Choroby genetyczne: zespół Alporta i cienka błona Piwniczna

czy ten pacjent ma zespół Alporta?

to pytanie pojawia się, gdy u chłopca z rodziny z zespołem Alporta stwierdzono krwiomocz, albo mikroskopowo – wykryty na rutynowej analizie moczu – lub epizod krwiomoczu makroskopowego. Zespół Alporta jest chorobą dziedziczną, która w swojej najbardziej typowej postaci charakteryzuje się kilkoma mężczyznami w rodzinie ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) przed ukończeniem 30 lat, któremu towarzyszy pogorszenie utraty słuchu i nieprawidłowości ocznych. Scenariusz ten opisuje najczęstszą postać zespołu Alport, który jest przenoszony w sposób x-linked. Tradycyjnie dziedziczenie związane z X odnotowano w 80-85% rodzin z zespołem Alporta i dziedziczeniem autosomalnym recesywnym w 10-15%; uważa się, że dziedziczenie autosomalne dominujące jest rzadkie, występuje tylko w 1-5%. Ostatnio, wraz z pojawieniem się bardziej rozpowszechnionych badań genetycznych przy użyciu bardziej zaawansowanych technik, forma autosomalna dominująca jest rozpoznawana częściej i może dotyczyć do 20% rodzin zespołu Alporta. Ponieważ autosomalna forma dominująca ma łagodniejszy i zmienny fenotyp nawet w rodzinach, często nie jest diagnozowana lub może być błędnie diagnozowana w rutynowej praktyce.

wywiad rodzinny może sugerować zespół Alporta, ale często jest negatywny, szczególnie w przypadku indeksu choroby autosomalnej recesywnej, ponieważ oboje rodzice są zwykle bezobjawowymi nosicielami (chociaż mogą mieć mikroskopijny krwiomocz na dalszych badaniach). Wywiad rodzinny jest również negatywny, gdy X-linked Alport syndrome wynika z nowej mutacji, która szacuje się, że występuje w 10-15% przypadków, i może być niejasne w chorobie autosomalnej dominującej.

w zespole Alport związanym z X mężczyźni są zazwyczaj bardziej dotknięci niż kobiety. Jeśli mężczyzna jest dotknięty chorobą, jego matka jest heterozygotyczna, z wyjątkiem przypadków mutacji de novo. Wcześniej nazywane „nosicielami”, kobiety zazwyczaj mają objawy choroby, zwykle mikroskopijny krwiomocz (95% kobiet), a znaczna część rozwija białkomocz i postępującą chorobę nerek prowadzącą do ESRD. Dlatego też termin „nosicielka”został zakwestionowany i kobiety te powinny być uważane za dotknięte zespołem Alporta związanego z chromosomem X, jednak ze zmiennym i zazwyczaj łagodniejszym przebiegiem z powodu przypadkowej inaktywacji chromosomu X. Kobiety z chorobą związaną z chromosomem X wyrażają prawidłowy chromosom X w około 50% komórek, a choroba przenosząca chromosom X w pozostałych 50% komórek. Jednak te proporcje mogą być znacznie Przekrzywione, a kobiety mogą być poważnie dotknięte, jeśli 90% ich komórek nerkowych wyraża zmutowany chromosom X. Szacuje się, że 15 do 30% kobiet ostatecznie rozwijać ESRD, zwykle po 40 roku życia.

w chorobie autosomalnej recesywnej zarówno mężczyźni, jak i kobiety są w równym stopniu dotknięci. Zazwyczaj dotkniętych mężczyzn i kobiet rozwijać ESRD przed wiekiem 30 lat. Utrata słuchu i badanie wzroku są powszechne. Diagnozowanie autosomalnego recesywnego zespołu Alporta w przypadku indeksu rodziny wymaga wysokiego wskaźnika podejrzenia, a często jest to nieoczekiwana diagnoza ujawniona przez biopsję nerki lub badania genetyczne (patrz poniżej).

autosomalny dominujący zespół Alporta jest prawdopodobnie częstszy niż wcześniej sądzono. Dotyka członków rodziny w kolejnych pokoleniach, równo rozdzielonych między mężczyzn i kobiety. Kurs jest bardzo zmienny między rodzinami i w obrębie rodziny, z ESRD występuje już w wieku 19 lat, ale częściej po wieku 40-60 lat. Trudności ze słuchem i objawy oczne są mniej powszechne w chorobie dominującej, ze starszym wiekiem na początku i dużą zmiennością międzyosobniczą.

zespół Alporta jest zaburzeniem błony podstawnej kłębuszków, w wyniku którego dochodzi do krwiomoczu kłębuszkowego. Krwiomocz mikroskopowy występuje zwykle od urodzenia, a epizody krwiomoczu makroskopowego mogą rozwinąć się u dzieci po infekcjach dróg oddechowych.

