrie al meer dan een eeuw definieert.
dus rijst de vraag: verliezen kleine moleculen “aantrekkelijkheid” als onderzoeksobjecten voor de ontdekking van geneesmiddelen in de moderne wereld van biologische vooruitgang? Sommige deskundigen blijven optimistisch over het potentieel van kleine moleculen om de race te leiden in de toekomst farmaceutische pijpleidingen, anderen zien dat “geld zijn veranderende zakken”, en kleine moleculen onderzoek zal in toenemende mate worden verwaarloosd door aandeelhouders en investeerders in het voordeel van Biologica.
om erachter te komen waar de industrie naar toe gaat, beginnen we eerst met een beetje statistieken. Over een periode van 7 Jaar (2010-2017) U. S. Food and Drug Administration (FDA) keurde in totaal 262 nieuwe moleculaire entiteiten (NMEs) goed, met uitzondering van verschillende diagnostische beeldvormende middelen en 1 insuline-analoog (ref). Het blijkt dat 76% van hen kleine moleculen zijn (199), waarvan slechts een kwart biologisch is. Interessant, is er geen duidelijke groei in biologicsnmes goedkeuringen met betrekking tot kleine molecules aangezien beide categorieën van therapeutics trending op een vrij gelijkaardige manier, zoals getoond op het diagram hieronder. Echter, omdat de biologics zijn geprijsd heel anders dan kleine moleculen (ze zijn veel duurder), het beeld is anders als we kijken naar de totale omzet en omzetgroei: over de periode van 2011 tot 2017 biologische omzet is gegroeid met 70% te hebben bereikt $232 miljard. Het aandeel van Biologica in de totale farmaceutische markt steeg van 16% in 2006 tot 25% in 2016, zonder duidelijke tekenen van vertraging (ref).
hoewel Biologica op verschillende manieren onderscheidende voordelen heeft ten opzichte van kleine moleculen (bijvoorbeeld hun diepgaande selectiviteit), zijn de zaken niet” zwart-wit ” wanneer deze twee categorieën therapeutica worden vergeleken op basis van hun eigenschappen, aangezien beide belangrijke voor-en nadelen hebben waarmee rekening moet worden gehouden tijdens strategische besluitvorming. Dus het lijkt een beetje jammer om te zien hoe tal van rapporten buitenspel gezet SMs in vergelijking met biologics in een streven naar “frisheid” van hun standpunten.
een tabel hieronder geeft een samenvatting van enkele sterke en zwakke aspecten van beide categorieën (ref, ref) ter illustratie van uitdagingen en kansen die beschikbaar zijn in beide “kampen” (let op: kleuren: grijs — geen duidelijk voordeel in geen van beide kampen; groen — voordelige situatie; geel — ongunstige situatie):
Kleine Moleculen |
Biologics |
|---|---|
|
Algemene eigenschappen |
|
|
met een Laag moleculair gewicht (0,1 – 1 kDa); meestal chemisch en thermisch stabiel, breed scala van polariteit. |
zeer groot molecuulgewicht >1 kDa; over het algemeen polair, gevoelig voor warmte, gemakkelijk afgebroken (met uitzondering van enkele langlevende types zoals monoklonale antilichamen) |
|
selectiviteit, veiligheid |
vrij promiscue, bindt zich gewoonlijk aan verschillende off-target locaties, waardoor bijwerkingen of toxiciteit optreden. ten slotte hebben biologische ontwikkelaars een gemakkelijkere tijd gehad om patenten te verkrijgen omdat er weinig of geen state-of-art was op het gebied, toen de huidige blockbusters werden ontdekt. |
zeer specifiek voor de doelwitten, in het algemeen met een lagere toxiciteit (met een belangrijke uitzondering is die van immunogeniciteit, die de efficiëntie, veiligheid en beschikbaarheid van biologische geneesmiddelen ernstig kan beïnvloeden). |
|
celpermeabiliteit |
|
|
SMs bindt met doelwitten zoals G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR ‘ s), ligand-gated ionenkanalen en receptortyrosinekinasen op de extracellulaire of intracellulaire domeinen. Zij kunnen tot doelstellingen in de intracellular gebieden, cytosols, kernen en zelfs CNS doelstellingen toegang hebben, die door de strakke bloed-hersenbarrière (BBB) worden gescheiden. |
een groot deel van de farmacologische doelwitten is ingebed en daarom niet toegankelijk voor biologische geneesmiddelen. Vooral als het gaat om het centrale zenuwstelsel (CNS), is de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière een belangrijk obstakel op de weg van om het even welke molecules groter dan 600 Da die tot 98% van SMs en praktisch alle biologics beperken. |
