Epivir

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

lamiwudyna jest lekiem przeciwretrowirusowym .

farmakokinetyka

farmakokinetyka u dorosłych

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny stwierdzono u osób dorosłych zakażonych HIV-1 bezobjawowo po podaniu pojedynczych dawek dożylnych (IV.) w zakresie od 0, 25 do 8 mg na kg mc., jak również pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych (dwa razy na dobę) w zakresie od 0, 25 do 10 mg na kg mc.

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny badano również jako pojedyncze i wielokrotne dawki doustne od 5 mg do 600 mg na dobę podawane osobom zakażonym HBV.

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym tabletki Epivir 300 mg raz na dobę przez 7 dni w porównaniu z tabletką EPIVIR 150 mg raz na dobę przez 7 dni były oceniane W badaniu krzyżowym z udziałem 60 produktów zdrowotnych. Produkt EPIVIR w dawce 300 mg raz na dobę powodował ekspozycję na lamiwudynę podobną do produktu EPIVIR w dawce 150 mg dwa razy na dobę w odniesieniu do osoczowego AUC24, ss; jednak wartości Cmax, ss były o 66% większe, a wartości minimalne były o 53% niższe w porównaniu ze schematem 150 mg dwa razy na dobę. Wewnątrzkomórkowa ekspozycja na trójfosforan lamiwudyny wewnątrzjądrzaste komórki krwi była również podobna w odniesieniu do AUC24, ss i cmax24, ss; jednak wartości minimalne były niższe w porównaniu ze schematem 150 mgtwice na dobę. Zmienność międzyosobnicza była większa w odniesieniu do wewnątrzkomórkowego stężenia trójfosforanu lamiwudyny w porównaniu z stężeniami trough-concentrations lamiwudyny w osoczu.

farmakokinetykę lamiwudyny oceniano u 12 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którym podawano lamiwudynę w dawce 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Średnia geometryczna(95% CI) dla (0-12) wynosiła 5,53 (4,58; 6,67) mcg.h na mL i Cmax wynosiło 1,40 (1,17; 1,69)µg na mL.

wchłanianie i biodostępność

bezwzględna biodostępność U 12 dorosłych pacjentów wynosiła 86% ±16% (średnia ± SD) dla tabletki 150 mg i 87% ± 13% dla roztworu doustnego.Po podaniu doustnym 2 mg na kg mc.dwa razy na dobę 9 osobom dorosłym z HIV-1,maksymalne stężenie lamiwudyny w surowicy (Cmax) wynosiło 1, 5 ± 0, 5 µg na mL (średnia ±SD). Pole pod krzywą stężenia w osoczu w stosunku do czasu (AUC) i Cmax zwiększały się proporcjonalnie do dawki doustnej w zakresie od 0, 25 do 10 mg na kg mc.

współczynnik kumulacji lamiwudyny u dorosłych z objawami HIV-1 z prawidłową czynnością nerek wynosił 1, 50 po 15 dniach podawania 2 mg na kg mc.dwa razy na dobę.

wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

EPIVIR tabletki i roztwór doustny można podawać bez posiłku. Badana postać dawkowania lamiwudyny w dawce 25 mg podawano doustnie 12 osobom zakażonym HIV-1 bezobjawowo dwukrotnie,raz na czczo i raz z pokarmem (1099 kcal; 75 gramów tłuszczu, 34 gramów białka, 72 gramów węglowodanów). Wchłanianie lamiwudyny po posiłku było wolniejsze (Tmax: 3,2 ± 1,3 godziny) w porównaniu ze stanem na czczo (tmax: 0,9 ± 0,3 godziny); Cmax po porodzie było o 40% ± 23% (średnia ± SD) niższe niż po porodzie. Nie stwierdzono istotnej różnicy w ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC∞) po posiłku i na czczo.

Dystrybucja

pozorna objętość dystrybucji lamiwudyny po podaniu dożylnym U 20 osób wynosiła 1, 3 ± 0, 4 L na kg mc., co sugeruje, że lamiwudyna rozprowadzana jest do przestrzeni pozanaczyniowych. Objętość dystrybucji była niezależna od dawki i nie korelowała z masą ciała.

