American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

the human airways are lined with a pseudostratified epithelium consisted of a number of distinct populations of cells with specialized effector functions (1, 2). Należą do nich komórki rzęskowe, komórki wydzielnicze (kielich i pałeczka), komórki podstawne i komórki neuroendokrynne, chociaż liczebność i częstość występowania każdej odrębnej populacji różnią się znacznie w obrębie osi bliższej i dalszej dróg oddechowych, a także wykazują znaczne różnice międzygatunkowe. Patologiczna przebudowa dróg oddechowych jest wybitną cechą wielu przewlekłych chorób płuc, w tym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, astmy i mukowiscydozy, i obejmuje znaczne zmiany patologiczne w nabłonku dróg oddechowych. Etiologia tych zmian patologicznych jest jednak słabo poznana, częściowo ze względu na brak podstawowej wiedzy na temat mechanizmów regulujących różnicowanie i naprawę tych populacji nabłonkowych. W związku z tym zasadnicze znaczenie ma Wyjaśnienie specyficznych ról rezydujących komórek macierzystych lub komórek progenitorowych, które są odpowiedzialne za zróżnicowany wzrost poporodowy, utrzymanie homeostazy i regenerację nabłonka dróg oddechowych (3). Oczywiste jest, że płuca są zdolne do wewnętrznej naprawy, a biorąc pod uwagę właściwe okoliczności, otwiera to możliwość zaprojektowania i wdrożenia strategii Medycyny Regeneracyjnej w celu naprawy uszkodzeń płuc w szerokim zakresie chorób. stanowią

komórki Klubowe reprezentują główne komórki wydzielnicze nabłonka dróg oddechowych u ludzi, stanowiące około 20% takich komórek i są wyraźnie odróżniane morfologicznie przez ich gładką, kopulastą powierzchnię wierzchołkową, która rozciąga się do światła, oraz ich ekspresję białka SCG1A1 (znanego również jako komórka klubowa 10) (4). Znaczna część naszej wiedzy na temat ontogenezy i funkcji tych wyspecjalizowanych komórek nabłonkowych pochodzi z badań przeprowadzonych na myszach; jednak istnieją znaczne różnice anatomiczne między ludzkimi i mysimi drogami oddechowymi, które komplikują translację (5). Co ważne, komórki podstawne, rozpoznawana populacja komórek macierzystych zarówno w płucach myszy, jak i ludzkich, są obecne tylko w tchawicy płuc myszy, podczas gdy u ludzi pseudostratyfikowany nabłonek zawierający komórki podstawne rozciąga się znacznie dalej w dół drzewa oddechowego, aż do oskrzelików oddechowych; tak więc tchawica myszy bardziej przypomina mniejsze drogi oddechowe u ludzi. Co więcej, komórki pałeczkowe wyściełają wszystkie przewodzące drogi oddechowe mysich płuc, ale są ograniczone tylko do małych dróg oddechowych u ludzi. W pseudostratyfikowanym nabłonku tchawicy myszy komórki podstawne działają jako pierwotne komórki progenitorowe, zdolne do samoodnawiania się i różnicowania się w komórki pałeczkowe i rzęskowe (6-8). Komórki pałeczkowe tchawicy myszy istnieją jako populacja przejściowo wzmacniająca, ale ich zdolność do samoodnawiania się i różnicowania wielowarstwowego jest zwiększona po urazie (6). Z drugiej strony, samoodnawiająca się populacja komórek klubowych utrzymuje podstawowy niedobór komórek nabłonka dystalnych dróg oddechowych oskrzelowych i oskrzelowych u myszy, funkcjonując jako protoplasty komórek ciliowanych i wydzielających mucyny komórek kielicha (6, 9). Ponadto badania na myszach wykazały, że komórki klubu odgrywają ważną rolę ochronną poprzez udział w modulacji immunologicznej, redukcji stresu oksydacyjnego i metabolizmie ksenobiotycznym (10-13). Jednakże, biorąc pod uwagę znaczne różnice w składzie komórek wyściełających drogi oddechowe myszy i ludzi, ważne jest, abyśmy wyjaśnili pochodzenie i rolę ludzkich komórek klubowych dróg oddechowych w homeostazie i naprawie, zanim przejdziemy dalej wzdłuż szlaku translacyjnego.