|
levering |
|
|
vallen grotendeels in” regel van vijf ” voor orale absorptie, waardoor het geschikt is voor orale toediening. Verdere permeabiliteit via intestinaal epitheel wordt voornamelijk gemedieerd door een combinatie van passieve diffusie en paracellulair transport. |
intrinsieke instabiliteit en hoge moleculaire massa ‘ s maken bijna alle biologische producten oraal inactief. Meestal, invasieve levering, of alternatieve niet-invasieve technologieën in uitvoering. |
|
distributie |
|
|
SMs worden gedistribueerd via de bloedcirculatie, waardoor pick-concentraties snel kunnen worden bereikt. |
voor grotere moleculen (bv. >10 kDa) wordt een langzamer (100-500 keer) lymfatisch systeem dominant in het distributieproces. De grotere biologics verdelen via zowel het bloed als de lymfatische systemen bewegend convectief vervoer, receptor bemiddelde endocytose, fagocytose, en pinocytose. Het gevolg van deze situatie is dat grotere Biologica langere halfwaardetijden hebben, beperkte distributievolumes, en meer tijd nodig hebben om piekconcentraties te bereiken, in vergelijking met SMs. |
|
Disposition (metabolism) |
De meeste SMs worden verwijderd door niet-gerichte organen — via cytochroom-of niet-cytochroommetabolismen, renale filtratie of fecale excretie. |
Biologica hebben strakkere interacties met targets, dus hun disposities worden direct beïnvloed door hun binding (receptorgemedieerde dispositie van geneesmiddelen), inclusief de klaringen van Biologica door proteasen en peptidase. |
|
geneesmiddelinteracties |
|
|
SMs zijn vatbaar voor geneesmiddelinteracties die kunnen optreden als gevolg van de aanwezigheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die hun transport, metabolisme, transport of eliminatieroutes beïnvloeden. |
Biologica zijn minder gevoelig voor traditionele geneesmiddelinteracties omdat ze metabolisme en eliminatie ondergaan als endogene substraten. Nochtans, zijn er gedocumenteerde cytokine-gemedieerde veranderingen in drug metaboliserende enzymen, daarom drug-biologische interactie moeten worden beoordeeld in het geval de drug de uitdrukking van metabolische enzymen zou kunnen beà nvloeden. |
|
bedrijfsaspecten |
|
|
lage prijzen voor SM-geneesmiddelen. |
typisch, zeer hoge prijzen voor biologische behandelingen. Dit wordt beschouwd als een van de redenen waarom Biologica een beter algemeen economisch rendement lijkt te opleveren in vergelijking met SMs. |
|
hoge mate van slijtage (studie van 2009 door de KMR-groep toonde aan dat slechts 7,1% van SMs dat in preklinische testen werd ingevoerd uiteindelijk de markt bereikte). |
relatief lage mate van slijtage (dezelfde KMR-Groepstudie toonde aan dat 24,4% van de preklinische fase Biologica overleefde tot het marktstadium). |
|
Severe competition from chemical generics after patents expiration. |
Biologics developers face less severe competition from biosimilars, after patents expiration. |
|
Simpler drug discovery/development process. |
More expensive and complex drug discovery and development process, compared to biologics. |
Gezien de bovenstaande vergelijking wordt duidelijk dat biologische middelen zijn niet een “magic bullet” en de industrie zal niet worden gedomineerd door biologics in de nabije toekomst, in plaats van, een competitief evenwicht wordt gehandhaafd tussen kleine moleculen, biologische middelen en hybride vormen van therapieën, zoals adc ‘ s — met de lokale dominantie van elke vorm meer geschikt therapeutische gebieden, use cases, etc.
verder is hieronder een lijst van verschillende industriële drivers die aan de kant van kleine moleculen Spelen en de machtsverhoudingen in de totale farmaceutische markt kunnen beïnvloeden ten gunste van chemische uitgangspunten:
de opkomst van artificiële intelligentie (AI) in drug discovery
na doorbraken in deep learning algorithms (2012) en meer recent, het creëren van generatieve vijandige netwerken (GANs), in staat om uit te blinken in een aantal onderzoekstaken, is de interesse in verschillende AI-technologieën enorm gestegen in vrijwel veel elke industrie. Veel AI-aangedreven tools is snel uitgegroeid tot commerciële mainstream, zoals chatbots, persoonlijke assistenten, autopilots etc.– dat is een real-world bewijs van het concept van AI haalbaarheid.