Wiązanie lamiwudyny z białkami osocza ludzkiego jest mniejsze niż 36%. Badania in vitro wykazały, że w zakresie stężeń 0.1 do 100 µg na mL Ilość lamiwudyny związanej z erytrocytami wahała się od 53% do 57% i była niezależna od stężenia.

metabolizm

metabolizm lamiwudyny jest elimination.In u ludzi jedynym znanym metabolitem lamiwudyny jest trans-sulfoksydemetabolit (około 5% dawki doustnej po 12 godzinach). Nie określono stężenia serum tego metabolitu. Lamiwudyna nie jest znacząco metabolizowana przez enzymy cytochromu P450.

wydalanie

większość lamiwudyny jest wydalana w postaci niezmienionej w wyniku aktywnego wydzielania kationów organicznych. U 9 zdrowych osób, którym podawano lamiwudynę w pojedynczej dawce doustnej 300 mg, klirens nerkowy wynosił 199, 7 ± 56, 9 mL perminy (średnia ± SD). U 20 osób zakażonych HIV-1, którym podawano pojedynczą dawkę dożylną, współczynnik renalclearance wynosił 280, 4 ± 75, 2 mL na min (średnia ± SD), co stanowiło 71% ± 16% (średnia± SD) całkowitego klirensu lamiwudyny.

w większości badań z zastosowaniem pojedynczej dawki u osób zakażonych HIV-1,zakażonych HBV lub zdrowych osób, które pobierały próbki z surowicy przez 24 godziny po podaniu leku, obserwowany średni okres półtrwania w fazie eliminacji (T1 / 2) wynosił od 5 do 7 godzin. U osób zakażonych HIV-1 Całkowity klirens wynosił 398, 5 ± 69, 1 mL na min(średnia ± SD). Klirens po podaniu doustnym i okres półtrwania w fazie eliminacji były niezależne od dawki i masy ciała w zakresie dawek doustnych od 0, 25 do 10 mg na kg mc.

specyficzne populacje

pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny zostały określone w małej grupie osób dorosłych zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek(Tabela 7).

Tabela 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

na podstawie badania przeprowadzonego u zdrowych osób z upośledzoną czynnością nerek, hemodializa zwiększyła klirens lamiwudyny z amean o 64 do 88 mL / min; jednakże czas trwania hemodializy (4 godziny) był niewystarczający, aby znacząco zmienić średnią ekspozycję na lamiwudynę po podaniu jednej dawki. Ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa i automatyczna dializa otrzewnowa mają nieistotny wpływ na klirens lamiwudyny.Dlatego, po skorygowaniu dawki kreatyniny, zaleca się, aby po rutynowej hemodializie lub dializie otrzewnowej nie dokonywać dodatkowej modyfikacji dawki.

wpływ zaburzenia czynności nerek na lamivudinefarmakokinetykę u dzieci nie jest znany.

pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny zostały określone u osób dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby. Parametry farmakokinetyczne nie uległy zmianie w wyniku pogorszenia czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lamywudyny w przypadku niewyrównanej choroby wątroby.

kobiety w ciąży

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny badano u 36 kobiet w ciąży podczas 2 badań klinicznych przeprowadzonych w Republice Południowej Afryki. Lamivudinepharmakokinetics u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet nie będących w ciąży oraz u kobiet po porodzie. Stężenia lamiwudyny były ogólnie podobne w próbkach surowicy matki, noworodka i pępowiny.

pacjenci pediatryczni

farmakokinetyka lamiwudyny została zbadana po podaniu pojedynczej lub powtarzanej dawki produktu EPIVIR u 210 pacjentów pediatrycznych.U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego (podawanego w dawce około 8 mg na kg mc. na dobę) uzyskano około 25% mniejsze stężenia lamiwudyny w osoczu w porównaniu z osobami dorosłymi zakażonymi HIV-1. Pacjenci pediatryczni otrzymujący tabletki doustne amywudyny osiągali stężenia w osoczu porównywalne lub nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u dorosłych. Bezwzględna biodostępność preparatu EPIVIR w postaci tabletek i roztworu doustnego jest mniejsza u dzieci niż u dorosłych. Biodostępność produktu EPIVIR w postaci roztworu doustnego jest o około 40% niższa niż w postaci tabletek zawierających lamiwudynę u pacjentów pediatrycznych, pomimo braku różnic. Mniejsza ekspozycja na lamiwudynę u dzieci otrzymujących EPIVIR oralsolucja jest prawdopodobnie spowodowana interakcją pomiędzy lamiwudyną i jednocześnie stosowanymi lekami zawierającymi sorbitol (takimi jak ZIAGEN). Modelowanie danych farmakokinetycznych sugeruje zwiększenie dawki preparatu EPIVIR roztwór doustny do 5 mg na kg przyjmowanego doustnie dwa razy na dobę lub 10 mg na kg przyjmowanego doustnie raz na dobę (do maksymalnie 300 mg na dobę), aby osiągnąć wystarczające stężenie lamywudyny . Brak danych klinicznych u dzieci zakażonych HIV-1, którym podawano jednocześnie leki zawierające sorbitol w tej dawce.

