Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

cetuksymab wiąże się z EGFR z powinowactwem około 5 do 10 razy większym niż endogenne ligandy. Cetuksymab blokuje wiązanie endogennych ligandów EGFR, powodując zahamowanie funkcji receptora. Ponadto powoduje internalizację EGFR, co może prowadzić do zmniejszenia regulacji EGFR. Cetuksymab jest również skierowany na cytotoksyczne komórki efektorowe układu odpornościowego w kierunku komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR (cytotoksyczność zależna od przeciwciał, ADCC).

cetuksymab nie wiąże się z innymi receptorami należącymi do rodziny HER.

produkt białkowy proto-onkogenowego RAS (mięsaka szczura) jest centralnym przetwornikiem sygnału w dół strumienia EGFR. W guzach nowotworowych aktywacja RAS przez EGFR przyczynia się do zwiększonej proliferacji, przeżycia i wytwarzania czynników proangiogennych za pośrednictwem EGFR.

RAS jest jedną z najczęściej aktywowanych rodzin onkogenów w nowotworach ludzkich. Mutacje genów RAS w pewnych gorących punktach na eksonach 2, 3 i 4 powodują konstytutywną aktywację białek RAS niezależnie od sygnalizacji EGFR.

działanie farmakodynamiczne

w testach in vitro i In vivo cetuksymab hamuje proliferację i indukuje apoptozę ludzkich komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR. In vitro cetuksymab hamuje wytwarzanie czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i blokuje migrację komórek śródbłonka. In vivo cetuksymab hamuje ekspresję czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i powoduje zmniejszenie neonaczynienia guza i przerzutów.

immunogenność

rozwój ludzkich przeciwciał anty-chimerycznych (HACA) jest efektem klasy przeciwciał monoklonalnych chimerycznych. Aktualne dane dotyczące rozwoju HACAs są ograniczone. Ogólnie mierzalne miana HACA odnotowano u 3,4% badanych pacjentów, z częstością w zakresie od 0% do 9,6% W docelowych badaniach wskazań. Do tej pory nie są dostępne ostateczne dane dotyczące neutralizującego wpływu HACAs na cetuksymab. Pojawienie się HACA nie korelowało z występowaniem reakcji nadwrażliwości lub innych działań niepożądanych cetuksymabu.

rak jelita grubego

do immunohistochemicznego wykrywania ekspresji EGFR w materiale nowotworowym zastosowano test diagnostyczny (EGFR pharmDx). Uznano, że guz wykazuje ekspresję EGFR, jeśli można zidentyfikować jedną poplamioną komórkę. Około 75% pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy poddanych badaniu przesiewowemu do badań klinicznych miało nowotwór wykazujący ekspresję EGFR i dlatego uznano ich za kwalifikujących się do leczenia cetuksymabem. Nie udokumentowano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania cetuksymabu u pacjentów z nowotworami, w których nie wykryto EGFR.

dane z badania wykazują, że u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami i aktywującymi mutacjami RAS jest mało prawdopodobne, aby leczenie cetuksymabem lub połączeniem cetuksymabu z chemioterapią i jako dodatek do FOLFOX4 wykazano znaczący negatywny wpływ na czas przeżycia bez progresji choroby (PFS).

cetuksymab w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w 5 randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych i w kilku badaniach wspomagających. W 5 randomizowanych badaniach oceniano łącznie 3734 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których ekspresja EGFR była wykrywalna i u których stan sprawności ECOG wynosił ≤ 2. U większości włączonych pacjentów stan sprawności ECOG wynosił ≤ 1. We wszystkich badaniach cetuksymab podawano zgodnie z opisem w punkcie 4.2.

status eksonu KRAS 2 uznano za czynnik predykcyjny w leczeniu cetuksymabem w 4 randomizowanych badaniach kontrolowanych (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 i CA225025). Mutacja KRAS była dostępna dla 2072 pacjentów. Dalsze analizy post-hoc przeprowadzono w badaniach EMR 62 202-013 i EMR 62 202-047, w których określono również mutacje genów RAS (NRAS i KRAS) innych niż ekson 2 KRAS. Jedynie w badaniu EMR 62 202-007 analiza post-hoc nie była możliwa.

