Comtan

środki ostrożności

niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne i omdlenie

leczenie dopaminergiczne u pacjentów z chorobą Parkinsona było związane z niedociśnieniem ortostatycznym. Entakapon nasila lewoodopabioadostępność i dlatego można oczekiwać, że zwiększy występowanie niedociśnienia statycznego. W kontrolowanych badaniach około 1,2% i 0,8% pacjentów z entakaponu w dawce 200 mg i pacjentów otrzymujących placebo zgłaszało co najmniej jeden epizod omdlenia. Doniesienia o omdleniu były na ogół częstsze u pacjentóww obu leczonych grupach, u których udokumentowano Epizod niedociśnienia.

halucynacje i zachowania psychotyczne

leczenie dopaminergiczne u pacjentów z chorobą Parkinsona było związane z halucynacjami. W badaniach klinicznych halucynacje związane z odstawieniem leku i przedwczesnym odstawieniem leku wystąpiły u 0,8% i 0% pacjentów leczonych odpowiednio 200 mg Comtanu i placebo. Omamy prowadziły do hospitalizacji u 1,0% i 0,3% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej Comtan w dawce 200 mg i w grupie placebo. Pobudzenie wystąpiło u 1% pacjentów leczonych preparatem Comtan oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo.

doniesienia po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że pacjenci mogą doświadczyć nowego lub pogorszenia stanu psychicznego i zmian w zachowaniu, które mogą wystąpić, w tym zachowań psychotycznych podczas leczenia produktem Comtan lub po rozpoczęciu lub zwiększeniu dawki produktu Comtan. Inne leki przepisywane w celu poprawyobjawy choroby Parkinsona mogą mieć podobny wpływ na myślenie i zachowanie. Nieprawidłowe myślenie i zachowanie może powodować paranoidalne myśli, urojenia, halucynacje, splątanie, dezorientację,agresywne zachowanie, pobudzenie i majaczenie. Podczas klinicznego rozwoju preparatu Comtan obserwowano również zachowania psychotyczne.

pacjenci z poważnymi zaburzeniami psychotycznymi nie powinni być leczeni preparatem Comtan ze względu na ryzyko zaostrzenia psychozy. Ponadto niektóre leki stosowane w leczeniu psychozy mogązakłócają objawy choroby Parkinsona i mogą zmniejszać skuteczność Comtanu.

kontrola impulsów i zachowania kompulsywne

raporty po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że pacjenci leczeni lekami przeciw Parkinsonowi mogą odczuwać intensywne popędy do hazardu, zwiększone popędy seksualne, intensywne popędy do niekontrolowanego wydawania pieniędzy i inne intensywne impulsy. Pacjenci mogą nie być w stanie kontrolować tych impulsów podczas przyjmowania jednego lub więcej leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona i zwiększających Centralne napięcie dopaminergiczne, w tym Comtanu przyjmowanego z lewodopą i karbidopą. W niektórych przypadkach, chociaż nie wszystkie, zgłaszano te popędy, aby ustały, gdy dawka leków przeciw Parkinsonowi została zmniejszona lubzakontynuowana. Ponieważ pacjenci mogą nie rozpoznawać tych zachowań jako nienormalnych, lekarze przepisujący lek powinni szczególnie pytać pacjentów lub ich opiekunów o rozwój nowych lub zwiększonych popędów związanych z hazardem,popędów seksualnych, niekontrolowanych wydatków lub innych popędów podczas leczenia entakaponem.Lekarze powinni rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Comtan, jeśli pacjent podczas przyjmowania leku Comtan wywołuje takie objawy.

biegunka i zapalenie jelita grubego

w badaniach klinicznych biegunka wystąpiła u 60 z 603(10%) i 16 z 400 (4%) pacjentów leczonych odpowiednio preparatem Comtan w dawce 200 mg i placebo. U pacjentów leczonych preparatem Comtan biegunka była na ogół łagodna (8,6%), ale u 1,3% była uważana za ciężką. Biegunka wystąpiła podczas odstawienia u 10 z 603 (1,7%) pacjentów, 7 (1,2%) z łagodną i umiarkowaną biegunką i 3 (0,5%) z ciężką biegunką. Biegunka ogólnierozwiązuje się po odstawieniu preparatu Comtan. Dwóch pacjentów z biegunką zostało hospitalizowanych. Zazwyczaj biegunka pojawia się w ciągu 4 tygodni do 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, ale może pojawić się już w pierwszym tygodniu, a później wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Biegunka może być powiązanaz utratą wagi, odwodnieniem i hipokaliemią.

doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazało, że biegunka może być oznaką indukowanego lekami mikroskopowego zapalenia jelita grubego, głównie limfocytowego zapalenia jelita grubego. W tych przypadkach biegunka jest zwykle umiarkowany do ciężkiego, wodnisty, iniekrwawe, czasami związane z odwodnieniem, ból brzucha,utrata masy ciała, i hipokaliemia. W większości przypadków biegunka i inne związane z zapaleniem jelita grubegoobjawy ustąpiły lub znacznie się poprawiły, gdy leczenie preparatem Comtan było stopped.In u niektórych pacjentów z potwierdzonym biopsją zapaleniem jelita grubego, biegunką ustąpiło lub znacząco się poprawiło po odstawieniu preparatu Comtan, ale nawróciło po leczeniu preparatem Comtan.

jeśli podejrzewa się, że długotrwała biegunka jest związana z komtanem, lek należy przerwać i rozważyć odpowiednie leczenie. Jeśli przyczyna przedłużającej się biegunki pozostaje niejasna lub trwa nadal po odstawieniu entakaponu, należy rozważyć dalsze badania diagnostyczne, w tym kolonoskopię i biopsję.

dyskineza

Comtan może nasilać dopaminergiczne działania niepożądane dekodopy i może powodować lub nasilać istniejące dyskinezy. Chociaż zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić to działanie niepożądane, u wielu pacjentów w kontrolowanych badaniach nadal występowały częste dyskinezy, pomimo zmniejszenia dawki lewodopy. Częstość występowania dyskinez wynosiła 25% W przypadku leczenia preparatem Comtan i 15% W przypadku placebo. Częstość przerwania badania w przypadku dyskinezy wynosiła 1,5% dla preparatu Comtan w dawce 200 mg i 0,8% dla placebo.

inne zdarzenia związane z leczeniem Dopaminergicznym

zdarzenia wymienione poniżej są zdarzeniami związanymi z zastosowaniem leków zwiększających aktywność dopaminergiczną.

rabdomioliza

zgłaszano przypadki ciężkiej rabdomiolizy po zatwierdzeniu preparatu Comtan. Chociaż reakcje zwykle występują, gdy pacjenci byli leczeni preparatem Comtan, skomplikowany charakter tych przypadków sprawia, że trudno jest określić, jaką rolę, jeśli w ogóle, odegrał Comtan w ich patogenezie. Ciężka przedłużona aktywność ruchowa, w tym dyskinezy, może stanowić przyczynę rabdomiolizy. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmują gorączkę, zaburzenia świadomości, bóle mięśni, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) i mioglobiny (patrz środki ostrożności, inne zdarzenia związane z leczeniem Dopaminergicznym).

Hiperpireksja i splątanie

zgłaszano przypadki zespołu objawów przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) charakteryzującego się podwyższoną temperaturą, sztywnością mięśni, zmienioną świadomością i podwyższonym CPK w związku z szybkim zmniejszeniem dawki lub odstawieniem innych leków dopaminergicznych. W większości tych przypadków objawy pojawiły się po nagłym przerwaniu leczenia entakaponem lub zmniejszeniu jego dawki lub po rozpoczęciu leczenia entakaponem. Skomplikowany charakter tych przypadkówtrudne jest określenie, jaką rolę, jeśli w ogóle, Comtan mógł odegrać w swojej patogenezie. Nie odnotowano żadnych przypadków po nagłym odstawieniu lub zmniejszeniu dawki entakaponu podczas badań klinicznych.

lekarze przepisujący lek powinni zachować ostrożność w przypadku przerwania leczenia endakaponem. Gdy uzna się to za konieczne, wycofanie powinno przebiegać powolnie. W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia preparatem Comtan, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta i dostosowanie w razie potrzeby leczenia innymi lekami przeciwdopaminergicznymi. Zespół ten należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta, u którego rozwija się wysoka gorączka lub ciężkostrawność. Zwężenie preparatu Comtan nie było systematycznie oceniane.

