Annals of the American Thoracic Society

Wewnątrzpłucne zespolenia tętniczo-żylne istnieją w ludzkich płucach od ponad 60 lat (1-3). Funkcjonują w płucach płodu (4). Jednak rola kanałów tętniczo-płucnych po urodzeniu w fizjologii i patofizjologii pozostaje kontrowersyjna (5, 6). W tym wydaniu roczników „Galambos” i „coworkers” (s. 10). 474-481) obecne dowody histologiczne obfitych zespoleń tętniczo-płucnych w płucach niemowląt, które zmarły z powodu opornej hipoksemicznej niewydolności oddechowej po urodzeniu w 26 do 32 tygodniu ciąży (7). Ta ważna obserwacja sugeruje, że płucne kanały tętniczo-żylne utrzymują się po przedwczesnym porodzie, przyczyniając się w istotny sposób do hipoksemii tętniczej związanej z dysplazją oskrzelowo-płucną (BPD). Czy te same kanały naczyniowe utrzymują się przez całe dorosłe życie, stając się funkcjonalnie ważne również w innych okolicznościach?

przepływ krwi przez wewnątrzpłucne zespolenia tętniczo-żylne wykazano u około 30% zdrowych dorosłych ludzi w stanie spoczynku, co wykryto w echokardiografii z kontrastowym roztworem soli fizjologicznej (ttsce) (8, 9). Badania wykorzystujące TTSCE wykryły przepływ krwi przez śródpłucne zespolenia tętniczo-żylne podczas ćwiczeń u prawie wszystkich zdrowych ludzi badanych do tej pory(ryc. Obserwacja ta jest poparta innymi pracami wykorzystującymi dożylne wstrzyknięcie makroagregatów albumin znakowanych technetem 99m (99mTc) u ćwiczących ludzi (10) i stosowanie dożylnego wstrzyknięcia stabilnych mikrosfer znakowanych izotopem u ćwiczących psów (11). TTSCE konsekwentnie wykrywa wzrost przepływu krwi przez śródpłucne zespolenia tętniczo-żylne, gdy zdrowi ludzie w spoczynku oddychają mieszaninami gazów o niskim stężeniu tlenu (12-14) (Fig.1B). To odkrycie jest poparte badaniami z użyciem dożylnego wstrzyknięcia fluorescencyjnych i szklanych mikrosfer u obudzonych szczurów (15) i znieczulonych wentylowanych psów (16), odpowiednio. Nowsze prace z zastosowaniem dożylnie podawanych katecholamin sugerują, że farmakologicznie indukowany wzrost pojemności minutowej serca i / lub ciśnienia tętniczego płucnego indukuje również przepływ krwi przez wewnątrzpłucne zespolenia tętniczo-żylne, wykryte przez Ttsce (17, 18) (Fig.1C). Obserwacje te są poparte pracami wykorzystującymi mikrosfery z wiązaniem 99mTc u psów (19). W związku z tym istnieją znaczne dowody potwierdzające istnienie przepływu krwi przez śródpłucne zespolenia tętniczo-żylne u zdrowych ludzi, co sugeruje, że naczynia te uczestniczą w normalnych fizjologicznych reakcjach na ćwiczenia i wdychanie mieszanin gazów o obniżonej zawartości tlenu.

Rysunek 1. Czterokomorowe widoki wierzchołkowe serca z lewym sercem kontrast soli fizjologicznej obecny (a) podczas ćwiczeń z mocą 300 watów u testera (#221) powietrze w pomieszczeniu oddechowym, (B) u testera (#007) w stanie spoczynku podczas oddychania FiO2 = 0.10 przez 30 minut, (C) U testera (#007) w stanie spoczynku podczas dożylnej epinefryny (320 ng/kg/min) powietrze z pokoju oddechowego i brak kontrastu lewego serca, (d) podczas ćwiczeń przy mocy 250 watów u testera (#221) wdychanie 100% O2 oraz (e) u testera (#007) w stanie spoczynku podczas dożylnej epinefryny (320 ng/kg/min) wdychanie 100% O2.