farmakokinetyka lamiwudyny podawanej raz na dobę w zakażonych wirusem HIV dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat oceniano w 3 badaniach (PENTA-15 , PENTA 13 i ARROW PK ). Wszystkie 3 badania były 2-okresowymi, krzyżowymi, otwartymi badaniami farmakokinetycznymi w porównaniu z dawkowaniem abakawiru i lamiwudyny raz na dobę. Te 3 badania wykazały, że podawanie raz na dobę zapewnia podobne AUC0-24 do podawania lamiwudyny dwa razy na dobę w tej samej całkowitej dawce dobowej podczas porównywania dawek w ramach tej samej postaci (tj. roztworu doustnego lub tabletki). Średnia wartość Cmax była o około 80% do 90% większa po podaniu ilamywudyny raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę.

tabela 8: Parametry farmakokinetyczne (średnia geometryczna) po wielokrotnym podaniu lamiwudyny w 3 badaniach pediatrycznych

Przedział wiekowy	badanie (liczba uczestników)
	Strzałka PK (N = 35)		Penta-13 (N = 19)		Penta-15 (N = 17)a
	3-12 lat		2-12 lat		3-36 miesięcy
formulacja	tabletki		solucjab i tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11, 4; 14, 9)	12, 0 (10, 7; 13, 4)	9, 80 (8, 64; 11, 1)	8, 88 (7, 67; 10, 3)	8, 66 (7, 46; 10, 1)	9, 48 (7, 89
A N = 16 dla Cmax Penta-15. roztwór b podawano w dawce 8 mg na kg mc. na dobę. C pięciu pacjentów z grupy PENTA-13 otrzymywało tabletki lamiwudyny.

dystrybucję lamiwudyny do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF)oceniano u 38 dzieci po wielokrotnym podaniu doustnym amywudyny. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego pobrano między 2 a 4 godzinami po podaniu dawki. Przy dawce 8 mg na kg mc.na dobę stężenie lamiwudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym u 8 osób wynosiło od 5,6% do 30,9% (średnia ± SD wynosząca 14,2% ± 7,9%) stężenia w pojedynczej próbce surowicy, przy czym stężenie lamiwudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,04 do 0,3 µg na mL.

dostępne są ograniczone, niekontrolowane dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny (i zydowudyny) u 36 niemowląt w wieku do 1 tygodnia w 2 badaniach w Republice Południowej Afryki. W tych badaniach u noworodków w wieku 1 tygodnia stwierdzono znaczne zmniejszenie stężenia lamiwudyny w porównaniu do badanych wcześniej pacjentów pediatrycznych(w wieku powyżej 3 miesięcy). Brak jest wystarczających danych, aby określić przebieg zmian w klirensie pomiędzy bezpośrednim okresem porodu a przedziałami wiekowymi powyżej 3 miesiąca życia .

pacjenci w podeszłym wieku

nie badano farmakokinetyki lamiwudyny po podaniu leku EPIVIR pacjentom w wieku powyżej 65 lat .

Mężczyźni i kobiety

nie ma istotnych lub klinicznie istotnych różnic płciowych w farmakokinetyce lamiwudyny.

grupy rasowe

nie ma istotnych lub klinicznie istotnych różnic rasowych w farmakokinetyce lamiwudyny.

badania interakcji leków

wpływ lamiwudyny na farmakokinetykę innych leków

na podstawie wyników badań in vitro nie oczekuje się, aby ekspozycja na lamiwudynę na leki aterapeutyczne wpływała na farmakokinetykę leków będących substratami następujących transporterów: polipeptyd anionotransporter organiczny 1B1/3 (OATP1B1/3), białko oporności na raka piersi(BCRP), glikoproteina P (P-gp), wielolek i białko wytłaczania toksyn 1 (mate)1,Mate2-K, Transporter kationów organicznych 1 (Oct)1, OCT2 lub Oct3.

wpływ innych leków na farmakokinetykę lamiwudyny

lamiwudyna jest substratem MATE1, MATE2-K i OCT2 invitro. Wykazano, że trimetoprim (inhibitor tych transporterów leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu. Interakcje te nie są uważane za istotne klinicznie, ponieważ nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny.

lamiwudyna jest substratem P-gp i BCRP,jednak biorąc pod uwagę jej bezwzględną biodostępność (87%), jest mało prawdopodobne, aby te transportery odgrywały znaczącą rolę we wchłanianiu lamiwudyny.Dlatego też jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie leków, które są inhibitorami tych nośników odpływu, wpływało na rozkład i eliminację amywudyny.