ponadto cetuksymab był badany w skojarzeniu z chemioterapią w randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy rozpoczętym przez badacza (COIN, chemioterapia ciągła plus cetuksymab lub chemioterapia przerywana). W tym badaniu ekspresja EGFR nie była kryterium włączenia. Próbki nowotworów od około 81% pacjentów poddano retrospektywnej analizie ekspresji KRAS.

FIRE-3, sponsorowane przez badaczy kliniczne badanie fazy III, porównywało leczenie FOLFIRI w skojarzeniu z cetuksymabem lub bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z mCRC typu dzikiego KRAS exon 2. Oceniano dalsze analizy post-hoc dotyczące mutacji genów RAS innych niż ekson 2 KRAS.

cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią

• EMR 62 202-013: W tym randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej, porównano skojarzenie cetuksymabu i irynotekanu z podawanym we wlewie 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (FOLFIRI) (599 pacjentów) z tą samą samą chemioterapią (599 pacjentów). Odsetek pacjentów z nowotworami KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów ocenianych pod kątem występowania KRAS wynosił 63%. W celu oceny statusu RAS, mutacje inne niż mutacje na eksonie 2 genu KRAS oznaczono ze wszystkich ocenianych próbek nowotworów w populacji dzikiego typu eksonu KRAS 2 (65%). Populacja mutantów RAS składa się z pacjentów ze znanymi mutacjami w eksonie KRAS 2, jak również dodatkowo zidentyfikowanymi mutacjami RAS.

dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: W tym randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, którzy nie byli wcześniej leczeni chorobą z przerzutami, porównano połączenie cetuksymabu i oksaliplatyny w połączeniu z ciągłym wlewem 5-fluorouracylu/kwasu folinowego (FOLFOX4) (169 pacjentów) z tą samą chemioterapią w monoterapii (168 pacjentów). Odsetek pacjentów z nowotworami KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów ocenianych pod kątem występowania KRAS wynosił 57%. W celu oceny statusu RAS oznaczono mutacje inne niż mutacje na eksonie 2 genu KRAS ze wszystkich ocenianych próbek nowotworów w populacji dzikiego typu KRAS exon 2. Populacja mutantów RAS składa się z pacjentów ze znanymi mutacjami w eksonie KRAS 2, jak również dodatkowo zidentyfikowanymi mutacjami RAS.

dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Było to otwarte, 3-ramienne, randomizowane badanie z udziałem 2445 pacjentów z nieoperacyjnym rakiem jelita grubego z przerzutami lub miejscowo umiejscowionym rakiem jelita grubego, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby z przerzutami i porównywali oksaliplatynę z fluoropirymidynami (podawanymi we wlewie 5-fluorouracylem/kwasem folinowym lub kapecytabiną) w skojarzeniu z cetuksymabem w tym samym schemacie chemioterapii. W trzecim ramieniu doświadczalnym stosowano przerywany schemat OxMdG lub XELOX bez cetuksymabu. Nie przedstawiono danych dotyczących schematu leczenia XELOX i trzeciego ramienia doświadczalnego.

próbki nowotworów od około 81% pacjentów poddano retrospektywnej analizie pod kątem ekspresji KRAS, z czego 55% stanowiło KRAS typu dzikiego. Spośród nich 362 pacjentów otrzymywało cetuksymab i oksaliplatynę w skojarzeniu z fluoropirymidynami (117 pacjentów OxMdG i 245 pacjentów XELOX), a 367 pacjentów otrzymywało oksaliplatynę w skojarzeniu z fluoropirymidynami w monoterapii (127 pacjentów OxMdG i 240 pacjentów XELOX). Spośród populacji z mutacją KRAS, 297 pacjentów otrzymywało cetuksymab i oksaliplatynę plus fluoropirymidyny (101 pacjentów OxMdG i 196 pacjentów XELOX), a 268 pacjentów otrzymywało oksaliplatynę plus fluoropirymidyny w monoterapii (78 pacjentów OxMdG i 190 pacjentów XELOX).