u dzieci i młodzieży płci męskiej z chorobą X-linked oraz u pacjentów z chorobą autosomalną recesywną, często rozpoczynającą się w dzieciństwie, rozwija się różny stopień białkomoczu. Białkomocz może przejść do zespołu nerczycowego, co oznacza gorsze rokowanie. Zespół nerczycowy występujący u rodzeństwa może być pierwszą postacią autosomalnego recesywnego zespołu Alporta w rodzinie i może być błędnie diagnozowany jako rodzinna fsgs (ogniskowa segmentowa miażdżyca kłębuszków nerkowych). Kobiety z zespołem Alport X-linked i osoby z autosomalną dominującą formą mogą również rozwijać białkomocz, ale zazwyczaj w późniejszym wieku, a progresja jest znacznie wolniejsza.

nadciśnienie tętnicze jest zwykle związane z postępującym pogorszeniem czynności nerek, które u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek rozpoczyna się w okresie dojrzewania i powoduje schyłkową niewydolność nerek przed 30.rokiem życia. ESRD rozwija się u wszystkich dotkniętych mężczyzn z chorobą X-linked, ale może być opóźniony aż po wieku 50 lat w niektórych rodzinach z łagodnymi (Zwykle missense) mutacjami. ESRD występuje również u wszystkich pacjentów z chorobą autosomalną recesywną, często przed 30. rokiem życia, u 15-30% kobiet nosicieli choroby X-linked, zwykle po 40.roku życia oraz u do 80% pacjentów z chorobą autosomalną dominującą powyżej 60. roku życia.

niedosłuch odbiorczy często staje się wykrywalny w okresie dojrzewania; nigdy nie występuje od urodzenia. Może dojść do głuchoty równolegle z przebiegiem choroby nerek, a czasami wiele lat później. Ubytek słuchu nie jest powszechny, a brak nieprawidłowości słuchu nie wyklucza rozpoznania zespołu Alporta u pacjenta lub rodziny.

w kilku badaniach tylko 50-80% mężczyzn z chorobą X-linked i 20-30% kobiet heterozygotycznych zgłosiło ubytek słuchu. W autosomalnym dominującym zespole Alporta ubytek słuchu jest bardzo zmienny, występuje u 20-68% pacjentów w różnych raportach, często po 40 roku życia. ale czasami u dzieci. Ubytek słuchu nie jest specyficzny dla zespołu Alporta.

odnotowano szeroki zakres nieprawidłowości oka, ale najczęstszymi i najbardziej charakterystycznymi są przedni lenticonus i retinopatia „dot and fleck”. Zaburzenia oka zwykle nie występują u dzieci, ale rozwijają się u młodzieży i młodych dorosłych. Retinopatia składa się z żółtych lub białych plam wokół plamki żółtej, a także bardziej obwodowych zmian pigmentowych, białych lub ciemnych. Nie wpływają na ostrość wzroku.

retinopatię stwierdza się u 50-90% mężczyzn i około 15% kobiet z zespołem Alporta związanym z X, do 90% pacjentów z chorobą autosomalną recesywną i rzadko w postaci autosomalnej dominującej. Retinopatia „Dot and fleck” i przedni lenticonus, gdy występują, są uważane za patognomoniczne dla zespołu Alporta.

przedni lenticonus jest stożkowym występem przedniego aspektu soczewki spowodowanym osłabieniem kapsułki soczewki i może prowadzić do poważnych zaburzeń widzenia wymagających wymiany soczewki. Soczewka przednia rozwija się u 20-40% mężczyzn z chorobą X-linked i do 80% pacjentów z chorobą autosomalną recesywną, ale jest rzadka u kobiet heterozygotycznych z postacią X-linked; odnotowano ją dopiero niedawno (w 2015 r.) u pacjenta z autosomalnym dominującym zespołem Alporta.

choroba aorty może być cechą ciężkiego zespołu Alporta. W 2010 Kashtan et al. zgłoszono serię pięciu mężczyzn z chorobą X-linked i ESRD w wieku 20 lat, którzy mieli powikłania aorty we wczesnym wieku: Dwa cierpiał rozwarstwienie klatki piersiowej aorty w wieku 25 i 32 lat, jeden pękł tętniaka aorty wstępującej w wieku 32 lat, jeden wymagał wymiany korzenia aorty i zastawki z powodu ciężkiej niewydolności aorty w wieku 23 lat, a jeden miał bezobjawowe rozszerzenie wstępującej i zstępującej aorty w wieku 21 lat. Istnieją również doniesienia o pękniętym tętniaku aorty brzusznej w wieku 36 lat i pękniętym tętniaku wewnątrzczaszkowym w wieku 14 lat u dwóch mężczyzn z zespołem Alport X-linked.

opisano kilka rodzin, u których występuje zespół Alporta związany z przerostem mięśni i mięśniakami przełyku. Samice w tych rodzinach mogą również mieć przerost łechtaczki i sromu. Utrata słuchu i wczesne zaćma są powszechne w tym zaburzeniu, zwanym zespołem Alport-leiomyomatosis. Jest to spowodowane ciągłą delecją sąsiednich 5 ’ końców kolagenu typu 4 Alfa-5 i Alfa-6 genów (patrz poniżej).

główne diagnozy różnicowe u dziecka z krwiomocz kłębuszkowy (dysmorficzne czerwone krwinki w moczu) są cienkie błony podstawnej nefropatia (dawniej nazywany łagodny krwiomocz rodzinny), postinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, Iga-nefropatia. Postinfectious kłębuszkowe zapalenie nerek zazwyczaj prezentuje się jako ostra choroba, występujące 1 do 3 tygodni po paciorkowca (również po gronkowcowe lub wirusowe) zakażenia, i charakteryzuje się krwiomocz, białkomocz, nadciśnienie oznaczone, i szybki rozwój różnego stopnia niewydolności nerek. Przebieg ten wyraźnie różni się od przewlekłego przebiegu zespołu Alporta.