Interferon Alfa

nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych między lamiwudyną i interferonem alfa w badaniu z udziałem 19 zdrowych mężczyzn .

rybawiryna

dane in vitro wskazują, że rybawiryna zmniejsza fosforylację lamiwudyny, stawudyny i zydowudyny. Jednakże, nie ma właściwości farmakokinetycznych (np. stężenia w osoczu lub wewnątrzkomórkowego stężenia trifosforylowanego aktywnego metabolitu) ani farmakodynamicznych (np. interakcje obserwowano,gdy rybawiryna i lamiwudyna (n = 18), stawudyna (N = 10) lub zydowudyna (N = 6) były jednocześnie podawane jako część schematu leczenia amulti-lekami u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV-1 i HCV .

Sorbitol (substancja pomocnicza)

roztwór lamiwudyny i sorbitolu podawano jednocześnie 16 zdrowym dorosłym osobom w otwartym, randomizowanym, czterookresowym badaniu krzyżowym. Każdy pacjent otrzymał pojedynczą dawkę 300 mg oralsolu lamiwudyny w monoterapii lub w skojarzeniu z pojedynczą dawką 3,2 grama, 10,2 grama lub 13,4 grama sorbitolu w roztworze. Jednoczesne podawanie lamiwudyny i absorbitolu powodowało zależne od dawki zmniejszenie AUC o 20%, 39% I 44%(0-24),14%, 32%, AUC (∞) i Cmax oflamywudyny wynosi odpowiednio 36%, 52% i 55%.

trimetoprim/sulfametoksazol

lamiwudyna i TMP / SMX podawano jednocześnie 14hiv-1-dodatnim pacjentom w jednoośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu krzyżowym. Każdy pacjent otrzymywał pojedynczą dawkę 300 mg Lamivudine i TMP 160 mg / SMX 800 mg raz na dobę przez 5 dni z jednoczesnym podawaniem lamiwudyny w dawce 300 mg z piątą dawką w układzie krzyżowym.Jednoczesne podawanie TMP / SMX z lamiwudyną powodowało zwiększenie o 43% ±23% (średnia ± SD) wartości AUC∞ lamiwudyny, zmniejszenie o 29% ± 13% klirensu lamiwudynoralnego i zmniejszenie o 30% ± 36% klirensu nerkowego lamiwudyny. Jednoczesne stosowanie lamiwudyny nie zmieniło właściwości farmakokinetycznych TMP i SMX. Brak informacji dotyczących wpływu na lamivudinefarmakokinetykę większych dawek tmp / SMX, takich jak te stosowane w leczeniu PCP.

zydowudyna

nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce lamiwudyny lub zydowudyny u 12 osób dorosłych zakażonych HIV-1, którym podawano pojedynczą dawkę zydowudyny (200 mg) w skojarzeniu z wieloma dawkami lamiwudyny (300 mg co 12 godzin).

Mikrobiologia

mechanizm działania

lamiwudyna jest syntetycznym analogiem nukleozydów.Wewnątrzkomórkowo lamiwudyna ulega fosforylacji do swojego aktywnego 5 ’ – trifosfatemetabolitu, trójfosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Głównym sposobem działania 3TC-TP jest hamowanie odwrotnej transkryptazy HIV-1 (RT) poprzez łańcuchowanie DNA po włączeniu analogu nukleotydu.

aktywność przeciwwirusowa

aktywność przeciwwirusowa lamiwudyny przeciwko HIV-1 oceniano w wielu liniach komórkowych, w tym w monocytach i świeżych ludzkich limfocytach krwi (PBMC), stosując standardowe testy wrażliwości. Wartości EC50 mieściły się w zakresie od 0,003 do 15 mikrom (1 mikrom = 0,23 µg na mL).Mediana wartości EC50 lamiwudyny wynosiła 60 nM (zakres: 20 do 70 nM), 35 nM(zakres: 30 do 40 nM), 30 nM (zakres: 20 do 90 nM), 20 nM (zakres: 3 do 40 nM), 30 nm (zakres: 1 do 60 nM), 30 nM (zakres: 20 do 70 nM), 30 nM (zakres: 3 do 70 nM) i 30 nM (zakres: 20 do 90 nM) wobec kladów HIV-1 A-wirusy G i grupy O (N= 3 z wyjątkiem N = 2 dla kladu B). Wartości EC50 wobec 2izolanów HIV (n = 4) wynosiły w PBMC od 0,003 do 0,120 mikrometra. Lamiwudyna nie była toksyczna dla wszystkich badanych leków przeciw HIV. Rybawiryna (50 mikrometrów) stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia HCV 3,5-krotnie zmniejszała aktywność anty-HIV-1 amywudyny w komórkach MT-4.