powikłania zwłóknienia

u niektórych pacjentów leczonych środkami dopaminergicznymi pochodzącymi ze sporyszu zgłaszano przypadki zwłóknienia zaotrzewnowego, nacieków w płucach, wysięku opłucnowego i pogrubienia opłucnej. Powikłania te mogą się ustąpićgdy lek zostanie przerwany,ale nie zawsze występuje całkowite ustąpienie.Chociaż uważa się, że te działania niepożądane są związane z ergolinostrukturą tych związków, nie wiadomo,czy inne leki nieergotoczne (np. entakapon) zwiększające aktywność dopaminergiczną mogą je powodować. Należy zauważyć, że spodziewana częstość występowania powikłań włóknistych jest tak mała, że nawet jeśli entakapon powodował te powikłania z częstością podobną do tych, które można przypisać innym terapiom dopaminergicznym, jest mało prawdopodobne, aby został wykryty w kohorcie wielkości narażonej na entakapon. Cztery przypadki zwłóknienia płuc odnotowano podczas klinicznego rozwoju entakaponu; trzech z tych pacjentów było również leczonych pergolidem, a jeden bromokryptyną. Czas trwania leczenia entakaponem wynosił od 7 miesięcy do 17 miesięcy.

Czerniak

badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko rozwoju czerniaka jest większe (od 2 do około 6 razy większe) niż w populacji ogólnej. Nie jest jasne, czy zwiększone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona lub innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w chorobie Parkinsona.

z powodów wymienionych powyżej, pacjenci i dostawcy są zalecani do częstego i regularnego monitorowania czerniaków podczas stosowania komtanu w jakimkolwiek wskazaniu. Idealnie, okresowe badania skóry powinny byćwykonane przez odpowiednio wykwalifikowanych osób (np dermatologów).

Działanie Toksyczne Na nerki

w trwającym 1 rok badaniu toksyczności entakapon (ekspozycja w osoczu 20 razy większa niż u ludzi otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę dobową 1600 mg) powodował zwiększenie częstości występowania nefrotoksyczności u samców szczurów, która była wykazywana przez regeneracyjne kanaliki, pogrubienie błon piwnicznych,naciek komórek jednojądrzastych i odlewy białkowe kanalików. Efekty te nie były związane ze zmianami parametrów chemii klinicznej i nie ma ustalonej metody monitorowania możliwego wystąpienia tych zmian u ludzi. Chociaż ta toksyczność może reprezentować specyficzny dla gatunku efekt, nie ma jeszcze dowodów na to, że tak jest.

zaburzenia czynności wątroby

pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być leczeni AUC i Cmax entakaponu w przybliżeniu podwoiły się u pacjentów z udokumentowaną chorobą wątroby w porównaniu z grupami kontrolnymi (patrz Farmakologia kliniczna,farmakokinetyka entakaponu oraz dawkowanie i podawanie).

badania laboratoryjne

Comtan jest chelatorem żelaza. Wpływ entakaponu na zapasy żelaza w organizmie jest nieznany; jednak w badaniach klinicznych zaobserwowano tendencję do zmniejszania stężenia serumironu. W kontrolowanym badaniu klinicznym stężenie ferrytyny w surowicy (jako marker niedoboru żelaza i niedokrwistości subklinicznej) nie uległo zmianie po roku leczenia entakaponem w porównaniu z placebo i nie stwierdzono różnic w częstości niedokrwistości lub obniżonego poziomu hemoglobiny.

szczególne grupy pacjentów

pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być leczeni produktem leczniczym (patrz wskazania, dawkowanie i sposób podawania).