dane dotyczące skuteczności schematu OxMdG uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

stwierdzono znaczne zmniejszenie dawki i opóźnienie podawania kapecytabiny lub oksaliplatyny głównie z powodu częstszej biegunki w ramieniu zawierającym cetuksymab. Ponadto, znacznie mniej pacjentów leczonych cetuksymabem otrzymywało terapię drugiego rzutu.

FIRE-3 (połączenie cetuksymabu pierwszego rzutu z FOLFIRI): badanie FIRE-3 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy, w którym oceniano bezpośrednio 5-FU, kwas folinowy i irynotekan (FOLFIRI) w skojarzeniu z cetuksymabem lub bewacyzumabem u pacjentów z rakiem jelita grubego z eksonem KRAS 2 typu dzikiego z przerzutami (mCRC). Status RAS można było ocenić w próbkach nowotworów 407 pacjentów z genem KRAS exon 2 typu dzikiego, co stanowiło 69% ogólnej populacji pacjentów z genem KRAS exon 2 typu dzikiego (592 pacjentów). Spośród nich 342 pacjentów miało guzy RAS typu dzikiego, podczas gdy mutacje RAS zidentyfikowano u 65 pacjentów. Populacja z mutacją RAS obejmuje tych 65 pacjentów oraz 113 pacjentów z nowotworami z mutacją genu KRAS w eksonie 2 leczonych przed włączeniem do badania ograniczono do pacjentów z mCRC typu dzikiego w eksonie KRAS 2.

dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:

CI = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FU/FA we wlewie, ORR = obiektywny wskaźnik odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia wolny od progresji

w populacji KRAS typu dzikiego w badaniu CALGB/SWOG 80405 (n=1137) na podstawie analizy okresowej nie wykazano przewagi cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią nad bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią. Do właściwej oceny tych danych wymagane są Analizy populacji RAS typu dzikiego

• CA225006: W tym randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy otrzymywali początkowe leczenie skojarzone oksaliplatyną i fluoropirymidyną w leczeniu choroby przerzutowej, porównano skojarzenie cetuksymabu i irynotekanu (648 pacjentów) z samym irynotekanem (650 pacjentów). Po progresji choroby, leczenie lekami ukierunkowanymi na EGFR rozpoczęto u 50% pacjentów w grupie leczonej wyłącznie irynotekanem.

w ogólnej populacji, niezależnie od statusu KRAS, wyniki zgłaszane dla cetuksymabu w skojarzeniu z irynotekanem (648 pacjentów) w porównaniu do irynotekanu w monoterapii (650 pacjentów) były następujące:: mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) 10,71 vs. 9,99 miesięcy (HR 0,98), mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) 4,0 vs.2,6 miesięcy (HR 0,69) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (Orr) 16,4% vs. 4,2%.

w odniesieniu do statusu KRAS, próbki guza były dostępne tylko od 23% pacjentów (300 ze 1298). Z populacji ocenianej pod kątem KRAS 64% pacjentów (192) miało guzy KRAS typu dzikiego, a 108 pacjentów mutacje KRAS. Na podstawie tych danych i ponieważ nie przeprowadzono niezależnego przeglądu danych obrazowych, wyniki dotyczące statusu mutacji uważa się za niemożliwe do interpretacji.