Iga-nefropatia może występować u dzieci i młodzieży z nawracającymi epizodami makrohematurii 1-3 dni po infekcji górnych dróg oddechowych lub jako bezobjawowy krwiomocz mikroskopowy z białkomoczem lub bez, z których wszystkie mogą być również objawami zespołu Alporta. Wywiad rodzinny jest zwykle negatywny w przypadku nefropatii IgA (odnotowano kilka przypadków rodzinnych), ale często dodatni w przypadku zespołu Alporta. Jak stwierdzono powyżej, około 10-30% pacjentów z zespołem Alporta nie ma dotkniętych członków rodziny, ponieważ są one indeksowym przypadkiem choroby autosomalnej recesywnej lub ponieważ mają nową mutację. Biopsja nerki z zastosowaniem immunofluorescencji i mikroskopii elektronowej może być konieczna do rozróżnienia między nefropatią IgA a zespołem Alporta(patrz poniżej).

najczęstszym zaburzeniem w diagnostyce różnicowej jest cienka nefropatia błony podstawnej (tbmn), która charakteryzuje się klinicznie utrzymującym się mikroskopijnym krwiomoczem, minimalnym lub żadnym białkomoczem, stabilną czynnością nerek i brakiem objawów pozajelitowych. Szacuje się, że TBMN wpływa na 1% populacji ogólnej i jest przenoszona jako cecha autosomalna dominująca. Bezobjawowy krwiomocz mikroskopowy występuje u około 50% członków rodziny w kolejnych pokoleniach, ale zazwyczaj nie ma historii rodzinnej ESRD. Jednak kilka rodzin odnotowano, u których w późniejszym okresie życia rozwinęła się białkomocz, nadciśnienie tętnicze i ESRD; rodziny te są obecnie uważane za autosomalnie dominujący zespół Alporta.

jakie testy wykonać?

pierwszym krokiem w ocenie dziecka z krwiomoczem dodatnim jest badanie osadu moczu przez lekarza. Poleganie na wynikach pomiaru moczu jest niewystarczające, ponieważ hem pomiarowy może być fałszywie dodatni lub fałszywie ujemny. Jeśli na powtarzanym badaniu jest pięć lub więcej czerwonych krwinek, dalsze badania zależą od tego, czy w wywiadzie rodzinnym potwierdzono zespół Alporta, a proband pasuje do schematu transmisji w postaci X lub autosomalnej recesywnej. Na przykład, jeśli proband jest chłopcem z uporczywym krwiomoczem kłębuszkowym i męskimi krewnymi z potwierdzonym zespołem Alporta po stronie matki, dalsze badania w celu ustalenia diagnozy zwykle nie są konieczne.

Jeśli wywiad rodzinny jest niejasny lub negatywny, a proband jest dzieckiem z bezobjawowym krwiomoczem, nie kłębuszkowe przyczyny krwiomoczu należy wykluczyć za pomocą obrazowania ultrasonograficznego i 24-godzinnego zbierania moczu (lub stosunek wapnia do kreatyniny w moczu), aby szukać hiperkalciurii. Stosunek wapnia do kreatyniny > 0,2 (mg/mg) w próbce moczu punktowego wskazuje na hiperkalciurię, która może powodować krwiomocz w przypadku braku kamieni. Inne przyczyny nie-kłębuszkowy krwiomocz są wielotorbielowate choroby nerek (autosomalny dominujący lub recesywny)i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa lub cecha.

Jeśli proband jest nastolatkiem lub młodą osobą dorosłą z krwiomoczem, białkomoczem i upośledzoną czynnością nerek, ale brak lub niejasny wywiad rodzinny z ESRD, badanie okulistyczne może ujawnić retinopatię „kropkowo-plamkową” i/lub przedni stożek soczewkowy, które są uważane za specyficzne dla zespołu Alporta. Jednak normalne badanie oczu nie wyklucza diagnozy. Utrata słuchu jest sugestywna, ale może wystąpić w przypadku innych dziedzicznych chorób nerek, a zatem nie jest diagnostyczna. Brak ubytku słuchu w rodzinie nie wyklucza diagnozy.

nowe wytyczne zalecają badania genetyczne mutacji kolagenu typu 4 dla wszystkich pacjentów, u których możliwe jest rozpoznanie zespołu Alporta, w celu ułatwienia wczesnej identyfikacji dotkniętych dzieci i młodzieży oraz członków ich rodzin, w celu wczesnego leczenia, aby opóźnić progresję do niewydolności nerek. Wymaga to wysokiego wskaźnika podejrzenia, ponieważ prezentacja choroby może być nietypowa, z negatywnym wywiadem rodzinnym (patrz wyżej), brakiem objawów pozajelitowych i początkowym objawem z zespołem nerczycowym, a nie izolowanym krwiomoczem.

