cukrzyca wiąże się z niższym ryzykiem dny moczanowej: celem metaanalizy badań obserwacyjnych

4. Dyskusja

wzajemne oddziaływanie DM i dny moczanowej jest skomplikowane. Z jednej strony, DM może być związane ze zwiększonym ryzykiem dny moczanowej, prawdopodobnie z powodu chorób współistniejących związanych z DM, takich jak nadciśnienie, otyłość i zespół metaboliczny . Z drugiej strony, niektóre mechanizmy patofizjologiczne w DM mogą mieć odwrotny wpływ na ryzyko dny moczanowej, takie jak upośledzona odpowiedź zapalna i moczowo-moczowe działanie glikozurii . Wyniki tej metaanalizy wykazały, że pacjenci z DM mieli znacznie mniejsze ryzyko rozwoju dny moczanowej, zwłaszcza w T1DM. Jednak, w przeciwieństwie do naszych wniosków, cztery małe badania przekrojowe sugerują, że DM był związany ze zwiększonym ryzykiem dny moczanowej, ale ponieważ ich wyniki nie zostały dostosowane do istotnych czynników zakłócających współistnienie dny moczanowej i DM, może to wyjaśnić pozytywne skojarzenia. Co ważniejsze, trzy z tych badań nie miały grupy kontrolnej i Żadne z badań nie wykazało, że DM zdiagnozowano wcześniej niż dna moczanowa. W związku z tym nie spełniły one naszych kryteriów włączenia i nie zostały uwzględnione w naszej metaanalizie. Ponadto w metaanalizie stwierdzono związek między DM a ryzykiem wystąpienia dny moczanowej w zależności od płci. Związek odwrotny obserwowano tylko u mężczyzn, a nie u kobiet. Ponadto zwiększenie stężenia HbA1c wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia dny moczanowej u pacjentów z DM.

jednak nie można było zignorować wysokiej niejednorodności. Analiza metaregresji wykazała, że typy DM były źródłem heterogeniczności. Chociaż analiza podgrup według typów DM wykazała, że heterogeniczność miała znaczący spadek w podgrupie DM () i podgrupie T2DM (), nadal istniała wysoka heterogeniczność w podgrupie T1DM () (Rysunek 3). Tak więc możliwe przyczyny wysokiej heterogeniczności w podgrupie T1DM zostały dalej zbadane. Ta metaanaliza wykazała, że odwrotne skojarzenie obserwowano tylko u mężczyzn (aRR: 0,57; 95% CI: 0,43 do 0,77), a nie u kobiet (aRR: 0,96; 95% CI: 0,87 do 1,05). Dlatego wyższy stosunek mężczyzn z DM oznaczało mniejsze ryzyko dny moczanowej. Co ciekawe, odsetek mężczyzn (przypadki / kontrole-72,5% / 73,9%) w badaniu Rodriguez et al. była znacząco wyższa niż w innych badaniach (Pan i wsp.: przypadki / kontrole-39,7% / 39,8%; Wijnands et al.: przypadki / grupy kontrolne-49,4% / 49,4%), jak pokazano w tabeli 2, co może powodować mniejsze ryzyko dny moczanowej (aRR: 0,33; 95% CI: 0,24 do 0,46) i wysoką heterogeniczność w podgrupie T1DM. Niestety, inne badanie w podgrupie T1DM nie zapewniło stosunku płci uczestników i mimo że dołożyliśmy wszelkich starań, aby skontaktować się z autorem, nie uzyskano wystarczających surowych danych. Potrzebne są bardziej prospektywne badania kohortowe, aby zweryfikować wyniki i dostarczyć więcej dowodów. Innym problemem związanym z analizą podgrup według rodzajów DM było to, że ryzyko zniknęło w podgrupie DM. Należy zauważyć, że ze wszystkich włączonych badań, tylko badanie przez Chen et al. nie stwierdzono negatywnej korelacji między DM a ryzykiem dny moczanowej, co ostatecznie prowadzi do braku istotności statystycznej w podgrupie DM. Tak więc możliwe przyczyny tego wyniku zostały poddane dalszej analizie. Z jednej strony wybór kontroli w tym badaniu nie był rygorystyczny, w którym jako grupę kontrolną uznano jedynie osoby bez DM w bazie danych; jednak ważne czynniki, takie jak wiek i płeć, nie zostały dopasowane do grupy DM. Z drugiej strony nie dostosowano niektórych ważnych czynników zakłócających, takich jak przewlekła choroba nerek, przewlekła niewydolność serca i różne rodzaje leków moczopędnych, które w poprzednich badaniach potwierdzono, że są związane ze znacznym zwiększeniem ryzyka wystąpienia dny moczanowej .