Rakotwórczość

przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości entakaponu u myszy i szczurów. Szczury były leczone raz na dobę przez zgłębnik doustny dawkami 20, 90 lub 400 mg/kg mc. U samców szczurów, którym podawano największą dawkę entakaponu, stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków nerki. Ekspozycja osoczowa (AUC) związana z tą dawką była około 20 razy większa niż szacowana ekspozycja osoczowa ludzi po przyjęciu maksymalnej zalecanej dawki dobowej (MRDD) entakaponu (1600 mg).Myszy leczono raz na dobę przez zgłębnik doustny dawkami 20, 100 lub 600 mg/kg entakaponu (0,05, 0,3 i 2-krotność MRDD u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc.).Ze względu na dużą częstość występowania przedwczesnej śmiertelności u myszy otrzymujących najwyższą dawkę entakaponu, badanie na myszach nie stanowi odpowiedniej oceny działania rakotwórczego. Chociaż nie obserwowano guzów związanych z leczeniem u zwierząt przyjmujących mniejsze dawki, potencjał rakotwórczy entakaponu nie został w pełni oceniony. Nie oceniano działania rakotwórczego entakaponu podawanego w skojarzeniu z lewodopą i karbidopą.

mutageneza

entakapon wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w teście TK u myszy w warunkach in vitro w obecności i braku aktywacji metabolicznej oraz był clastogenny w hodowanych limfocytach ludzkich w obecności aktywacji metabolicznej. Entakapon, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z lewodopą i karbidopą, nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojąderkowym na myszach in vivo ani mutagennego w teście odwrotnej mutacji bakterii (test Amesa).

zaburzenia płodności

entakapon nie wpływał na płodność ani ogólną wydajność produkcyjną u szczurów leczonych dawką do 700 mg/kg mc./dobę (osoczowe wartości AUC 28 razy większe niż u ludzi otrzymujących MRDD wynoszące 1600 mg). U samic szczurów leczonych entakaponem w dawce 700 mg/kg mc./dobę obserwowano opóźnione kojarzenie, ale nie zaburzanie płodności.

ciąża

ciąża Kategoria C

w badaniach nad rozwojem zarodka i płodu entakapon podawano ciężarnym zwierzętom w trakcie organogenezy w dawkach do 1 000 mg/kg mc./dobę u szczurów i 300 mg/kg mc. / dobę u królików. U miotów szczurów leczonych najwiekszą dawkądozą stwierdzono zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie płodu, przy braku jawnych objawów toksyczności u matek. Ekspozycja matek na plazmadrug (AUC) związana z tą dawką była około 34-krotnie większa od oszacowanej ekspozycji w osoczu u ludzi otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę dobową (MRDD) wynoszącą 1600 mg. Zwiększenie częstości poronień, późnych i całkowitych aborcji oraz zmniejszenie masy płodu obserwowano u miotów królików leczonych toksycznymi dla matek dawkami 100 mg/kg mc./dobę (osoczowe AUC 0.4 razy u ludzi otrzymujących MRDD) lub większe. W badaniach tych nie było dowodów na działanie przeciwteratogenne.

jednak, gdy entakapon podawano samicom szczura w okresie kojarzenia się i we wczesnym okresie ciąży, obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń wzroku u płodu (makroftalmia, mikroftalmia, anoftalmia) u samic leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę (osoczowe wartości AUC 7 razy większe niż u ludzi otrzymujących MRDD) lub większą, przy braku toksyczności u matek.Podawanie do 700 mg/kg mc./dobę (osoczowe wartości AUC 28 razy większe niż u ludzi przyjmujących MRDD) samicom szczurów w drugiej części ciąży i poza okresem laktacji nie wykazało zaburzeń rozwojowych w sprężynie.

entakapon jest zawsze podawany jednocześnie z lewodopą i karbidopą, o której wiadomo, że powoduje wady rozwojowe narządów trzewnych i szkieletowych u pacjentów. Nie oceniano działania teratogennego entakaponu w skojarzeniu z lewodopą i karbidopą u zwierząt.

nie ma doświadczenia z badań klinicznych dotyczących stosowania preparatu Comtan u kobiet w ciąży. Dlatego Comtan powinien być stosowany podczasciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

kobiety karmiące

w badaniach na zwierzętach entakapon był wydzielany do mleka matki.

nie wiadomo, czy entakapon jest wydalany z mlekiem ludzkim. Ponieważ wiele leków jest wydzielanych z mlekiem kobiecym, należy zachować ostrożnośćw przypadku podawania entakaponu kobietom karmiącym.

stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone.