Entereg (alvimopan)

Informacje ogólne

Entereg jest doustnym, obwodowo działającym antagonistą receptora opioidowego mu(PAMOR). Po podaniu doustnym, alvimopanantagonizuje obwodowy wpływ opioidów na zdolność żołądkowo-jelitową i wydzielanie przez kompetytywne Wiązanie się z receptorami mu-opioidowymi przewodu pokarmowego.

preparat Entereg jest szczególnie wskazany w celu przyspieszenia czasu regeneracji przewodu pokarmowego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego po częściowej resekcji jelita cienkiego z pierwotnym zespoleniem.

Entereg jest dostarczany jako tabletka przeznaczona do podawania doustnego. Zalecana dawka początkowa leku wynosi 12 mgadministrowano 30 minut do 5 godzin przed zabiegiem, a następnie 12 mg dwa razy na dobę, począwszy od dnia po zabiegu, przez maksymalnie 7 dni lub do rozładowania. Pacjenci nie powinni otrzymywać więcej niż 15doz Entereg.

wyniki kliniczne

zatwierdzenie przez FDA
zatwierdzenie przez FDA produktu Entereg opiera się na wynikach pięciu randomizowanych, podwójnie ślepych, równoległych, kontrolowanych placebo badań: czterech w USA i jednego byłego USA. Do badań zakwalifikowano ponad 2000 dorosłych pacjentów poddanych częściowej resekcji jelita cienkiego z pierwotnym zespoleniem lub histerektomii całkowitej w znieczuleniu ogólnym. Pacjenci zostali przydzieleni do otrzymywania doustnych dawek preparatu Entereg 12 mg lub do otrzymywania placebo. Dawkę początkową podawano co najmniej 30 minut i do 5 godzin przed planowanym rozpoczęciem operacji u większości pacjentów, a kolejne dawki podawano dwa razy dziennie, począwszy od pierwszego dnia pooperacyjnego i kontynuowano do wypisu ze szpitala lub maksymalnie do 7 dni. Nie było nolimitacji na rodzaj znieczulenia ogólnego stosowane, ale dooponowe zewnątrzoponowe opioidy lub znieczulenia były zabronione. Wszyscy pacjenci w badaniach w Stanach Zjednoczonych byli zakwalifikowani do otrzymywania dokomorowo kontrolowanej analgezji opioidowej, podczas gdy w badaniu spoza Stanów Zjednoczonych pacjenci byli zakwalifikowani do otrzymywania opioidów poprzez dokomorowo kontrolowaną analgezję opioidową lub podanie pozajelitowe w bolusie. Nie było ograniczeń co do rodzaju lub czasu trwania zażywania opioidów. Osoby, które otrzymały więcej niż 3 dawki opioidu (niezależnie od drogi) w ciągu 7 dni przed operacją, zostały wykluczone. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do ustąpienia niedrożności pozabiegowej, zdefiniowanej jako złożona miara regeneracji zarówno górnego, jak i dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Opierało się to na dwóch składnikach: gi2-tolerowaniu pokarmów stałych i pierwszym poruszaniu się jelit.

