Bioresorbable Scaffolds

artykuł, patrz p 1895 i p 1904

Bioresorbable scaffolds (BRSs) zostały zaprojektowane w celu zmniejszenia niepożądanych zdarzeń związanych z trwałymi metalowymi stentami poprzez zapewnienie czasowego mechanicznego podparcia i późniejszej całkowitej resorpcji. Hipotezę BRS oparto na założeniu, że brak metalicznego umieszczania w klatkach ułatwiłby pełne przywrócenie naczynia krwionośnego, wywołał powiększenie luminalu i zmniejszenie obciążenia płytki nazębnej, a co najważniejsze, łagodził zdarzenia związane ze zmianami w porównaniu z trwałymi stentami metalicznymi uwalniającymi leki (DESs). Chociaż łącznie 8 BRSs weszło do oceny klinicznej, Absorbuj BVS jest jedynym, który został szeroko przetestowany. Dziesięć lat temu Ormiston i wsp. 1 przedstawili wyniki pierwszego w ludzkiej kohorcie badania absorbującego a z wykorzystaniem polimerycznego brss absorbującego BVS 1.0. Wzmocnienie właściwości mechanicznych i przedłużenie jego integralności mechanicznej na dłuższy okres czasu doprowadziło do drugiej generacji absorbera BVS 1.1, który został zatwierdzony w Europie w 2011 roku, a następnie w Stanach Zjednoczonych w 2016 roku. Do tej pory absorbowane BVS porównano z metalicznymi stentami eluującymi ewerolimus nowszej generacji w ≈10 000 pacjentów z 9 randomizowanych kontrolowanych badań obejmujących szeroki zakres podgrup pacjentów(tj. populacja all-comer,2 zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST ,3 złożone zmiany chorobowe4). Początkowe oczekiwanie bycia na równi z metalem DES przed całkowitą degradacją nie zostało spełnione. Szczegółowa synteza na poziomie pacjenta obejmująca 3389 uczestników badania z obserwacją trwającą 3 lata (tj. przed całkowitą degradacją) zgłaszała zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego w naczyniu docelowym i rewaskularyzacji zmian docelowych (TLR) oraz dotyczące ryzyka wystąpienia zakrzepicy na urządzeniu występującej wcześnie i późno po wszczepieniu urządzenia.5 Wyniki te zostały potwierdzone w dużym badaniu all-comers po 3 latach obserwacji.2 chociaż ryzyko TLR zostało następnie znacznie poprawione przez rygorystyczne wdrożenie wszystkich zdobytych doświadczeń (np. unikanie małych naczyń i stosowanie specyficznych dla BVS protokołów implantacji z rutynową predylatacją i postdilatacją) w badaniu ABSORB IV6 i badaniu COMPARE-ABSORB trial4 (ABSORB Bioresorbable Scaffold vs Xience Metallic Stent w celu zapobiegania Restenozie u pacjentów z wysokim ryzykiem restenozy), obawy dotyczące zakrzepicy urządzeń utrzymywały się. Rozczarowujące jest to, że inne przepowiednie poza nieudanym łagodzeniem zdarzeń związanych z urządzeniami nie mogły zostać potwierdzone. Aktywność wazoreaktywna nie różniła się między Absorbuj BVS a metalicznym odpowiednikiem po 3 latach, 7 i w tym samym badaniu późne powiększenie światła było ograniczone do 25% zmian chorobowych8 i do 6,4% w badaniu absorbuj Japan.9

zwiększone ryzyko zakrzepicy urządzeń można przypisać różnym właściwościom specyficznym dla BVS, w tym mniejszej sile promieniowej, limitom rozszerzalności, grubszym rozpórkom, ograniczonej biokompatybilności kwasu Poli-l-mlekowego i wydłużonemu czasowi do degradacji, co prowadzi do nowych mechanizmów awarii związanych z resorpcją, takich jak demontaż rusztowania (rysunek).10,11

metalowe BRSs różnią się od rusztowań polimerowych właściwościami mechanicznymi potencjalną zaletą ulepszonej siły promieniowej, lepszej biokompatybilności i szybszej biorezorpcji. W 2007 r. w ramach badania PROGRESS AMS (Clinical Performance and Angiographic Results of Coronary Stenting With Absorbable Metal Stents) przeprowadzono pierwsze badania BRS na bazie magnezu (AMS, Biotronik, Bülach, Szwajcaria).12 kilka iteracji urządzeń w zakresie konstrukcji szkieletowej, siły promieniowej i powlekania lekiem-polimerem doprowadziło do opracowania bioresorbowalnego rusztowania magnezowego drugiej generacji (Magmaris, Biotronik). Magmaris został zatwierdzony w Europie (2016) na podstawie wyników badania BIOSOLVE II (Biotroniks-Safety and Clinical Performance of the First Lek-Eluting Generation Absorbable Metal Stent in Patients with De Novo Lesions in Native Coronary Artery–II).13 W Przeciwieństwie Do Absorb BVS, Magmaris nie był badany w jednym randomizowanym kontrolowanym badaniu do dzisiaj, ograniczając wgląd w jego skuteczność kliniczną.