mniej dobrze zdefiniowany jest stopień, w jakim przepływ krwi przez te kanały naczyniowe przyczynia się do czynnościowego przetaczania tlenu od prawej do lewej u ludzi (20). Przełomowe prace Sticklanda i współpracowników (21) wykazały korelację między przepływem krwi przez śródpłucne zespolenia tętniczo-żylne podczas ćwiczeń a dobrze znanym poszerzeniem różnicy między tlenem pęcherzykowym a tętniczym, które występuje normalnie podczas ćwiczeń (22). Grupa ta wykazała następnie zwiększenie frakcji przetoki (QS/QT) podczas wlewu katecholaminy w spoczynku (18), co dodatkowo sugeruje, że przepływ krwi przez te szlaki w rzeczywistości ma negatywny wpływ na wydajność wymiany gazowej w płucach. Jednak w tych warunkach farmakologicznie zwiększonej pojemności minutowej serca należy zauważyć, że wzrost heterogeniczności wentylacji do perfuzji mógł również wystąpić i przyczynić się do hipoksemii tętniczej.

kontrowersje w tym zakresie wynikają z faktu, że wnioski wyciągnięte z wyżej wymienionej pracy są sprzeczne z długoletnimi wnioskami opartymi na pracach Wagnera i współpracowników wykorzystujących technikę wielokrotnej eliminacji gazu obojętnego (MIGET). Autorzy ci konsekwentnie twierdzą, że wkład wewnątrzpłucnej przetoki tętniczo-żylnej W wydajność wymiany gazowej i poszerzenie gradientu tlenu pęcherzykowego do tętniczego (a-aDo2) podczas ćwiczeń u zdrowych ludzi jest minimalny (23), co potwierdzają poprzez zastosowanie techniki 100% O2 do wykrywania przetoki (24). Należy jednak wziąć pod uwagę inne obserwacje eksperymentalne przy interpretacji wniosków wyciągniętych z tych technik zależnych od wymiany gazowej. Wykazaliśmy, że przepływ krwi przez śródpłucne zespolenia tętniczo-żylne podczas wysiłku u zdrowych ludzi jest uniemożliwiony lub znacznie zmniejszony, gdy wdychane powietrze jest zastąpione 100% O2 (12, 25) (ryc. 1D i 1e). To odkrycie nie jest wynikiem zmiany zewnętrznego środowiska parcjalnego ciśnienia pęcherzyków (12), a nasze obserwacje są poparte pracami z zastosowaniem dożylnego iniekcji mikrosfer u znieczulonych psów wentylowanych 100% O2 (16).

łącznie dane te sugerują, że przepływ krwi przez wewnątrzpłucne zespolenia tętniczo-żylne nie może być wykryty, gdy pacjenci oddychają 100% O2, ponieważ oddychanie 100% O2 może faktycznie uniemożliwić przepływ krwi przez te szlaki u dorosłych, podobnie jak indukowane hiperoksją zamknięcie przewodu tętniczego u noworodka. Ponadto, biorąc pod uwagę około 40% rozpowszechnienie patentowego otworu owalnego (PFO) w populacji ogólnej (8, 9, 26) oraz nasze ostatnie odkrycia, że zdrowi ludzie z PFO mają szerszy a-aDo2 niż osoby bez PFO (27), intrygujące jest to, że badania z użyciem MIGET nie zgłaszają obecności małego, ale znaczącego przetoki wewnątrzsercowej u co najmniej kilku osób.