oporność

wybrano oporne na lamiwudynę warianty HIV-1. Analiza genotypowa wykazała, że oporność była spowodowana specyficzną podstawieniem aminokwasów w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w kodonie 184 zmieniającym metioninę na walinę lub izoleucynę (m184v / i).

szczepy HIV-1 oporne zarówno na lamiwudynę, jak i zidowudynę zostały wyizolowane od pacjentów. Wrażliwość izolatów klinicznych tolamywudyny i zydowudyny była monitorowana w kontrolowanych badaniach klinicznych. W przypadku pacjentów otrzymujących lamiwudynę w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym zlamywudyną i zydowudyną, Izolaty HIV-1 od większości pacjentów stały się w ciągu 12 tygodni oporne genotypowo i fenotypowo na lamiwudynę.

Analiza genotypowa i fenotypowa wyizolowanych w trakcie leczenia HIV-1 od pacjentów z niepowodzeniem Wirusologicznym

badanie EPV20001

pięćdziesięciu trzech z 554 (10%) pacjentów włączonych do Epv20001 zostało zidentyfikowanych jako niepowodzenie wirusologiczne (poziom RNA HIV-1 w osoczu większy niż orequal do 400 kopii na mL) przed 48 tygodniem. Dwudziestu ośmiu pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej lamiwudyną raz na dobę i 25 do grupy leczonej lamivudinetwice raz na dobę. Mediana początkowych poziomów RNA HIV-1 w osoczu w grupie lamiwudyny podawanej raz na dobę i lamiwudyny podawanej dwa razy na dobę wynosiła 4.Odpowiednio 9 log10 kopii na mL i 4, 6 log10 kopii na mL.

Analiza genotypowa wyizolowanych w trakcie leczenia izolatów z 22 obiektów zidentyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne w grupie otrzymującej lamiwudynę raz na dobę wykazała, że Izolaty od 8 z 22 pacjentów zawierały powstającą w trakcie leczenia substytucję związaną z opornością na lamiwudynę (M184V lub m184i), Izolaty od 0of 22 pacjentów zawierały powstające w trakcie leczenia substytucje aminokwasowe związane z opornością na zydowudynę (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F (l100i, k101e, k103n, v108i, lub Y181C).

Analiza genotypowa izolatów poddanych leczeniu od pacjentów(N = 22) z grupy leczonej lamiwudyną dwa razy na dobę wykazała, że Izolaty od 5 z 22 pacjentów zawierały powstające po leczeniu podstawienia oporności na lamiwudynę, Izolaty od 1 z 22 pacjentów zawierały powstające po leczeniu podstawienia oporności na rydydowudynę, a Izolaty od 7 z 22 pacjentów zawierały powstające po leczeniu podstawienia oporności na efawirenz.

analiza fenotypowa dopasowanych do wartości wyjściowych w trakcie leczenia izolanów HIV-1 od osób (N = 13) otrzymujących lamiwudynę raz na dobę wykazała, że u 7 z 13 osób stwierdzono 85-do 299-krotne zmniejszenie niewrażliwości na lamiwudynę, Izolaty od 12 z 13 osób były podatne na zydowudynę, a Izolaty od 8 z 13 osób wykazywały 25-do 295-krotne zmniejszenie wrażliwości na efawirenz.

analiza fenotypowa dopasowanych do wartości wyjściowych w trakcie leczenia izolanów HIV-1 u pacjentów (N = 13) otrzymujących lamiwudynę dwa razy na dobę wykazała, że u 4 z 13 pacjentów stwierdzono 29-do 159-krotne zmniejszenie niewrażliwości na lamiwudynę, Izolaty od wszystkich 13 pacjentów były wrażliwe nazydowudynę, a Izolaty od 3 z 13 pacjentów wykazywały 21-do 342-krotne zmniejszenie wrażliwości na efawirenz.

badanie EPV40001

pięćdziesięciu pacjentów otrzymywało lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę pluszidowudynę w dawce 300 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z abakawirem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, a 50 pacjentów otrzymywało lamiwudynę w dawce 150 mg w skojarzeniu z zydowudyną w dawce 300 mg i abakawirem w dawce 300 mg raz na dobę. Mediana początkowego poziomu RNA HIV-1 w osoczu u pacjentów z tych 2 grup wynosiła odpowiednio 4,79 log10 kopii na mL i 4, 83 log10 kopii na mL. Stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne u czternastu z 50 pacjentów w grupie leczonej lamiwudyną raz na dobę i u 9 z 50 pacjentów w grupie leczonej lamiwudyną dwa razy na dobę.