dwa artykuły w tym numerze obiegowym zostały długo wyczekiwane, ponieważ wytyczyły One kurs na przyszłość technologii BRS. Po pierwsze, Kereiakes i wsp. 10 przedstawiają wyniki 5-letniej obserwacji klinicznej dobrze przeprowadzonego badania absorbuj III, w którym losowo przydzielono 2008 pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej do albo Absorbuj BVS, albo stentu uwalniającego ewerolimus. Kluczowym pytaniem było, czy Absorb BVS jest w stanie ograniczyć zdarzenia sercowo-naczyniowe poza całkowitą degradacją urządzenia. Po 5 latach Absorb BVS wykazywał jednakową skuteczność pod względem pierwotnego punktu końcowego docelowej niewydolności zmiany (17,5% w porównaniu z 15,2%; P=0,15) i nie było różnicy w TLR spowodowanym niedokrwieniem (9,5% w porównaniu z 8,0%; P=0,27). Jednak u pacjentów leczonych BVS w dalszym ciągu stwierdzano zawał mięśnia sercowego w gorszym naczyniu docelowym (10,4% w porównaniu do 7,5%; P=0,04) oraz częstość występowania zakrzepicy w naczyniach (2,5% w porównaniu do 1,1%; P=0,03). Co ważne, w zdarzeniach związanych z urządzeniem występowały efekty zależne od czasu. Względne ryzyko wystąpienia docelowej niewydolności zmiany i zakrzepicy w stencie zmieniało się kierunkowo, zgodnie z wartościami „borderline” P dla interakcji(docelowa niewydolność zmiany, p=0,052; zakrzepica w stencie, p=0,056). Innymi słowy, wchłonąć BVS wywołane szkody we wczesnym okresie czasu (0-3years) i wykazały podobne wyniki w kolejnych 2 lat. To pocieszające dla wszystkich pacjentów leczonych BVS, że zwiększone ryzyko powikłań niedokrwiennych wydaje się ustać po 3 latach z zastrzeżeniem, że 42,8% kontynuowało podwójną terapię przeciwpłytkową do 5 lat. Pomimo zachęcających wyników, nadal występował zawał mięśnia sercowego statku docelowego (współczynnik roczny, ≈0,9%) i TLR (współczynnik roczny, ≈1,35%) i były one bardzo porównywalne do stentów metalicznych eluujących ewerolimus. To niewątpliwie podważa fundamentalne proroctwo technologii BRS i mogą mieć zastosowanie różne wyjaśnienia. Po pierwsze, heterogeniczna Kinetyka resorpcji może być obecna in vivo, co powoduje utrzymywanie się materiału rusztowania poza 3-letnim punktem czasowym, jak wykazano wcześniej.14 pozostawiona warstwa neointymalna oddzielająca przepływ krwi od starej płytki nazębnej niekoniecznie może przekształcić się w „złotą rurkę”, ale prawdopodobnie stanowi rezerwuar dla powstawania neoaterosklerozy, 15 hipotetycznie przyspieszana przez indukowaną Poli-l-laktydem dysfunkcję śródbłonka. W niektórych przypadkach warstwa neointimalna może być zbyt cienka, aby chronić przed progresją płytki nazębnej, która, zgodnie z wcześniejszymi seryjnymi danymi USG wewnątrznaczyniowych, kurczy się tylko w 8% zmian.8 Ostatnie, metaliczne DESs nie są związane ze stale trwającym ryzykiem powikłań; raczej zagrożenia zmniejszają się w czasie, jak wykazano wcześniej w 10-letnim badaniu kontrolnym.16 prawdą jest, że niektóre długoterminowe powikłania są związane wyłącznie z trwałego metalu lub polimeru (na przykład, przewlekłe zapalenie wywołujące późno nabyte malapposition, czyli nidus dla zakrzepicy stentu), ale jest to coraz rzadsze z najnowszej generacji DESs.

obecne dane dotyczące absorbcji III są ograniczone do 1322 zmian leczonych BRS i pozostaje do wykazania, czy synteza bardziej długoterminowych badań i ewentualnie bardziej rozszerzonych obserwacji wykaże korzyści po 3 latach, których nie można wykluczyć na podstawie obiecującej zmiany kierunku względnego zagrożenia i zachęcającego przebiegu krzywych czasu do zdarzenia w absorbcji III, w tym śmierci sercowej. Jednak niezależnie od takich wyników, ważne udoskonalenia rusztowania są najpierw potrzebne do osiągnięcia równych profili bezpieczeństwa i skuteczności w okresie resorpcji urządzenia.