jednym z powodów kontrowersji może być to, że interpretacja badań z wykorzystaniem metod zależnych od wymiany gazowej, takich jak MIGET i techniki 100% O2, może być skomplikowana przez bez kapilarną lub przedkapilarną wymianę gazową (28, 29), a zatem może nie wykrywać małych, ale znaczących boczników anatomicznych, jakie mogą wystąpić w otworze owalnym Patentowym. Podobnie, chociaż stosowanie technik opartych na przepływie krwi, takich jak dożylne wstrzyknięcie mikrosfer, makroagregowane albuminy lub pęcherzyki kontrastu soli fizjologicznej, pozwala na wykrycie przepływu krwi od prawej do lewej przez śródpłucne zespolenia tętniczo–żylne o dużej średnicy i ścieżki wewnątrzsercowe, techniki te nie dostarczają informacji na temat płucnej wymiany gazowej. Dodatkowo komplikuje to fakt, że wdychanie 100% tlenu nie może być użyte do oddzielenia udziału przepływu krwi przez zespolenia tętniczo-płucne od udziału ograniczenia dyfuzji i niedopasowania wentylacji do perfuzji do hipoksemii tętniczej, ponieważ oddychanie 100% O2 zapobiega przepływowi znaczników doświadczalnych przez zespolenia tętniczo-płucne. Tak więc, starannie zaprojektowane eksperymenty, które mogą wyeliminować wpływ na płucną wymianę gazową ograniczenia dyfuzji i niedopasowania wentylacji do perfuzji bez jednoczesnej zmiany przepływu krwi przez śródpłucne zespolenia tętniczo-żylne, są potrzebne, aby pomóc rozwiązać tę kontrowersję.

pochodzenie i lokalizacja wewnątrzpłucnych kanałów tętniczo-żylnych wykrytych technikami znakowania drogą krwi w płucach pourodzeniowych pozostaje nieznana. Wykorzystując trójwymiarowe techniki rekonstrukcji anatomicznej wzbogacone o immunohistochemię, Galambos i współpracownicy bezpośrednio wizualizowali rozszerzone, wypełnione krwią naczynia łączące tętnice płucne i kanały żylne w płucach niemowląt, które zmarły na BPD po przedwczesnym porodzie. Te nieprawidłowe kanały naczyniowe były liczne i były szeroko rozpowszechnione w wiązkach oskrzeli. Galambos i współpracownicy wysunęli hipotezę, że przetaczanie krwi od prawej do lewej przez śródpłucne zespolenia tętniczo-żylne przyczynia się znacząco do ciężkiej, opornej hipoksemii doświadczanej przez te noworodki. Work by Lovering and coworkers donosi, że przepływ krwi przez wewnątrzpłucne zespolenia tętniczo-żylne występuje podczas ćwiczeń u dorosłych, którzy przeżyli BPD (30, 31) w podobnym stopniu, jak obserwowany u dorosłych urodzonych w pełnym terminie, co sugeruje, że dojrzewanie tych naczyń może być niewłaściwie regulowane u niemowląt, które ulegają BPD, ponieważ wiadomo, że nieprawidłowy rozwój naczyń płucnych jest związany z BPD.

rzeczywiście, uznano, że naczynia krwionośne w rozwijających się płucach nie są tylko przypadkowymi osobami, które tworzą się biernie wraz z rozwijającymi się drogami oddechowymi. Przeciwnie, rozwój naczyń płucnych aktywnie przyczynia się do regulacji prawidłowego wzrostu pęcherzyków płucnych. Ilustruje to farmakologiczna i genetyczna manipulacja genami kodującymi różne angiogenne czynniki wzrostu, takie jak naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF) lub tlenek azotu (NO). Na przykład hamowanie VEGF w stadium pęcherzykowym rozwoju płuc gryzoni prowadzi do dużych i uproszczonych pęcherzyków wraz ze zmniejszoną liczbą naczyń włosowatych płuc przypominających zmiany histologiczne obserwowane u niemowląt umierających z powodu BPD (recenzja w odnośniku 32). Z drugiej strony, aktywacja VEGF może przywrócić prawidłowy wzrost pęcherzyków płucnych i naczyń płucnych u noworodków szczurów narażonych przewlekle na hiperoksję (33, 34). Tak więc rozwój naczyń płucnych jest głęboko upośledzony u niemowląt urodzonych wyjątkowo przedwcześnie. Te niemowlęta rodzą się w późnym stadium kanalikowym, właśnie wtedy, gdy drogi oddechowe i naczynia krwionośne stają się zestawione. Struktury pęcherzykowe jeszcze nie powstały. Zmiany przedporodowe (zapalenie, ograniczenie wzrostu) i poporodowe (wentylacja, dotlenienie, infekcje i nieoptymalne odżywianie) dodatkowo zaburzają prawidłowy rozwój płuc. W konsekwencji „nowy” BPD (w przeciwieństwie do pierwotnie opisanej przewlekłej choroby płuc przez Northwaya i współpracowników ) charakteryzuje się upośledzonym wzrostem pęcherzyków płucnych i rozrzedzeniem lub nieprawidłową dystrybucją naczyń włosowatych płuc (36). Jest zatem możliwe, że regresja zespoleń tętniczo-płucnych, określanych przez Galambosa i współpracowników jako „zespolenia tętniczo-płucne” lub „iaav”, nie występuje u niemowląt urodzonych wyjątkowo przedwcześnie. Wewnątrzpłucne naczynia zespolone tętniczo-żylne mogą być dalej konserwowane w wyniku utrzymującej się niewydolności oddechowej i wysokiego oporu naczyniowego płuc, służąc jako zawory odcinające w celu zmniejszenia nadciśnienia płucnego, jak sugerowano, że występują z tych samych powodów u zdrowych ludzi podczas wysiłku fizycznego (20, 21).