Analiza genotypowa wyizolowanych w trakcie leczenia HIV-1 z obiektów (N = 9) w grupie leczonej lamiwudyną raz na dobę wykazała, że substytucja m184v związana z abakawirem i (lub) lamivudinerezystancją u 6 osób. Izolaty otrzymywane w trakcie leczenia z cząsteczek (N = 6) otrzymujących lamiwudynę dwa razy na dobę wykazały, że Izolaty z 2 cząsteczek posiadały wyłącznie M184V, a Izolaty od 2 osób zawierały połączenie podstawienia m184v z podstawieniami aminokwasowymi związanymi z opornością na zydowudynę.

analiza fenotypowa wyizolowanych w trakcie leczenia od osób(N = 6) otrzymujących lamiwudynę raz na dobę wykazała, że wyizolowane z 4 obiektów HIV-1 wykazywały 32-do 53-krotne zmniejszenie wrażliwości na lamiwudynę.Wirusy HIV-1 wyizolowane od tych 6 osób były wrażliwe na zydowudynę.

analiza fenotypowa wyizolowanych w trakcie leczenia osób(N = 4) otrzymujących lamiwudynę dwa razy na dobę wykazała, że wyizolowane HIV-1 z 1 przedmiotu wykazywały 45-krotne zmniejszenie wrażliwości na lamiwudynę i 4,5-krotne zmniejszenie wrażliwości na zydowudynę.

Pediatria

u dzieci otrzymujących roztwór doustny lamiwudyny w połączeniu z innymi doustnymi roztworami przeciwretrowirusowymi (abakawir,newirapina / efawirenz lub zydowudyna) w grupie ARROW oporność wirusowa rozwijała się częściej niż u pacjentów otrzymujących tabletki. Podczas randomizacji do podawania produktu EPIVIR w skojarzeniu z abakawirem raz na dobę lub raz na dobę, u 13% pacjentów, którzy rozpoczynali leczenie produktem ontablets i u 32% pacjentów, którzy rozpoczynali leczenie roztworem, stwierdzono oporność na podstawienie. Profil oporności obserwowany w pediatrii jest podobny do obserwowanego u dorosłych pod względem wykrytych podstawień genotypowych i częstości występowania, z najczęściej wykrywanymi podstawieniami w M184 (V orI) .

oporność krzyżowa

zaobserwowano oporność krzyżową wśród nukleozydowych inhibitorów transkryptazy (NRTI). Mutacje HIV-1 oporne na lamiwudynę są oporne krzyżowo w hodowli komórkowej na didanozynę (ddI). W przypadku abakawiru i emtrycytabiny spodziewana jest również oporność krzyżowa, ponieważ są to wybrane substytucje M184v.

badania kliniczne

stosowanie leku EPIVIR opiera się na wynikach badań klinicznych u osób zakażonych HIV-1 w schematach skojarzonych z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Informacje z badań z klinicznymi punktami końcowymi lub połączeniem liczby limfocytów CD4+ i oznaczeniem RNA HIV-1 zawarte są poniżej jako dokumentacja udziału lamiwudyny w schemacie leczenia skojarzonego w kontrolowanych badaniach.

osoby dorosłe

badanie punktu końcowego klinicznego

NUCB3007 (CAESAR) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym,kontrolowanym placebo badaniem porównującym trwającą aktualnie terapię (zydowudyna w monoterapii lub zydowudyna z didanozyną lub zalcytabiną ) z dołączeniem leku EPIVIR lub EPIVIR plus badanego nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI), randomizowanym 1:2:1. Do badania włączono łącznie 1816 dorosłych zakażonych HIV-1 z 25 do 250 komórkami CD4+ na mm3 (mediana= 122 komórki na mm3) przed rozpoczęciem leczenia: mediana wieku wynosiła 36 lat, 87% stanowili mężczyźni, 84% pacjenci leczeni nukleozydami, a 16% pacjenci nieleczeni. Czas trwania badania wynosił 12 miesięcy. Wyniki podsumowano w tabeli 9.