Drug discovery is geen uitzondering op deze” AI-driven trend”, en het aantal startups die AI proberen toe te passen om drug discovery op verschillende manieren te stimuleren is in slechts enkele jaren aanzienlijk gegroeid, met meer dan honderd actieve bedrijven tot nu toe (hier is een lijst van enkele van hen).
interessant is dat de meerderheid van AI-gedreven startups is gericht op kleine moleculen drug discovery, in plaats van biologics, wat waarschijnlijk niet verwonderlijk is. Historisch, werden zelfs niet-AI computationele methodes (cheminformatica) hoofdzakelijk gebruikt voor kleine molecuultherapeutics toe te schrijven aan hun wezenlijk eenvoudiger moleculaire structuren en interactiepatronen.
het onderstaande diagram toont een schatting van de statistieken voor 61 actief op de markt gebrachte startups voor het ontdekken van geneesmiddelen die gespecialiseerde AI-tools ontwikkelen of toepassen in hun onderzoeksworkflow. Zoals u kunt zien, is de helft van alle bedrijven (51%, 31 startups) gericht op kleine moleculen, terwijl slechts 23% (14 startups) betrokken zijn bij het ontdekken/ontwikkelen van biologische geneesmiddelen (antilichamen, vaccins enz.). De wanverhouding naar kleine moleculen wordt ook goed geïllustreerd door het bedrag van VC financiering collectief verhoogd door 61 beoordeeld AI-driven startups ( alleen Openbaar rondes) – waar 770 miljoen werd geïnvesteerd in die bedrijven die betrokken zijn bij kleine moleculen en slechts iets meer dan 200 miljoen werd toegewezen voor Biologics-gerichte startups – zoals hieronder getoond.
deze situatie suggereert dat recente ontwikkelingen in AI-algoritmen en een trend om machine learning toe te passen voor farmaceutisch onderzoek in een vroeg stadium de neiging hebben om meer groei te stimuleren in de ontdekking van geneesmiddelen met kleine moleculen, in vergelijking met de ontdekking van biologische geneesmiddelen — althans voor nu. Dit zou tot meer toekomstige investeringen in kleine molecule-gerichte projecten kunnen leiden die door AI-gedreven technologieën worden gesteund.
het bereiken van” onverdraagbare “doelen
zulke belangrijke doelen als bijvoorbeeld eiwit-eiwitinteracties (PPI’ s), worden traditioneel gedomineerd door Biologica (mAbs) als potentiële actoren, terwijl kleine moleculen in dit geval lange tijd ongeschikt werden geacht vanwege hun geringe omvang.
met de vooruitgang in de farmacogenomica kan deze situatie vrij snel veranderen na de goedkeuringen maraviroc (514 Da) en tirofiban (441 Da). Het werd computationeel onthuld dat SMs eigenlijk relatief hoge affiniteiten kan hebben met specifieke interfaces van eiwitten en, belangrijker nog, ze kunnen de ‘intrinsiek wanordelijke eiwitgebieden’ moduleren die gekoppeld zijn aan een reeks complexe systeemziekten. Hier is een interessante cover-up van dit onderwerp een samenvatting van een aantal van de belangrijke inzichten in ppi machines verkregen in de afgelopen decennia.
een ander snel groeiend gebied voor de ontdekking van geneesmiddelen voor kleine moleculen richt zich op ribonucleïnezuur (RNA). Dit onderwerp werd vermeld in” Top 7 Trends in farmaceutisch onderzoek in 2018″, en er was ook een gedetailleerd overzicht van het onderwerp in cel Chemische Biologie en een mooie industrie cover up In C&NL. een ander nieuw idee om de kracht van kleine moleculen te ontketenen werd besproken in een recent artikel ‘Targeted protein degraders are redefining how small moleculen look and act’ gepubliceerd in C&EN in 2018. De strategie hier is om bifunctionele kleine moleculen te ontwikkelen die in staat zijn om een doelgericht eiwit helemaal naar proteasoom te leiden, de afvalverwijderingsmachine van de cel, in plaats van alleen de werking van het eiwit te remmen zoals in een ’traditionele’ aanpak.
overwinnen van beperkingen van screeningtechnologieën
veel onderzoekspotentieel van kleine moleculen is nog niet gerealiseerd vanwege verschillende technologische beperkingen van screeningbenaderingen die worden gebruikt voor het identificeren van startpunten in programma ‘ s voor het ontdekken van geneesmiddelen.
een voorbeeld hiervan is de fenotypische screeningsbenadering, die tegenwoordig een renaissance doormaakt als gevolg van verschillende technologische vooruitgang, waaronder het toenemende vermogen om fysiologisch relevante celmodellen, uitlezingen en geavanceerde detectietechnologieën te ontwikkelen die helpen werkingsmechanismen (MoA) efficiënter te onthullen, waardoor onzekerheid wordt geminimaliseerd. Anderzijds biedt de implementatie van grootschalige profileringstechnieken en computationele methoden een nieuw niveau van systeemanalyse en begrip van fenotypen van kleine moleculen.