Galambos i współpracownicy sugerują, że zespolenia są pochodzenia żylnego. Reaktywność żył płucnych w rozwijającym się płucu została dobrze opisana (37, 38). Tak więc utrzymywanie się tych boczników może wyjaśniać obecność epizodów hipoksemicznych u skrajnie wcześniaków. Epizody hipoksemii przypisywane bezdechowi wcześniaka, nawet u pacjentów bez BPD, mogą być w rzeczywistości wynikiem uporczywego IAAV.

Co ciekawe, szczury nadtlenkowe i przewlekle wentylowane Owce—oba modele eksperymentalne używane do naśladowania BPD—doświadczają stępionego niedotlenienia zwężenia naczyń płucnych. Było to spowodowane zmniejszeniem ekspresji / aktywności wrażliwych na tlen kanałów potasowych K(v), o których wiadomo, że regulują napięcie naczyń płucnych (39). Jest możliwe, że utrzymywanie się IAAV może również przyczyniać się do nieprawidłowej regulacji napięcia naczyń płucnych. Kilka małych i dużych zwierzęcych modeli BPD daje możliwość dalszego zbadania anatomii i patofizjologii in vivo takich IAAV w okresie noworodkowym w celu identyfikacji celów terapeutycznych.

dowody z badań klinicznych, a także eksperymentalnych u owiec wspiera koncepcję, że krążenie płucne jest zdolne do przebudowy do bardziej regresywnego stanu przypominającego stadia płodowe, gdzie większość przepływu płucnego jest przetaczana w przeszłości, rozwijając naczynia włosowate podczas prenatalnego wzrostu płuc. McMullan i współpracownicy (4) wykazali echokardiografią, że przetaczanie tętniczo-żylne było obecne u płodu i noworodków jagniąt, ale nie u starszych (4+ wk) jagniąt i owiec, stwierdzając, że przetaczanie było prawdopodobnie normalnym stanem wczesnego rozwoju płuc, który regresuje wraz z dojrzewaniem.

chirurgiczna Budowa zespolenia cavopulmonary jest standardowym środkiem do zwiększenia przepływu krwi w płucach (zwiększając stosunek przepływu krwi w płucach do układowego ) jako pośredni krok do chirurgicznego złagodzenia dzieci z wrodzonymi chorobami serca, takimi jak atrezja trójdzielna. Jak pierwotnie wprowadzili Glenn i Patiño, skonstruowano jednostronną górną żyłę główną do prawej przetoki tętnicy płucnej (40). Jednak u dzieci otrzymujących ten „klasyczny” bocznik Glenna rozwinęło się śródpłucne przetaczanie tętniczo-żylne. Przetaczanie tętniczo-żylne można na ogół wyeliminować poprzez zastosowanie dwukierunkowej przetoki tętniczo-żylnej (obecnie stosowanej wyłącznie), w której zarówno żyła główna górna, jak i dolna zespolona są z tętnicą płucną. W związku z tym, w tym dolnej żyły głównej (czyli wątroby) przepływ krwi zapobiega powstawaniu wad tętniczo-żylnych, wspieranie koncepcji, że enigmatyczny” wątroba ” czynnik jakoś reguluje tętniczo płucnego przetaczania.