tabela 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
A badany nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy nie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych.

badania zastępczego punktu końcowego

badania z podwójnymi analogami nukleozydów

główne badania kliniczne dotyczące początkowego rozwoju amywudyny porównywały skojarzenie lamiwudyny z zydowudynemonoterapią lub z zydowudyną z zalcytabiną. Badania te wykazały działanie antywirusowe lamiwudyny w połączeniu dwóch leków. Nowsze zastosowania lamywudyny w leczeniu zakażenia HIV-1 włączają ją do wielu leków zawierających co najmniej 3 leki przeciwretrowirusowe w celu zwiększenia viralsuppression.

porównanie schematu dawkowania Surogate Endpoint Trials In Therapy-NaiveAdults

EPV20001 był wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej EPIVIR w dawce 300 mg raz na dobę lub EPIVIR w dawce 150 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z zydowudyną w dawce 300 mg dwa razy na dobę i efawirenzem w dawce 600 mg raz na dobę. Do leczenia przeciwretrowirusowego włączono łącznie 554 osoby dorosłe zakażone naiveHIV-1: mężczyźni (79%), biali (50%), mediana wieku 35 lat, wyjściowa liczba komórek CD4+ od 69 do 1089 komórek na mm3 (mediana = 362 komórki na mm3) i mediana wyjściowego poziomu HIV-1 RNA w osoczu 4,66 log10 kopii permL. Wyniki leczenia przez 48 tygodni przedstawiono na fig.1 i Table10.

rycina 1: odpowiedź wirusologiczna do 48.tygodnia, EPV20001a,B(Intent-to-Treat)

Monitor Roche Amplicor HIV-1.
pacjenci, u których uzyskano i utrzymano RNA HIV-1 poniżej 400 kopii na mL bez przerwania wizyty.

Tabela 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych	6%	12%
przerwanie leczenia z powodu innych przyczync	18%	14%
mniej niż 400 kopii na ml i utrzymywała się przez 48 tygodni. b osiągnęło supresję, ale nawróciło się do 48.tygodnia, przerwało leczenie z powodu niepowodzenia leczenia wirologicznego,niewystarczającej odpowiedzi wirusologicznej według badacza lub nigdy nie uległo zahamowaniu do 48. tygodnia. C obejmuje wycofaną zgodę, utraconą na kontynuację, naruszenie protokołu, dane poza zdefiniowanym harmonogramem badania oraz randomizowane, ale nigdy nie zainicjowane leczenie.

odsetek pacjentów z HIV-1 RNA poniżej 50 kopii na mL (w teście Ultraczułym Roche ’ a) do 48.tygodnia wynosił 61% dla pacjentów otrzymujących EPIVIR w dawce 300 mg raz na dobę i 63% dla pacjentów otrzymujących Epivir w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Mediana wzrostu liczby komórek CD4+ wynosiła 144 komórki na mm3 w 48. tygodniu u pacjentów otrzymujących EPIVIR w dawce 300 mg raz na dobę i 146 komórek na mm3 u pacjentów otrzymujących EPIVIR w dawce 150 mg dwa razy na dobę.

w Tajlandii przeprowadzono małe, randomizowane, otwarte badanie pilotażowe EPV40001. Do badania włączono łącznie 159 dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej (male32%, Azjaci 100%, mediana wieku 30 lat, wyjściowa mediana liczby komórek CD4+ 380 komórek na mm3, mediana RNA HIV-1 w osoczu 4,8 log10 kopii na mL). W dwóch grupach leczenia w tym badaniu porównano lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę (n = 54) i lamiwudynę w dawce 150 mg dwa razy na dobę (N = 52), przy czym każda z tych grup była łączona z zydowudyną w dawce 300 mg dwa razy na dobę i abakawirem w dawce 300 mg dwa razy na dobę. daily.In analiza intent-to-treat na podstawie danych z 48 tygodni, odsetek pacjentów z RNA viv-1 poniżej 400 kopii na mL wynosił 61% (33 z 54) w grupie randomizowanej do lamiwudyny raz na dobę i 75% (39 z 52) w grupie randomizowanej do otrzymania wszystkich 3 leków dwa razy na dobę; odsetek RNA HIV-1 poniżej 50 kopii na ml wynosił 54% (29 z 54) w grupie otrzymującej lamiwudynę raz na dobę i 67% (35 z 52) w grupie otrzymującej wszystkie dwa razy na dobę; a mediana wzrostu liczby komórek CD4+ wynosiła 166 komórek na mm3 w grupie otrzymującej lamiwudynę raz na dobę i 216 komórek na mm3 w grupie otrzymującej wszystkie dwa razy na dobę.