odwrotną korelację między DM a ryzykiem wystąpienia dny moczanowej można wyjaśnić działaniem glikozurii, które zwykle występuje, gdy stężenie glukozy w surowicy przekracza 10 mmol/l . Niektóre badania wykazały, że umiarkowanie podwyższone stężenie glukozy w surowicy było związane z wyższym stężeniem kwasu moczowego w surowicy, podczas gdy wyższe stężenie glukozy wystarczające do wywołania glikozurii (>10 mmol/l) były skorelowane z niższym stężeniem kwasu moczowego w surowicy . Rzeczywiście, zaobserwowano, że wydalanie kwasu moczowego było wprost proporcjonalne do stężenia glukozy w surowicy, gdy obciążenie glukozą było wystarczające, aby doprowadzić do glikozurii . Ponadto osoby z cukrzycą przedcukrzycową miały większe ryzyko rozwoju dny moczanowej, podczas gdy ryzyko spadło do niższego poziomu, gdy rozwinęła się cukrzyca w porównaniu do osób bez cukrzycy . Podobnie, w kilku badaniach konsekwentnie wykazano, że osoby z DM mają niższy poziom kwasu moczowego w surowicy niż normalne osoby . Dlatego glikozuria może zwiększać wydalanie kwasu moczowego poprzez wysoką szybkość przesączania i diurezę osmotyczną, zmniejszając w ten sposób stężenie kwasu moczowego w surowicy i ryzyko dny moczanowej w DM .

ponadto, zaburzona odpowiedź zapalna może być kolejnym ważnym powodem niższego ryzyka dny moczanowej w DM. Dna moczanowa jest częstym ostrym zapalnym zapaleniem stawów spowodowanym odkładaniem się kryształów moczanu sodu w stawach. Kryształy moczanu mogą szybko wywołać reakcję zapalną, stymulując syntezę i uwalnianie mediatorów zapalnych, a następnie wzmacniając i utrzymując ciężką odpowiedź zapalną . Jednak wiele procesów zapalnych zostało uszkodzonych w DM, co dokładnie utrudniało intensywny proces zapalny spowodowany przez kryształy moczanu . Zaburzenie reakcji zapalnej stwierdzone w DM obejmowało hamowanie chemotaksji leukocytów i zwiększenie apoptozy leukocytów, zmniejszoną odpowiedź komórek śródbłonka na czynniki przepuszczalności , takie jak histamina i bradykinina , zmniejszoną degranulację komórek tucznych , uszkodzoną adhezję neutrofili do komórek śródbłonka i migrację do miejsc zapalnych oraz zmniejszone uwalnianie cytokin i prostaglandyn przez neutrofile . Wyniki te dodatkowo dostarczają potencjalnego mechanizmu biologicznego i mogą być podstawą odwrotnego skojarzenia obserwowanego w tym badaniu.