diagnostyka molekularna za pomocą analizy DNA jest oferowana przez laboratoria kliniczne i badawcze i wykrywa 80-90% mutacji, ale jest kosztowna. Brak identyfikacji mutacji nie wyklucza rozpoznania. Panele genowe są opracowywane do analizy wielu genów jednocześnie przy użyciu techniki „sekwencjonowania nowej generacji”, co znacznie skróci czas i koszty badań genetycznych. Po zidentyfikowaniu mutacji w rodzinie badanie bezobjawowych członków rodziny i diagnoza prenatalna są stosunkowo łatwe. Badania DNA mogą również dostarczyć informacji na temat rokowania, ponieważ mutacje missense skutkują mniej ciężkim fenotypem niż duże delecje lub mutacje obcięte.

Jeśli badania genetyczne nie są dostępne i podejrzewa się u chłopca zespół Alporta związany z X, można wykonać biopsję skóry z barwieniem immunofluorescencyjnym dla łańcucha Alfa-5 kolagenu typu 4. Łańcuch Alfa-5 jest nieobecny w błonie podstawnej naskórka u około 80% mężczyzn z zespołem Alporta związanym z X. Około 20% pacjentów płci męskiej Alport, zwykle z mutacjami missense lub punktowymi, wykazuje dodatnie zabarwienie łańcucha Alfa-5. Dlatego dodatnie zabarwienie nie wyklucza zespołu Alporta, ale brak zabarwienia jest diagnostyczny.

biopsja skóry z immunofluorescencją jest często niediagnostyczna u kobiet i dlatego ma niewielką wartość u kobiet. Biopsja skóry jest zawsze prawidłowa w autosomalnym recesywnym zespole Alporta, ponieważ łańcuchy kolagenowe, które noszą mutacje w recesywnym zespole Alporta (tj. łańcuchy alfa-3 i alfa-4) nie ulegają ekspresji w naskórku.

Jeśli powyższe testy są niejednoznaczne, biopsja nerki, która łączy mikroskopię świetlną z immunofluorescencją i mikroskopią elektronową, pozwoli w większości przypadków na ostateczną diagnozę. Wyniki mikroskopii świetlnej są zwykle normalne u dzieci, ale ogniskowa miażdżyca kłębuszków i zanik kanalików (niespecyficzne ustalenia) rozwijają się u młodzieży i młodych dorosłych. Jednak mikroskopia elektronowa typowo pokazuje naprzemienne obszary rozrzedzenia i pogrubienia kłębuszkowej błony podstawnej (GBM), z wzdłużnym rozszczepieniem i lamelacją blaszki densa i nieregularnym konturem zewnętrznym GBM.

wzdłużne rozszczepienie blaszki densa jest uważane za diagnostyczne zespołu Alporta, ale może być nieobecne u dzieci z wczesną chorobą. Małe dzieci mogą wykazywać tylko rozproszone przerzedzenie GBM, przy czym typowe wyniki rozwijają się, gdy GBM pogarsza się z wiekiem.

Jeśli rozlane przerzedzenie GBM jest jedynym nieprawidłowym stwierdzeniem w próbce biopsji nerki, rozpoznanie różnicowe dotyczy zespołu wczesnego Alporta i nefropatii cienkiej błony podstawnej (tbmn), dwóch zaburzeń o bardzo Różnych Rokach. TBMN jest często łagodnym stanem. Immunofluorescencyjne barwienie przeciwciałami monoklonalnymi dla łańcuchów alfa-3 i Alfa-5 kolagenu typu 4 często pozwala na prawidłową diagnozę: łańcuchy alfa-3 i Alfa-5 są zwykle ekspresji w TBMN, ale są nieobecne w GBM u większości pacjentów z X-linked i autosomalnym recesywnym zespołem Alporta.

wyniki ultrastrukturalnej biopsji nerek są zmienne u kobiet z chorobą X-linked i wahają się od normalnego do rozproszonego przerzedzenia GBM, do naprzemiennych cienkich i grubych segmentów lub do pełnego fenotypu wzdłużnego rozszczepiania i lamelowania. Rozproszone rozszczepienie zwiastuje złe rokowanie.

pacjenci z ustalonym rozpoznaniem zespołu Alporta i izolowanym mikrohematurią powinni być co najmniej raz w roku monitorowani pod kątem rozwoju białkomoczu, ponieważ przewiduje to postęp choroby nerek. Białko w moczu w stosunku do kreatyniny > 0,3 wskazuje na jawną białkomocz. Po wystąpieniu jawnego białkomoczu konieczne staje się regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi i stężenia kreatyniny w surowicy. Zalecenia te mają również zastosowanie do kobiet z chorobą X-linked oraz do osób heterozygotycznych z powodu choroby autosomalnej recesywnej. Należy wykonać badanie słuchu i okulistyczne przy najwcześniejszych objawach.

osoby z rozpoznaniem TBMN w przypadku braku badań genetycznych również muszą być monitorowane pod kątem rozwoju białkomoczu, nadciśnienia i pogorszenia czynności nerek, szczególnie po 40 roku życia, ponieważ TBMN nie zawsze jest łagodny i może stanowić błędnie zdiagnozowany autosomalny dominujący zespół Alporta.