płucne przetaczanie tętniczo-żylne może być indukowane doświadczalnie u owiec poprzez przerwanie bezpośredniego przepływu krwi z wątroby do płuc. Eksperymentalne dowody potwierdzające rolę domniemanego czynnika wątrobowego zostały zgłoszone przez Mcmullana i współpracowników (41), którzy wykazali, że Klasyczne zespolenie Glenna (tj. połączenie SVC z RPA) wywołało przetaczanie tętniczo-żylne w płucu, podczas gdy przeciwstronne płuco otrzymujące wyłącznie IVC (i wieńcowy przepływ żylny) było wolne od przetaczania. Donoszono również o anatomicznych dowodach na tętniczo-żylne naczynia manewrowe w dotkniętych płucach.

razem praca tych badaczy jest zgodna z koncepcją, że naczynie płucne przedkapilarne przebuduje się do stanu przetaczania tętniczo-żylnego w warunkach, w których normalny bezpośredni przepływ krwi z wątroby do płuc jest przerwany. Warto zauważyć, że dowody kliniczne sugerują, że choroba wątroby indukuje śródpłucne przetaczanie tętniczo-żylne, Składnik zespołu wątrobowo-płucnego. Co ważne, nie wszystkie „nabyte” naczynia tętniczo-żylne wydają się mieć wpływ na wątrobę: dziedziczne krwotoczne teleangiektazje i mózgowe wady rozwojowe tętniczo-żylne nie mają wyraźnie rozpoznanego związku wątrobowego.

biorąc pod uwagę wyniki badań przeprowadzonych przez Galambosa i współpracowników w tym wydaniu AnnalsATS oraz te omówione w niniejszym artykule, kuszące jest spekulowanie, że indukowane anatomiczne przetoki tętniczo-żylne mogą mieć jednoczący związek z czynnością wątroby, który zasługuje na dalsze badania. Tlen jest w rzeczywistości dość toksyczną substancją chemiczną, przeciwko której organizm opracował rozbudowane systemy obronne (tj. cząsteczki przeciwutleniające i reduktazy). Wątroba jest głównym miejscem produkcji i ładowania przeciwutleniaczy (np. W BPD ekspozycja na suprafizjologiczne poziomy tlenu jest przedłużona i rozwija się przetaczanie. W klasycznej zespoleniu Glenna bezpośrednie dostarczanie zredukowanego glutationu do płuc jest przerywane, co powoduje przetaczanie, podczas gdy obecnie praktykowany dwukierunkowy Glenn prawdopodobnie zapewnia odpowiedni, jeśli nie normalny poziom GSH i przeciwutleniaczy do płuc i, być może, w konsekwencji, przetaczanie tętniczo-żylne nie występuje. Co możemy znaleźć, jeśli porównamy całkowity potencjał antyoksydacyjny krwi pacjentów z ciężkim BPD, którzy zmarli, z potencjałem przeciwutleniającym krwi pacjentów z ciężkim BPD, którzy zmarli, z potencjałem kontrolnym?

podsumowując, argumentowaliśmy tutaj, że wewnątrzpłucne zespolenia tętniczo-żylne istnieją zarówno w dojrzałym, jak i płodowym płucu i mogą przyczyniać się do nieskuteczności wymiany gazowej zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patofizjologicznych. Skupiliśmy się na udziale tych kanałów naczyniowych w hipoksemii tętniczej, ale należy również zauważyć, że wewnątrzpłucne zespolenia tętniczo-żylne o dużej średnicy wyjaśniają niektóre kryptogenne stokes (42). Niemniej jednak uregulowanie tych statków i ich dokładne role nadal pozostają do ugruntowania, zapewniając obszar gotowy do zbadania.