een ander veelbelovend screeningsparadigma is het gebruik van DNA-gecodeerde bibliotheken (dels). Wegens zijn unieke regeling, biedt del technologie een geschikte manier om honderden miljoenen en zelfs miljarden nieuwe molecules in doel-gebaseerde drugontdekkingsprogramma ‘ s te testen. Hoewel deze technologie niet zonder uitdagingen (b. v. beperkingen van de DNA-compatibele chemie, onzekerheid met screening hits, enz.) is, groeit het gebied snel en wordt zelfs beschouwd als ‘revolutionair’ voor de ontdekking van kleine molecule drug.
het overwinnen van de synthesizabiliteitsbarrière
Eén van de Struikelstenen van de ontdekking van geneesmiddelen voor kleine moleculen in een vroeg stadium is een beperking van de synthetisch toegankelijke chemische ruimte — hoewel veel veelbelovende chemische ideeën computationeel of anderszins kunnen worden gegenereerd, bestaat er altijd een risico dat het synthetiseren van de hele reeks verbindingen om dergelijke ideeën te valideren kostbaar of zelfs onhaalbaar zou zijn.
recente ontwikkelingen op dit gebied zijn gemaakt, opnieuw, met behulp van AI-gebaseerde software die syntheseplanningsprestaties op menselijk niveau biedt. Zo publiceerde BenevolentAI onlangs een artikel in Nature, waarin ze beschreven hoe ze diepe neurale netwerken gebruikten in combinatie met moderne boomzoekalgoritmen om de synthese van nieuwe moleculen te plannen met een opmerkelijk slagingspercentage en snelheid.
verschillende interessante cover-ups met rijke commentaren werden hier en hier gepubliceerd door Derek Lowe die een beetje meer inzicht verschaffen in dit fascinerende gebied van organische en medicinale chemie.
een meer empirische strategie werd ontwikkeld door een chemische producent Enamine, die bekend staat als REAL Chemical Space, en omvat momenteel meer dan 3.8 miljard synthetisch toegankelijke en doorzoekbare moleculen voor hit exploratie en andere medische chemie taken. Het concept komt neer op het toepassen van een set van in-house gevalideerde chemische routes (meer dan 100 reacties) op een grote pool van chemische bouwstenen beschikbaar in eigen voorraad (meer dan 100 duizend verbindingen)-met het doel om ze te combineren op combinatorische wijze om een cascade van Grotere “lood-achtige” of “drug-achtige” moleculen te produceren. Zodra een zekere mate van reproduceerbaarheid en opbrengst is bereikt in een voldoende grote reeks experimenten (ten minste 80%), vindt een verdere computationele telling plaats om een bredere chemische ruimte op te bouwen op basis van de experimenteel gevalideerde gevallen.
nieuwe R&d markten en rollen voor kleine moleculen
al met al kan men de grootte en het groeipotentieel van kleine moleculenpijpleidingen over het hoofd zien of verkeerd begrijpen, zoals werd vermeld tijdens een paneldiscussie op Interphex. Momenteel zijn ongeveer 8000 kleine moleculen actief in R&D, een groei van 25% in de afgelopen jaren. De hierboven genoemde groeifactoren kunnen leiden tot een verdere versnelde groei in deze sector.
Het is ook belangrijk op te merken dat de geneesmiddelen met kleine moleculen een belangrijke rol kunnen spelen in sommige geneesmiddelen van de volgende generatie, waardoor ze afhankelijk zijn van pijpleidingen met kleine moleculen. Bijvoorbeeld, in het geval van stamceltherapie, kunnen de kleine molecules therapeutische reacties teweegbrengen.
zoals tijdens CPHI Noord-Amerika werd benadrukt door Jeffrey Shumway van MilliporeSigma, neigen kleine molecule producten complexer te worden, waardoor hun rol in de (bio)farmaceutische industrie verandert.
ten slotte is het toekomstige gebied voor kleine moleculen antilichaam-geneesmiddelconjugaten en verwante objecten, die naar voren kwamen als een veelbelovende klasse van therapeutica als gevolg van natuurlijke convergentie van twee drugontdekkingsparadigma ‘ s en meerdere technologische trends.
Disclaimer: De informatie dient alleen ter algemene bewustmaking en is geen juridisch/financieel/effectenhandel/medisch advies van welke aard dan ook. U leest het op uw eigen wil en elk gebruik van deze informatie is op eigen risico. Het is uw verantwoordelijkheid om het nut en de veiligheid van de informatie in deze post, en het Internet in het algemeen, en hoe het van toepassing is op uw eigen situatie te evalueren en vervolgens de relevante deskundigen te raadplegen voor professioneel advies indien nodig.
onderwerpen: trends in de industrie