Jak należy leczyć pacjentów z AS?

do niedawna nie było wytycznych ani konkretnych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zespołem Alporta. Zmieniło się to wraz z opublikowaniem w 2012 r.raportu Europejskiego rejestru Alport, który zebrał dane na temat 283 pacjentów z potwierdzonym zespołem Alporta (zarówno mężczyzn z chorobą związaną z X, jak i homozygotycznych pacjentów z chorobą recesywną) w ciągu ponad dwóch dekad. Nefrolodzy dziecięcy w Europie od razu po wykryciu białkomoczu, a czasami nawet w izolowanym krwiomoczu, leczono pacjentów z zespołem Alporta inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI). Dane zostały przesłane do rejestru Alport, a ich analiza wykazała dość dramatyczny efekt: 109 pacjentów nie było leczonych z powodu opóźnionej diagnozy; ich mediana wieku na początku dializy wynosiła 22 lata,co jest zgodne z innymi doniesieniami w literaturze. Jeśli leczenie ACEI rozpoczęto z powodu jawnej białkomoczu, podczas gdy czynność nerek była nadal prawidłowa (n = 115), ESRD opóźnił się do mediany wieku 40 lat, a średnia długość życia również uległa znacznej poprawie. U żadnego z leczonych pacjentów z izolowanym krwiomoczem lub mikroalbuminurią (N = 33) nie wystąpiła jak dotąd ESRD, po 1-14 latach leczenia. Wystąpiły bardzo nieliczne działania niepożądane, chociaż u większości pacjentów nie występowało nadciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia. Wyniki tego badania obserwacyjnego wzmacnia fakt, że rok urodzenia nieleczonych pacjentów nie różnił się znacząco od roku urodzenia leczonych pacjentów, a analiza par rodzeństwa z tą samą mutacją potwierdziła ogólne wyniki.

na podstawie tego dużego badania (310 ośrodków) z długą obserwacją (> 20 lat), zespół Alport Research Collaborative wydał zalecenie leczenia dzieci i młodzieży z zespołem Alporta i jawną proteinurią (> 300 mg/dobę) z ACEI (lub blokerami receptora angiotensyny w przypadku nietolerancji ACEI) w celu zmniejszenia białkomoczu.jak najbardziej. Leczenie należy również rozważyć u dzieci z mikroalbuminurią, jeśli występują u nich ciężkie mutacje lub wczesny początek ESRD w wywiadzie rodzinnym. Randomizowane badanie kontrolowane placebo jest prowadzone w wielu ośrodkach w Niemczech w celu oceny wpływu terapii ACEI (ramipryl), rozpoczętej w fazie izolowanego krwiomoczu lub mikroalbuminurii, na progresję jawnego białkomoczu, a także wszelkich działań niepożądanych (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Proces ten ma się zakończyć w sierpniu 2019 roku.

kobiety z chorobą X-linked i osoby heterozygotyczne z powodu choroby autosomalnej recesywnej powinny być również leczone inhibitorami ACEI lub antagonistami receptora angiotensyny, jeśli u nich występuje białkomocz w dawce 300 mg/dobę lub większej, nadciśnienie lub pogorszenie czynności nerek, na podstawie obserwacji z Europejskiego rejestru Alport, że leczenie to może opóźnić postęp choroby do ESRD.

doniesienia o korzystnym działaniu cyklosporyny nie mogły zostać potwierdzone w innych badaniach. Ze względu na ryzyko nefrotoksyczności nie zaleca się stosowania cyklosporyny w leczeniu zespołu Alporta.

aparaty słuchowe są przydatne dla pacjentów z ubytkiem słuchu. U wszystkich pacjentów z zespołem Alporta należy unikać stosowania leków ototoksycznych.

Lenticonus i retinopatia „dot and fleck” są często bezobjawowe, ale ciężkie lenticonus prowadzi do zaburzeń widzenia i konieczna może być wymiana soczewki.

dla pacjentów z ESRD przeszczep nerki jest leczenie z wyboru. Przeżycie pacjentów i przeszczepów jest podobne lub lepsze niż u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z innych przyczyn. Zespół Alporta nie powtarza się w przeszczepie allogenicznym, jednak u niewielkiej części (3-5%) biorców przeszczepu allogenicznego rozwinie się anty – GBM kłębuszkowe zapalenie nerek z powodu przeciwciał przeciwko dawcy łańcucha alfa-3 lub Alfa-5 kolagenu typu 4. To anty-GBM kłębuszkowe zapalenie nerek jest często oporny na leczenie, co prowadzi do utraty przeszczepu w 80-90% przypadków. Ryzyko nawrotu w kolejnych przeszczepach jest bardzo wysokie (93% w raporcie zbiorczym). Nie wiadomo, dlaczego tylko u kilku pacjentów rozwija się to powikłanie, ani nie można przewidzieć, kto będzie dotknięty.