w tej metaanalizie pacjenci z wysokim poziomem HbA1c lub T1DM mieli znacznie zmniejszone ryzyko dny moczanowej, z możliwymi mechanistycznymi wyjaśnieniami, takimi jak słabo kontrolowana lub długotrwała DM prowadząca do znacznego efektu moczowo-moczowego w glikozurii i poważnie upośledzonej odpowiedzi zapalnej. Jeśli chodzi o związek ochronny obserwowany tylko u mężczyzn, a nie Kobiet, różnica płci między stężeniem kwasu moczowego w surowicy a stężeniem insuliny w surowicy może być uzasadnionym wyjaśnieniem. Z jednej strony badania wykazały , że poziom kwasu moczowego w surowicy krwi jest niezależnie i ściśle związany ze stopniem insulinooporności, a korelacja ta była znacznie silniejsza u kobiet niż u mężczyzn . Poza tym , ponieważ stężenie insuliny w surowicy na czczo było znacznie wyższe zarówno u kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie z hiperurykemią niż u mężczyzn z hiperurykemią, hormony płciowe mogą również odgrywać rolę. Z drugiej strony, wiele badań wykazało, że zwiększone stężenie insuliny znacząco Promuje reabsorpcję kwasu moczowego poprzez regulację nośnika moczanu 1 (URAT1) i ATP-binding cassette subfamily g member 2 (ABCG2) w nerkach, zmniejszając w ten sposób wydalanie kwasu moczowego z moczem i zwiększając stężenie kwasu moczowego w surowicy . Dlatego hipotezy, że związek ochronny u mężczyzn może być pozostałością po anulowaniu wpływu insuliny na wchłanianie zwrotne kwasu moczowego. Podczas gdy wpływ insuliny na wchłanianie zwrotne kwasu moczowego był silniejszy u kobiet niż u mężczyzn, proponujemy, że przeciwne efekty po prostu usuwają się nawzajem u kobiet. Zgodnie z tą różnicą płciową, wiele dowodów potwierdziło , że stężenie kwasu moczowego w surowicy jest prognostyczne dla choroby wieńcowej u kobiet, ale nie u mężczyzn, a różnice płci między poziomem kwasu moczowego w surowicy a poziomem insuliny w surowicy mogą być częścią przyczyny tej różnicy korelacji . Jednakże wydaje się niemożliwe wyjaśnienie tej różnicy płci T1DM przez wpływ insuliny na wchłanianie zwrotne kwasu moczowego. W związku z tym mogą istnieć inne potencjalne mechanizmy różnic płciowych, które oczywiście wymagają dalszych badań, aby jeszcze bardziej potwierdzić ich istnienie.

jednak badanie to miało pewne ograniczenia. Po pierwsze, wszystkie zawarte badania zostały przeprowadzone z wykorzystaniem medycznych baz danych rejestracyjnych. Definicje DM i dny moczanowej opierały się na kodach diagnostycznych lub raportach własnych i nieuniknione było posiadanie pewnego stopnia błędnej klasyfikacji. Taka błędna klasyfikacja może również wystąpić przy wyborze kontroli. Na przykład w badaniu Wijnands et al. , w grupie kontrolnej były osoby bez nieinsulinowego leku przeciwcukrzycowego lub insuliny na receptę przez cały okres badania, co może obejmować kilka osób z DM.