badanie pierwsze-w ramieniu Entereg średnia liczba godzin do GI2 wynosiła 92,0 godzin w porównaniu do 111,8 godzin w ramieniu zastępczym (współczynnik ryzyka 1,533; 95% CI). Badanie drugie-średnia liczba godzin do GI2 wynosiła 105,9 w ramieniu Entereg i 132,0 w ramieniu placebo (współczynnik ryzyka 1,625; 95% CI). Badanie trzy-w ramieniu Entereg średnia liczba godzin do Gi2 wynosiła 116.4 wersety 130,3 godziny w ramieniu placebo(współczynnik ryzyka 1,365; 95% CI). Badanie czwarte-średnia liczba godzin do GI2 w ramieniu Entereg wynosiła 106,7 w porównaniu do 119,9 godzin w ramieniu placebo(współczynnik ryzyka 1,400; 95% CI). Badanie 5-w ramieniu Entereg średnia liczba godzin do Gi2 wynosiła 98,8 w porównaniu do 109,5 godziny w ramieniu placebo(współczynnik ryzyka 1,299;95% CI). Ponadto, w badaniach 1-4, pacjenci otrzymujący sereg mieli wypisaną kolejność wypisania około 13 do 21 godzin wcześniej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Częstość wycieku zespoleń była mała i porównywalna u pacjentów otrzymujących Entereg lub placebo (odpowiednio 0,8% i 1,1%). Enteregdid nie odwraca analgezji opioidowej, mierzonej wzrokowo analogową skalą intensywności i (lub) ilości opioidów pooperacyjnych podawanych we wszystkich 5 badaniach.

resekcja jelita
skuteczność Entereg po całkowitej histerektomii jamy brzusznej nie została ustalona. W związku z tym poniższe dane dotyczą tylko populacji resekcji bowel. Łącznie 1877 osób poddało się resekcji jelita. W badaniu poza Stanami Zjednoczonymi (badanie 5) średnie jednorazowe spożycie opioidów pooperacyjnych było o około 50% niższe, a stosowanie nie-opioidowych leków przeciwbólowych znacznie wyższe, w porównaniu z badaniami w USA (badania 1-4) dla obu grup leczenia. W ciągu pierwszych 48 godzin pooperacyjnych, stosowanie leków przeciwbólowych zawierających opioidy wynosiło 69% w porównaniu z 4% w badaniach innych niż US ius, odpowiednio. W każdym z 5 badań preparat Enteregaccelował czas do przywrócenia czynności przewodu pokarmowego, mierzony przez złożony punkt końcowy GI2, oraz czas do wypisania się z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo.

zobowiązania do trwających badań

• Adolor zgodził się przeprowadzić badanie Entereg w celu przyspieszenia regeneracji przewodu pokarmowego u dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca do 16 lat poddanych resekcji jelita. Badanie będzie mierzyć czas do pierwszej tolerowanej paszy, populacyjne parametry farmakokinetyczne, odsetek dni pooperacyjnych z kałem minął podczas pobytu w szpitalu, długość pobytu w szpitalu, potrzeba pooperacyjnej nosowo-żołądkowej w przypadku objawów pooperacyjnej niedrożności jelit i bezpieczeństwa.
  złożenie protokołu: grudzień 2012
  rozpoczęcie badania: Czerwiec 2013
  składanie raportu końcowego: czerwiec 2016
• Adolor zgodził się na przeprowadzenie badania Entereg w celu przyspieszenia regeneracji przewodu pokarmowego u dzieci w wieku od 0 do 1 miesiąca poddawanych operacji resekcji jelita. Badanie będzie mierzyć populacyjne parametry farmakokinetyczne, Bezpieczeństwo i czas dopierwszej tolerowanej paszy podczas pobytu w szpitalu.
  składanie protokołu: grudzień 2016
  rozpoczęcie badania: czerwiec 2017
  składanie raportu końcowego: Czerwiec 2019
• Adolor zgodził się na wieloośrodkowe, podwójnie ślepe,kontrolowane placebo, równoległe badanie kliniczne Entereg w celu leczenia lub pooperacyjnego niedrożności jelit u pacjentów poddanych cystektomii.
  składanie protokołu: czerwiec 2008
  rozpoczęcie badania: marzec 2009
  składanie raportu końcowego: czerwiec 2012

działania niepożądane

działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Enetereg mogą obejmować między innymi następujące działania::

• zaparcia
• wzdęcia
• hipokaliemia
• niestrawność
• niedokrwistość
• zatrzymanie moczu
• ból pleców

mechanizm działania

Entereg jest doustnym, obwodowo działającym antagonistą receptora opioidowego mu(PAMOR). Po podaniu doustnym, alvimopanantagonizuje obwodowy wpływ opioidów na zdolność żołądkowo-jelitową i wydzielanie przez kompetytywne Wiązanie się z receptorami mu-opioidowymi przewodu pokarmowego.