Sabate i wsp.11 informują o pierwszym w historii randomizowanym hiszpańskim wieloośrodkowym badaniu porównującym Magmaris z najlepszym w swojej klasie stentem uwalniającym syrolimus nowszej generacji wśród 150 pacjentów z STEMI. Oceniano zwężenie naczyń w urządzeniu (pierwotny punkt końcowy), późną utratę światła (LLL) i wyniki kliniczne po 12 miesiącach, a autorom należy pogratulować wypełnienia istotnej luki w wiedzy. Zmiany leczone preparatem Magmaris częściej przekraczały średni wzrost światła wieńcowego ≥3% po podaniu nitrogliceryny po 12 miesiącach w porównaniu z grupą stentów eluujących syrolimus(56,5% w porównaniu do 33,8%; P = 0,010). W badaniu ABSORB II nie zaobserwowano różnic w reaktywności naczynioruchowej po 3 latach od implantacji BVS.7 zmiana średniej średnicy prześwitu była numerycznie większa w przypadku Magmaris (0,13 mm) w porównaniu z absorbującym BVS (0,047 mm).7 Magmaris można zatem uznać za pierwszego BRS spełniającego jedno z proroctw. Jednakże, klinicznie wątpliwe jest, czy pacjenci z STEMI o często ograniczonej żywotności w dostarczonym mięśniu sercowym mogliby odnieść korzyści z tej ograniczonej poprawy. Potwierdzenie u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową jest uzasadnione.

pozytywne wyniki dotyczące aktywności naczyń są przyćmione przez rozczarowującą skuteczność angiograficzną Magmaris, która znacznie przewyższa przyrost światła w wyniku rozszerzenia naczyń. LLL wynosiło 0,61±0,55 mm w zmianach leczonych Magmarisem, co było 10 razy wyższe w porównaniu z odpowiednikiem metalicznym (0,06±0,21 mm; P=0,001). Ll = 0.61 mm jest klinicznie niedopuszczalne w obecnej praktyce, ponieważ ostatecznie przekłada się na większą częstość występowania przyszłego TLR, jak wykazano w tym badaniu (16,2% w porównaniu do 5,3%; P=0,030) oraz w dużej metaanalizie, w tym DESs.LLL w niniejszym badaniu był wyższy niż w badaniu BIOSOLVE II (LLL, 0,39±0,27 mm po 1 roku), badaniu obejmującym pacjentów niskiego ryzyka ze stabilną lub niestabilną dławicą piersiową.13 w porównywalnym badaniu STEMI, absorbujący BVS porównywano ze stentami eluującymi ewerolimus, co skutkowało 4-krotnie niższym LLL w porównaniu z produktem Magmaris (0,17±0,24 mm).3 zmiany STEMI składają się głównie z miękkich płytek bogatych w lipidy z niewielką ilością wapnia, więc ekspansja BRS nie powinna być problemem. W związku z tym Minimalna średnica światła postprocesorowego była tylko minimalnie różna między grupami (2,55±0,33 mm wobec 2,69±0,39 mm; P=0,024), częściowo wyjaśniona przez grubsze rozpórki Magmaris. Wiarygodne mechanizmy wyjaśniające wysoki LLL pozostają spekulacyjne w przypadku braku systematycznego obrazowania wewnątrznaczyniowego w przypadkach awarii, co powinno stać się obowiązkowe w kluczowych badaniach urządzeń. W niedawnej analizie optycznej tomografii koherentnej z wykorzystaniem danych BIOSOLVE II, późny odrzut rusztowania stał się głównym czynnikiem restenozy Magmarisa, a nie rozrostu neointimalnego (tj. typową przyczyną restenozy BVS i stentów metalicznych).18 późny odrzut może być bezpośrednią konsekwencją przedwczesnej utraty wytrzymałości promieniowej i wydaje się być adresowalny przez modyfikację urządzenia.

łącznie zbyt wiele przepowiedni dotyczących technologii BRS, w tym redukcja późnych wydarzeń, pozostaje niespełnionych do tej pory. Zalecenie klasy IIIC zawarte w najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego wydaje się uzasadnione, ponieważ BRS obecnej generacji nie są gotowe do stosowania klinicznego poza dobrze zaprojektowanymi badaniami.19 Dzięki programowi absorbowania, badaniu MAGSTEMI (oparte na magnezie Bioresorbowalne rusztowanie w zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST) i różnym wewnątrzgoronowym badaniom obrazowym, kluczowe ograniczenia są dobrze scharakteryzowane i wymagają uwagi w przyszłych iteracjach urządzeń. Nowe BRSs muszą rozważyć bardziej zoptymalizowany profil degradacji z punktu sweet spot między absorbować BVS (zbyt rozległy) i Magmaris (zbyt krótki). Rozpórki muszą stać się znacznie cieńsze i potencjalnie bardziej biokompatybilne, aby umożliwić szybką i pełną neointimalną hermetyzację przed biodegradacją bez zapalenia naczyń, a wszystko to poprzez utrzymanie lub nawet poprawę siły promieniowej i rygorystyczne przestrzeganie dedykowanych strategii implantacji wraz z obrazowaniem—herkulesowe, ale nie niemożliwe, zadanie na przyszłość z BRS.

Przypisy