co dzieje się z pacjentami z AS?

zespół Alporta jest rzadką chorobą występującą na całym świecie. Szacunki częstości występowania wahają się od 1 na 5 000 do 1 na 50 000 żywych urodzeń. Jest to choroba kłębuszkowej błony podstawnej (GBM) spowodowana mutacją homozygotyczną lub heterozygotyczną w jednym lub, rzadko, 2 z 3 genów kodujących 3 różne łańcuchy Alfa kolagenu typu 4. Te 3 geny to COL4A3, COL4A4 i COL4A5.

TBMN jest częstym zaburzeniem, którego częstość występowania szacuje się na 1% populacji ogólnej. Jest dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca i w wielu rodzinach, ale nie we wszystkich, spowodowana heterozygotyczną mutacją w COL4A3 lub COL4A4. Nie zawsze jest łagodny, a przydatność tego terminu została ostatnio zakwestionowana. Istnieje kontinuum ciężkości choroby od tbmn na najłagodniejszym końcu, do autosomalnego dominującego zespołu Alport i heterozygotycznego X-linked Alport syndrome w środku, do najcięższych form spektrum, autosomalnego recesywnego i X-linked Alport syndrome u mężczyzn.

Patofizjologia

kolagen typu 4 jest głównym składnikiem błon podstawnych i składa się z 6 różnych łańcuchów białkowych, alfa-1 do 6. Odpowiednie geny to COL4A1 do COL4A6. Łańcuchy Alfa samoorganizują się w 3 rodzaje potrójnych cząsteczek spiralnych, zwanych protomerami kolagenu: α1,α1,α2; α3,α4,α5; i α5,α5,α6. Kilka protomerów staje się usieciowanych, tworząc sieć kolagenu. Protomery α1, α1, α2 znajdują się we wszystkich błonach podstawnych, w tym GBM podczas rozwoju płodu. Protomery α3, α4, α5 są ograniczone do dojrzałego GBM i niektórych błon podstawnych ucha wewnętrznego, płuc, siatkówki i soczewki oka.

Podocyty kłębuszków wytwarzają łańcuchy Alfa 3-5 do włączenia do GBM. protomery α5, α5, α6 znajdują się w błonach sutkowych naskórka, torebce Bowmana, kanalikach nerkowych dystalnych i komórkach mięśni gładkich przełyku.

u pacjentów z zespołem Alporta mutacja w jednym z 3 genów COL4A3-5 uniemożliwia montaż sieci α3,α4,α5. W związku z tym sieć α1,α1,α2 płodu utrzymuje się w błonach podstawnych kłębuszków, ucha wewnętrznego, soczewki i siatkówki. Dojrzała sieć kolagenowa α3, α4, α5 jest bardziej usieciowana niż sieć α1, α1, α2 i dlatego jest bardziej odporna na degradację przez proteazy i/lub stres mechaniczny i oksydacyjny. Może to wyjaśniać, dlaczego GBM, ślimak i soczewka pogarszają się wraz z wiekiem w zespole Alporta. Niektóre mutacje skutkują nagromadzeniem wadliwych lub źle sfoldowanych łańcuchów alfa w podocytach prowadzących bezpośrednio do dysfunkcji i uszkodzenia podocytów.

COL4A5 znajduje się na chromosomie X i po zmutowaniu powoduje zespół Alporta związany z X. Leży on w bezpośrednim kontakcie z genem COL4A6, a zatem duże delecje, które obejmują zarówno geny COL4A5, jak i COL4A6, stanowią zespół Alporta-leiomyomatozy. COL4A3 i COL4A4 leżą na chromosomie 2. Recesywny zespół Alporta wynika z mutacji obejmujących oba allele obu genów; mutacje te mogą być homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne. Odnotowano kilku pacjentów z mutacjami lub wariantami w więcej niż jednym z 3 genów kolagenu-4.

pojedyncze heterozygotyczne mutacje COL4A3 lub COL4A4 zostały znalezione w wielu rodzinach z nefropatią cienkiej błony podstawnej (tbmn), ale także w rodzinach z autosomalnym dominującym zespołem Alporta. Nie jest do końca jasne, co wyróżnia te mutacje.

poszczególne geny genetyczne i/lub modyfikujące mogą być odpowiedzialne za różne fenotypy związane z heterozygotycznymi mutacjami COL4A3 i COL4A4. TBMN jest zwykle łagodnym stanem i ogranicza się do nerek; odnotowano jednak kilka rodzin, u których wystąpiła białkomocz, nadciśnienie tętnicze i ESRD w starszym wieku (>50 lat). Autosomalny dominujący zespół Alporta odróżnia się od TBMN lamelacją GBM i częstszym rozwojem ESRD i problemów ze słuchem, choć często w starszym wieku niż w postaciach związanych z X i recesywnych. Ważne jest, aby uznać, że tbmn z powodu mutacji COL4A3 i COL4A4 reprezentuje stan nośnika dla autosomalnego recesywnego zespołu Alporta. Czy wszystkie przypadki TBMN są spowodowane przez te mutacje genu kolagenu nie jest do końca jasne.