• EMR 62 202-007: to randomizowane badanie z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami po niepowodzeniu leczenia irynotekanem w chorobie z przerzutami jako ostatniego leczenia przed włączeniem do badania porównywało skojarzenie cetuksymabu i irynotekanu (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów).

skojarzenie cetuksymabu z irynotekanem w porównaniu z samym cetuksymabem zmniejszyło ogólne ryzyko progresji choroby o 46% i znacząco zwiększyło odsetek obiektywnych odpowiedzi. W randomizowanym badaniu poprawa całkowitego czasu przeżycia nie osiągnęła istotności statystycznej; jednak w okresie obserwacji, prawie 50% pacjentów z grupy leczonej wyłącznie cetuksymabem otrzymywało połączenie cetuksymabu i irynotekanu po progresji choroby, co mogło mieć wpływ na całkowity czas przeżycia.

cetuksymab w monoterapii

• CA225025: W tym randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy wcześniej otrzymywali leczenie oparte na oksaliplatynie, irynotekanie i fluoropirymidynie w leczeniu przerzutów, porównano dodanie cetuksymabu w monoterapii do najlepszego leczenia wspomagającego (BSC) (287 pacjentów) z najlepszym leczeniem wspomagającym (285 pacjentów). Odsetek pacjentów z nowotworami KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów ocenianych pod kątem występowania KRAS wynosił 58%.

dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:

BSC = best supportive care, CI = confidence interval, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

immunohistochemiczne wykrywanie ekspresji EGFR nie zostało przeprowadzone, ponieważ u ponad 90% pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi występują nowotwory wykazujące ekspresję EGFR.

cetuksymab w skojarzeniu z radioterapią miejscowo zaawansowanej choroby

• EMR 62 202-006: w tym randomizowanym badaniu porównywano połączenie cetuksymabu z radioterapią (211 pacjentów) z samą radioterapią (213 pacjentów) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. Cetuksymab rozpoczęto tydzień przed radioterapią i podawano go w dawkach opisanych w punkcie 4.2 do końca okresu radioterapii.

dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:

CI = przedział ufności, OS = całkowity czas przeżycia, a ” + „oznacza, że górna granica granicy nie została osiągnięta w momencie przerwania leczenia

u pacjentów z dobrym rokowaniem, na co wskazuje stopień zaawansowania nowotworu, stan sprawności Karnofsky’ ego (KPS) i wiek, kiedy cetuksymab był dodawany do radioterapii. Nie wykazano korzyści klinicznych u pacjentów z KPS ≤ 80 w wieku 65 lat lub starszych.

stosowanie cetuksymabu w skojarzeniu z chemio-radioterapią nie zostało dotychczas odpowiednio zbadane. W związku z tym stosunek korzyści do ryzyka dla tego połączenia nie został jeszcze ustalony.

cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w nawracającej i (lub) przerzutowej chorobie

• EMR 62 202-002: to randomizowane badanie z udziałem pacjentów z nawracającym i (lub) przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu tej choroby, porównało połączenie cetuksymabu z cisplatyną lub karboplatyną i 5-fluorouracylem podawanym we wlewie (222 pacjentów) z tą samą samą chemioterapią (220 pacjentów). Leczenie w ramieniu cetuksymabu obejmowało do 6 cykli chemioterapii opartej na platynie w skojarzeniu z cetuksymabem, a następnie cetuksymab jako leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby.

dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:

CI = przedział ufności, CTX = chemioterapia oparta na platynie, Orr = obiektywny wskaźnik odpowiedzi, OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia wolny od progresji

pacjenci z dobrym rokowaniem wskazywanym przez stadium nowotworu, stan sprawności karnofsky ’ ego (KPS) i wiek wykazywali wyraźniejsze korzyści, gdy cetuksymab dodano do chemioterapii opartej na platynie. W przeciwieństwie do czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, nie wykazano korzyści w łącznym czasie przeżycia u pacjentów z KPS ≤ 80, którzy byli w wieku 65 lat lub starsi.

populacja dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań cetuksymabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach gruczolakorak jelita grubego i odbytnicy oraz rak nabłonka jamy ustnej i gardła, krtani lub nosa (z wyjątkiem raka nosogardzieli lub limfoepitelioma, stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).