chociaż komórki podstawne są progenitorami komórek rzęskowych i wytwarzających śluz w ludzkich drogach oddechowych (8, 14), ontogeneza i funkcja ludzkich małych komórek klubowych dróg oddechowych są nieznane, i jest to przedmiotem eleganckiego badania opisanego przez Zuo i współpracowników (str. 1375-1388) w tym wydaniu czasopisma (15). Autorzy wykorzystali analizę gradientu głównego składnika w celu wykazania ontologicznego związku między małymi komórkami podstawnymi dróg oddechowych a komórkami klubowymi u zdrowych osób niepalących, a następnie wykazali, że wyizolowane komórki podstawne różnicowały się w komórki Klubowe w kulturach interfejsu powietrze–ciecz (ALI). Tak więc, zgodnie z ustaleniami z tchawicy myszy, wykazano przekonująco, że komórki podstawne są progenitorami komórek klubowych w warunkach stacjonarnych w ludzkich małych drogach oddechowych. Chociaż ten wniosek jest przekonujący, należy przyznać, że hodowla in vitro i różnicowanie komórek podstawnych w pseudostratyfikowany nabłonek w ALI może nigdy nie odzwierciedlać złożonych sygnałów i interakcji mikrośrodowiskowych, które regulują homeostazę nabłonka dróg oddechowych w kontekście in vivo ludzkich płuc, co jest uosabiane przez nadreprezentację komórek podstawnych obserwowaną w kulturach ALI. Nie wyklucza to również możliwości samoodnawiania się komórek klubowych, obserwowanego u myszy i popartego wcześniejszymi obserwacjami proliferacji komórek klubowych w ludzkich małych drogach oddechowych (4). Ponadto, biorąc pod uwagę badania na myszach, rozsądne byłoby pytanie, czy względne znaczenie komórek podstawnych jako komórek progenitorowych komórek klubowych podczas wzrostu pourodzeniowego płuc różni się od obserwowanego po uszkodzeniu płuc. Czy komórki klubu, które powstają z komórek podstawnych funkcjonalnie takie same jak te, które powstają z istniejących komórek klubu, i czy różnicowanie jest nieprawidłowe lub obalone w przewlekłej chorobie płuc? Jak omówiono powyżej, badania na myszach wykazały, że komórki klubu nie tylko samoodnawiają się, ale także mają zdolność do różnicowania się w wiele dojrzałych typów komórek nabłonkowych, w tym komórki rzęskowe i produkujące śluz (6, 9). W związku z tym intrygujące jest, że kultura transcriptome i ALI analizuje określone podgrupy komórek SCGB1A1+ wyrażających marker komórkowy β-tubulina IV i marker komórkowy muc5ac. Czy mogą one reprezentować pośrednie, przejściowe etapy rozwoju czystych populacji komórek ciliowanych lub kielichowych, wspierając ideę, że ludzkie małe komórki klubu dróg oddechowych są również multipotentne? Alternatywnie, czy te odrębne, nowe populacje komórek w ludzkich małych drogach oddechowych? Przyszłe badania powinny dążyć do dalszego zdefiniowania ontogenezy, potencjału losów i funkcjonalnego znaczenia tych komórek i zbadać, czy populacje te są nadmiernie reprezentowane po urazie/stresie lub w stanie chorym, wraz z możliwymi implikacjami patologicznymi.

Zuo i współpracownicy wykorzystali również analizę jednokomórkową do zidentyfikowania potencjalnie nowych funkcji dla ludzkich małych komórek klubowych dróg oddechowych w różnych aktywnościach biologicznych. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami na myszach (10-13), autorzy ujawniają rozszerzoną rolę ludzkich małych komórek klubowych dróg oddechowych w obronie gospodarza i metabolizmie ksenobiotycznym, ale także podkreślają ekscytujący potencjalny współudział w obronie przeciwproteazy, dziedzicznych zaburzeniach płuc i rozpoznawaniu patogenów. Implikacje tych badań są potencjalnie znaczące i niewątpliwie poszerzają nasze uznanie dla roli małych komórek klubowych dróg oddechowych w określaniu równowagi między zdrowiem a chorobą. Jednakże, względne znaczenie funkcjonalne tych ustaleń musi być wyraźnie zbadane i dokładniej zdefiniowane, podobnie jak względne znaczenie komórek klubowych w porównaniu do innych linii nabłonkowych w regulacji tych szlaków biologicznych w osi bliższej i dalszej ludzkich dróg oddechowych. Ponadto intrygujące byłoby przeprowadzenie transkryptomicznych i odpowiednich analiz funkcjonalnych komórek klubowych od pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w celu sprawdzenia, czy te szlaki są nieprawidłowe. Niemniej jednak wyniki te będą służyć jako doskonałe repozytorium i źródło do prowadzenia przyszłych przesłuchań, a praca Zuo i współpracowników może być postrzegana jako przełomowe badanie w definiowaniu ontogenezy i biologii ludzkich komórek klubowych.