rokowanie

nieleczona ESRD jest nieunikniona u mężczyzn z zespołem Alporta i u wszystkich pacjentów z chorobą autosomalną recesywną. Wiek, w którym rozwija się ESRD, jest zmienny, ale zwykle obejmuje młodych dorosłych. Około 70% tych pacjentów osiąga ESRD przed 30 rokiem życia i 90-95% przed 40 rokiem życia (dane z różnych badań historii naturalnej, przy braku wczesnego leczenia ACEI). Sporadycznie ESRD występuje u dzieci lub jest opóźniony aż do osiągnięcia wieku 50 lat. Późny początek ESRD występuje w rodzinach, w których mutacje missense nie są obcięte, co powoduje ekspresję białek resztkowych (ich biopsje nerek mogą wykazywać dodatnie, chociaż zmniejszone zabarwienie łańcuchów α3, α4 i α5).

upośledzenie słuchu, gdy występuje, po raz pierwszy staje się widoczne w późnym dzieciństwie i często postępuje równolegle z chorobą nerek, ale czasami głuchota rozwija się dopiero wiele lat po wystąpieniu ESRD.

rokowanie jest zmienne dla kobiet z zespołem Alporta związanym z X oraz dla pacjentów z chorobą autosomalną dominującą. Większość kobiet ma mikroskopijny krwiomocz i podczas gdy wiele z nich pozostaje bezobjawowe przez całe życie, do 30% rozwija białkomocz i ESRD, zwykle po 40 roku życia. Rokowanie młodych kobiet nie jest przewidywalne i nie jest związane z nasileniem choroby u dotkniętych krewnych mężczyzn. Z tego względu pacjenci ci muszą przez całe życie monitorować rozwój białkomoczu, nadciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek, najlepiej przez nefrologa. Zalecenie to dotyczy również pacjentów z autosomalnym dominującym zespołem Alport, heterozygotycznych nosicieli choroby autosomalnej recesywnej oraz osób, u których zdiagnozowano TBMN bez badań genetycznych.

Jak wykorzystać team care?

konieczność konsultacji specjalistycznych podyktowana jest objawami chorobowymi. Wszyscy pacjenci potrzebują opieki nefrologa, zwykle od momentu rozpoznania. Pacjenci z problemami ze słuchem potrzebują skierowania do laryngologa (ucha, nosa, gardła), a osoby z objawami wzrokowymi skierowania do okulisty.

pacjenci z zespołem Alporta w wywiadzie rodzinnym powinni być skierowani do poradni genetycznej przed rozważeniem ciąży, aby byli w pełni poinformowani o ryzyku związanym z zakażeniem dzieci oraz o możliwości diagnozy przedimplantacyjnej, szczególnie jeśli znana jest konkretna mutacja w rodzinie.

w chorobie X-linked nie ma transmisji z ojca na syna, ale każda córka chorego mężczyzny będzie różnie dotknięta. Każde potomstwo chorej kobiety ma 50% szans na odziedziczenie wywołującego chorobę chromosomu X. Dlatego każdy syn „nosiciela” kobiety ma 50% szans na chorobę związaną z X, a każda córka ma 50% szans na zmienny wpływ.

w autosomalnym recesywnym zespole Alporta choroba występuje u rodzeństwa; oboje rodzice są heterozygotyczni w przypadku mutacji i mają TBMN. Każde dziecko w rodzinie ma 25% szans na ciężki zespół Alporta z powodu mutacji homozygotycznej, 50% szans na heterozygotyczne z TBMN i 25% szans na 2 normalne allele.

wszyscy członkowie rodziny pacjentów z rozpoznaniem zespołu Alporta powinni być zachęcani do poddania się ocenie w celu zidentyfikowania dodatkowych osób dotkniętych chorobą i „nosicieli”, w celu rozpoczęcia wczesnego leczenia i poradnictwa.

poradnictwo dietetyczne jest wskazane u pacjentów z ciężkim białkomoczem lub ze zmniejszoną czynnością nerek, podobnie jak u pacjentów z chorobą nerek w ogóle. Doradztwo i szkolenia zawodowe są ważne dla wszystkich nastolatków i młodych dorosłych z postępującą chorobą. Terminowe skierowanie do centrum transplantacji nerki w celu prewencyjnego przeszczepienia nerki i odpowiedniego wyboru dawcy jest obowiązkowe w celu osiągnięcia optymalnych wyników.

czy istnieją wytyczne dotyczące praktyki klinicznej informujące o podejmowaniu decyzji?

zalecenia dotyczące praktyki klinicznej zostały opublikowane online w marcu 2012 r. przez Alport Syndrome Research Collaborative (opublikowane w Pediatric Nephrology 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Autorzy zalecają leczenie wszystkich pacjentów z jawną proteinurią (> 300 mg/dobę) inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI) niezależnie od poziomu ciśnienia tętniczego krwi, a także rozważenie leczenia osób z ciężkimi mutacjami jeszcze wcześniej, tj. od momentu rozpoznania niezależnie od albuminurii. Zachęcają również praktyków do zgłaszania do rejestru syndromu Alporta danych dotyczących leczenia i wyników.