piśmiennictwo

Foss JF, Fisher DM, Schmith VD farmakokinetyka alvimopanu i jego metabolitu u zdrowych ochotników i pacjentów w badaniach pooperacyjnych jelita krętego. Farmakologia kliniczna Andtherapeutics 2008 May; 83 (5):770-6

Büchler MW, Seiler CM, Monson JR, Flamant Y,Thompson-Fawcett MW, Byrne MM, Mortensen ER, Altman JF, WilliamsonR badanie kliniczne: alvimopan do leczenia pooperacyjnego jelita krętego po operacji brzucha: wyniki Międzynarodowego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, wieloośrodkowego,kontrolowanego placebo badania klinicznego. Farmakologia pokarmowa& Therapeutics 2008 Mar 28

Webster L, Jansen JP, Peppin J, Lasko B, Irving G,Morlion B, Snidow J, Pierce a, Mortensen e, Kleoudis C, CarterE Alvimopan, peryferyjnie działający antagonista receptora opioidowego mu(PAM-OR) do leczenia indukowanej przez opioidy funkcji jelit: wyniki z randomizowane, podwójnie zaślepione,kontrolowane placebo badanie określające dawki u pacjentów przyjmujących opioidy w celu uzyskania przewlekłego bólu nienowotworowego. Pain 2007 Dec 28

Wolff BG, Viscusi ER, Delaney CP, Du w, TechnerL wzorce odzysku żołądkowo-jelitowego po wycięciu jelita grubego i całkowitej histerektomii jamy brzusznej: zbiorcze wyniki badań klinicznych III Fazy Alvimopanu w Ameryce Północnej.Journal of the American College of Surgeons 2007Jul; 205 (1): 43-51

Fukuda H, Suenaga K, Tsuchida D, Mantyh CR, Pappas TN,Hicks Ga, Dehaven-Hudkins DL, Takahashi T selektywny antagonista receptora muopioidowego, alvimopan, poprawia opóźniony Transit GI pooperacyjnego jelita krętego u szczurów. Badania Mózgu 2006 Aug; 1102 (1):63-70

Delaney CP, Weese JL, Hyman NH, Bauer J, Techner L,Gabriel K, Du w, Schmidt WK, Wallin BA; badanie III fazy III Fazy Alvimopanu, nowatorskiego,działającego obwodowo antagonisty opioidów mu, stosowanego w jelitach pooperacyjnych po poważnych operacjach jamy brzusznej. Choroby jelita grubego andRectum 2005 Jun;48(6): 1114-25; dyskusja 1125-6; autor odpowiedzi1127-9

Paulson DM, Kennedy DT, Donovick RA, Carpenter RL,Cherubini M, Techner L, Du W, Ma Y, Schmidt WK, Wallin B, JacksonD Alvimopan: doustny, działający obwodowo antagonista receptora mu-opioidowego do leczenia zaburzeń czynności jelit wywołanych opioidami-21-dniowe randomizowane badanie kliniczne. TheJournal of Pain : official journal of the American PainSociety 2005 Mar;6(3):184-92

Wolff BG, Michelassi F, Gerkin TM, Techner L, Gabriel K,Du w, Wallin BA; Alvimopan Postoperative Ileus Study GroupAlvimopan, a novel, peripherally acting mu opioid antagonist:results of a multicenter, randomized, double-blind,placebo-controlled, phase III trial of major abdominal surgery i pooperacyjna niedrożność jelit. Annals of Surgery 2004;240 (4):728-34

informacje dodatkowe

dodatkowe informacje dotyczące Enetereg lub produktu pooperacyjnego można znaleźć na stronie Entereg.