pacjenci pediatryczni

kliniczne badanie punktu końcowego

ACTG300 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, które umożliwiało porównanie produktu EPIVIR z RETROWIREM (zydowudyną) z monoterapią didanozyną. Do tych dwóch grup terapeutycznych włączono łącznie 471 pacjentów z objawowymi zakażeniami HIV-1, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi (krócej niż 56 dni lub równo). Mediana wieku wynosiła 2,7 lat (zakres: od 6 tygodni do 14 lat), 58% stanowiły kobiety, a 86% nie było białych.Średnia wyjściowa liczba komórek CD4+ wynosiła 868 komórek na mm3 (średnia: 1060 komórek permm3 i zakres: 0 do 4650 komórek na mm3 dla osób w wieku poniżej lub równym 5 lat; średnia: 419 komórek na mm3 i zakres: 0 do 1555 komórek na mm3 dla przedmiotów w wieku powyżej 5 lat), a średni wyjściowy poziom HIV-1 RNA w osoczu wynosił 5, 0 log10 kopii na mL. Mediana czasu trwania badania wynosiła 10,1 miesiąca dla osób otrzymujących lek napiwir w skojarzeniu z RETROWIREM i 9,2 miesiąca dla osób otrzymujących dydanozynemonoterapię. Wyniki podsumowano w tabeli 11.

tabela 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Kategoria kliniczna C	2 (0, 8%)	8 (3, 4%)
zgon	2 (0, 8%)	11 (4, 7%)

dawkowanie raz na dobę

arrow (col105677) było 5-letnim randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, w którym oceniano wiele aspektów klinicznego postępowania z zakażeniem HIV-1 u dzieci. Do badania włączono osoby zakażone HIV-1, wcześniej nieleczone, w wieku od 3 miesięcy do 17 lat, leczone schematem pierwszego rzutu zawierającym EPIVIR i abakawir, podawanym dwa razy na dobę zgodnie ze światowymi zaleceniami dotyczącymi Organizacji Zdrowia. Po co najmniej 36 tygodniach leczenia pacjenci mieli możliwość udziału w randomizacji 3 Badania ARROWtrial, porównując Bezpieczeństwo i skuteczność podawania raz na dobę z podawaniem produktu EPIVIR i abakawiru dwa razy na dobę, w skojarzeniu z trzecim lekiem przeciwretrowirusowym, przez dodatkowe 96 tygodni. Z 1206 oryginalnych obiektów ARROW, 669 biorących udział w randomizacji 3. Supresja wirusologiczna nie była konieczna do udziału w badaniu: na początku randomizacji 3 (Po co najmniej 36 tygodniach leczenia dwa razy na dobę), 75% pacjentów w kohorcie dwa razy na dobę miało supresję wirusologiczną, w porównaniu z 71% pacjentów w kohorcie dwa razy na dobę.

odsetek osób z RNA HIV-1 poniżej 80 kopii na mL w ciągu 96 tygodni przedstawiono w Tabeli 12. Różnice pomiędzy odpowiedziami wirusologicznymi w obu ramionach leczenia były porównywalne w zależności od płci i wieku.

tabela 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
przerwanie badania z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	1%	< 1%
przerwanie badania z innych przyczynd	0%	< 1%
brak danych w trakcie badania, ale w trakcie badania	1%	1%
analiza została oparta na danych dotyczących ostatnio zaobserwowanego obciążenia wirusowego w 96.tygodniu badania. b przewidywana różnica (95% CI) odsetka odpowiedzi wynosi -4, 5% (-11% do 2%) w 96.tygodniu. c obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności lub z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane lub zgon, i których wartość miana wirusa była większa lub równa 80 kopii na mL, lub pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia wewnątrzgałkowego, który nie był dozwolony przez protokół. D inne obejmują powody, takie jak wycofanie zgody,utrata dalszych działań itp. i ostatniego dostępnego RNA HIV-1 mniej niż 80 kopii na mL (lub brak).

z roztworem Epivir podawanym w dawkach zależnych od masy ciała,wynoszących 8 mg na kg mc .na dobę ) w dowolnym czasie (odpowiednio 52% i 54%). Różnice te obserwowano w każdej ocenianej grupie wiekowej.