bardziej kompleksowe wytyczne dotyczące badań diagnostycznych, poradnictwa genetycznego, monitorowania pacjentów i członków rodziny, leczenia inhibitorami ACEI lub antagonistami receptora angiotensyny (ARB), przeszczepu nerek i dawstwa nerek (od nosicieli) zostały opublikowane przez międzynarodowy panel ekspertów w Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. W tym specjalnym artykule autorzy omawiają 18 konkretnych zaleceń, w tym zastosowanie badań genetycznych, gdy tylko jest to możliwe, jako złoty standard w diagnozowaniu choroby, ocenę i monitorowanie nefrologa wszystkich pacjentów i nosicieli od momentu rozpoznania, leczenie mężczyzn z chorobą związaną z chromosomem X i wszystkich pacjentów z chorobą autosomalną recesywną z ACEI, gdy tylko zostanie wykryta Jawna białkomocz i prawdopodobnie w stadium mikroalbuminurii, oraz leczenie heterozygotycznych kobiet z chorobą związaną z chromosomem X Z ACEI, jeśli mają białkomocz lub nadciśnienie. Autorzy przestrzegają również przed dawstwem nerek przez osoby heterozygotyczne ze względu na własne ryzyko utraty funkcji nerek. Jeśli po dokładnej ocenie i poradni osoba heterozygotyczna zdecyduje się na oddanie nerki, zarówno dawca, jak i biorca powinni być leczeni ACEI lub ARB od czasu operacji.

badania kliniczne i próby

• Uniwersytet w Minnesocie prowadzi rejestr leczenia i wyników zespołu Alporta (ASTOR), który rekrutuje do 1000 uczestników w każdym wieku z rodzinną i indywidualną historią potwierdzonego zespołu Alporta i prawidłowej czynności nerek (ClinicalTrials.gov identyfikator: NCT00481130, zaktualizowany w styczniu 2017 r.). Celem rejestru jest prowadzenie badań Historii Naturalnej i badań terapeutycznych u dzieci i młodzieży z zespołem Alporta. Kontakt: Kristi Rosenthal, tel. 612-626-6135, e-mail: [email protected]. Głównym badaczem jest dr Clifford Kashtan z University of Minnesota, Wydział pediatrii. Zastępcą śledczym jest dr Michelle Rheault.

• kolejne badanie obserwacyjne, sponsorowane przez Regulus Therapeutics Inc. obecnie rekrutuje w wielu ośrodkach w USA, Kanadzie, Australii, Francji, Niemczech i WIELKIEJ BRYTANII (ClinicalTrials.gov NCT02136862, aktualizacja w maju 2017 r.). Celem jest scharakteryzowanie wskaźnika pogorszenia czynności nerek u pacjentów z potwierdzonym zespołem Alporta w wieku 12 lat lub starszych z wyjściowym eGFR 45-90 ml / min./ 1.73 m2 E-mail kontaktowy jest [email protected].

• Europejski rejestr terapii Alport to badanie obserwacyjne aktualnie stosowanych leków (inhibitor ACE, inhibitor AT1, statyna, spironolakton, parikalcytol) rekrutujących osoby w każdym wieku z udowodnionym zespołem Alporta, a także nosicieli heterozygotycznych mutacji związanych z X lub autosomalnych recesywnych (ClinicalTrials.gov NCT02378805, zaktualizowano w październiku 2016 r.). Głównym badaczem jest dr Oliver Gross na Uniwersytecie w Goettingen w Niemczech. E-mail kontaktowy: [email protected]; tel. + 49-551-39 wew. 6331.

• badanie CARDINAL jest interwencyjnym randomizowanym badaniem fazy 2/3 badającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Bardoxolonu u pacjentów z zespołem Alporta (ClinicalTrials.gov NCT03019185, aktualizacja w maju 2017 r.). Sponsorowane przez Reata Pharmaceuticals Inc., badanie rekrutuje się w wielu miejscach w USA, a także na całym świecie do 210 pacjentów w wieku 12-60 lat z udowodnionym zespołem Alporta, eGFR 30-90 ml/min/1,73 m2 i stosunkiem albumin moczu do kreatyniny < 3500 mg/g. Randomizowane leczenie będzie trwało 48 tygodni, a Bezpieczeństwo będzie oceniane przez 100 tygodni. Kontakt: Hanh Nguyen, tel. 469-442-4754; e-mail [email protected].

• inne badania kliniczne można znaleźć na ClinicalTrials.gov, publicznie dostępna baza danych dostarczana przez Narodowe Instytuty Zdrowia USA.

inne uwagi

kod diagnostyczny ICD-10 dla zespołu Alporta jest. Q87.81. Kodami przewlekłej choroby nerek od 1 do 5 są N18. 1 do N18. 5. Kod schyłkowej choroby nerek to N18. 6.