Po Drugie, była to metaanaliza badań obserwacyjnych, w których dostosowano kilka potencjalnych czynników zakłócających, aby zmniejszyć mylące nastawienie. Jednak ze względu na pewne obiektywne powody gromadzenia danych, czynniki zakłócające dostosowane do każdego badania były różne i niektóre nieskorygowane czynniki zakłócające w pierwotnych badaniach nie mogły być ignorowane. W poprzednich badaniach wykazano, że niektóre choroby współistniejące (takie jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, zastoinowa niewydolność serca i przewlekła choroba nerek) i powikłania (takie jak statyny, niskie dawki aspiryny, a zwłaszcza różne rodzaje leków moczopędnych) są związane ze znacznie zwiększonym ryzykiem wystąpienia dny moczanowej. Jednak z wyjątkiem badania Wijnands et al. które skorygowały zarówno choroby współistniejące, jak i comediations jako czynniki zakłócające, więcej chorób współistniejących zostało skorygowanych, ale comediations zostały zignorowane w innych badaniach. Ponadto w większości badań nie dostosowano innych ważnych czynników ryzyka dny moczanowej, takich jak ekspozycja z dietą i aktywność fizyczna. Na szczęście wszystkie badania zostały dostosowane przez BMI związane z nawykami żywieniowymi i aktywnością fizyczną w celu kontrolowania tych czynników ryzyka do pewnego stopnia. Ponadto należy również wziąć pod uwagę wpływ leków przeciwcukrzycowych i leków obniżających stężenie kwasu moczowego na wyniki. Bruderer et al. dostarczone dowody, że różne rodzaje leków przeciwcukrzycowych nie zmienia ryzyka dny moczanowej, podczas gdy stosowanie leków obniżających moczan w leczeniu hiperurykemii może wpływać na ryzyko dny moczanowej w teorii, a osoby z DM są na ogół bardziej narażone na leczenie hiperurykemii niż osoby bez cukrzycy, ponieważ pacjenci z cukrzycą mają większe szanse na odkrycie hiperurykemii podczas obserwacji choroby. Niestety, żadne z włączonych badań nie dostarczyło danych na temat stosowania leków obniżających stężenie kwasu moczowego. W związku z tym Wyniki te należy interpretować z ostrożnością, a w przyszłości potrzebne są bardziej wysokiej jakości prospektywne badania kohortowe, aby dostarczyć bardziej istotnych dowodów.

Po trzecie, chociaż staraliśmy się zebrać wszystkie dostępne dane, ta metaanaliza zawierała mniej oryginalnych badań i miała pewien stopień heterogeniczności, nawet jeśli dołożyliśmy wszelkich starań, aby znaleźć źródło heterogeniczności. W związku z tym w przyszłości wymagane są bardziej prospektywne badania kohortowe w celu potwierdzenia wyników i potrzebne są bardziej podstawowe badania w celu zbadania potencjalnych mechanizmów molekularnych.

5. Wniosek

podsumowując, ta metaanaliza sugerowała, że DM zmniejszyło przyszłe ryzyko dny moczanowej, a efekt ochronny był silniejszy u mężczyzn, T1DM lub DM z wysokim poziomem HbA1c. Potencjalnymi mechanizmami może być istotna rola moczowo-płciowego działania glikozurii i upośledzonej odpowiedzi zapalnej. Wyniki te mogą wydawać się sprzeczne z intuicją,ale nie jest sprzeczne, aby podkreślić zapobieganie DM i dna jednocześnie. Dny moczanowej należy zapobiegać poprzez dostosowanie diety lub leczenie hiperurykemii, a nie poprzez skupienie się na DM. Specjaliści ds. cukrzycy powinni być świadomi związku między dną moczanową a dną moczanową, zwłaszcza u pacjentów z dobrze kontrolowaną DM. Dowody te mogą nawet zmienić strategię leczenia pacjentów z cukrzycą, aby bardziej agresywnie stosować leki obniżające stężenie kwasu moczowego.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie występują w nich konflikty interesów.

wkład autorów

Huijian Ma i Xiaoli Li opracowali to badanie. Xiaoli Li i Yuling Xing przeszukali i przejrzeli dokumenty. Xiaoli Li, Lianju Li i Tiantian Cheng ukończyli ekstrakcję danych i ocenę jakości. Xiaoli Li i Shaohui Ren przeprowadzili analizę statystyczną i dokonali interpretacji wyników. Xiaoli Li napisał pierwszy szkic rękopisu. Huijuan Ma dokonał przeglądu i rewizji rękopisu. Wszyscy autorzy przeczytali, poprawili i przejrzeli ostateczny manuskrypt.

podziękowania

to badanie zostało wsparte przez Fundację Nauk Przyrodniczych prowincji Hebei (nr 101). H2019307108).

Materiały uzupełniające

uzupełniające 1. Tabela S1. Analiza wrażliwości ryzyka wystąpienia dny moczanowej u pacjentów z DM i grupy kontrolnej.

Uzupełnienie 2. Excel S1-S2. Historia Wyszukiwania w bazach danych PubMed i EMBASE.