wątroba:
podczas leczenia ZYFLO może wystąpić podwyższenie jednego lub więcej testów czynności wątroby. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych mogą nasilać się, pozostawać niezmienione lub ustępować po kontynuowaniu leczenia. W kilku przypadkach początkowe zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano po przerwaniu leczenia, zwykle w ciągu 2 tygodni. Test ALT (SGPT) jest uważany za najbardziej wrażliwy wskaźnik uszkodzenia wątroby. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT trzykrotnie większej niż górna granica normy (3xULN) wynosiła 1, 9% u pacjentów leczonych produktem ZYFLO w porównaniu z 0, 2% u pacjentów otrzymujących placebo.
w długoterminowym badaniu dotyczącym nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania, 2458 pacjentów otrzymywało ZYFLO oprócz zwykłej opieki nad astmą, a 489 otrzymywało zwykłą opiekę nad astmą. U pacjentów leczonych przez okres do 12 miesięcy produktem ZYFLO oprócz zwykłej opieki nad astmą, u 4,6% stwierdzono aktywność AlAT wynoszącą co najmniej 3xULN, w porównaniu z 1,1% pacjentów otrzymujących tylko zwykłą opiekę nad astmą. Sześćdziesiąt jeden procent tych podwyższeń wystąpiło w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia produktem ZYFLO. Po dwóch miesiącach leczenia, częstość nowych zwiększonej aktywności AlAT ≥3xuln ustabilizowała się średnio na poziomie 0,30% miesięcznie u pacjentów otrzymujących ZYFLO-plus-zwykłe leczenie astmatyczne w porównaniu z 0,11% miesięcznie u pacjentów otrzymujących zwykłe leczenie astmatyczne w monoterapii. Spośród 61 pacjentów leczonych produktem ZYFLO plus, zwykle leczonych astmą, ze zwiększoną aktywnością alat od 3 do 5xuln, u 32 pacjentów (52%) wartość alat zmniejszyła się do poniżej 2xuln podczas kontynuowania leczenia produktem ZYFLO. U 21 z 61 pacjentów (34%) wystąpiło dalsze zwiększenie aktywności AlAT do ≥5xuln i zostało wycofane z badania zgodnie z protokołem badania. U pacjentów, którzy przerwali leczenie produktem ZYFLO, zwiększenie aktywności AlAT powróciło do <2xULN średnio w ciągu 32 dni (zakres 1-111 dni).
w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 pacjentów leczonych produktem ZYFLO ogólny wskaźnik zwiększenia aktywności AlAT ≥3xuln wynosił 3, 2%. W badaniach tych u jednego pacjenta wystąpiło objawowe zapalenie wątroby z żółtaczką, które ustąpiło po przerwaniu leczenia. U dodatkowych 3 pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz wystąpiła łagodna hiperbilirubinemia, która była mniejsza niż trzykrotna górna granica normy. Nie było dowodów na nadwrażliwość lub inną alternatywną etiologię tych obserwacji. W analizach podgrup stwierdzono, że u kobiet w wieku powyżej 65 lat występuje zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT. U pacjentów z wcześniej występującym zwiększeniem aktywności aminotransferaz może również występować zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT(patrz przeciwwskazania).
zaleca się badanie aktywności aminotransferaz wątrobowych na początku leczenia produktem ZYFLO oraz w trakcie leczenia produktem ZYFLO. U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ZYFLO należy monitorować aktywność AlAT w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, co dwa do trzech miesięcy przez pozostałą część pierwszego roku, a następnie okresowo. Jeśli wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe i (lub) objawy zaburzeń czynności wątroby (np. ból w prawym górnym kwadrancie, nudności, zmęczenie, letarg, świąd, żółtaczka lub objawy grypopodobne) lub wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy, należy przerwać stosowanie produktu ZYFLO i kontynuować aktywność aminotransferaz aż do uzyskania prawidłowej wartości.
ponieważ leczenie produktem ZYFLO może powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu ZYFLO u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.
zdarzenia neuropsychiatryczne:
zdarzenia neuropsychiatryczne zgłaszano u dorosłych i młodzieży przyjmujących zileuton, substancję czynną leku ZYFLO i zileuton tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zileuton do obrotu obejmują zaburzenia snu i zmiany zachowania. Dane kliniczne niektórych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące produktu ZYFLO wydają się zgodne z działaniem wywołanym przez lek. Pacjenci i lekarze przepisujący lek powinni być uważni na zdarzenia neuropsychiatryczne. Należy poinstruować pacjentów, aby powiadomili swojego lekarza, jeśli wystąpią takie zmiany. Lekarze przepisujący lek powinni dokładnie ocenić ryzyko i korzyści związane z kontynuowaniem leczenia produktem ZYFLO, jeśli wystąpią takie zdarzenia (patrz działania niepożądane, doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu).
informacje dla pacjentów:
pacjentom należy powiedzieć, że:
- ZYFLO jest wskazany w przewlekłym leczeniu astmy i powinien być przyjmowany regularnie zgodnie z zaleceniami, nawet w okresach wolnych od objawów.
- ZYFLO nie jest lekiem rozszerzającym oskrzela i nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych epizodów astmy.
- podczas przyjmowania leku ZYFLO nie należy zmniejszać dawki ani przerywać przyjmowania innych leków przeciwasthma, chyba że zaleci to lekarz.
- podczas stosowania leku ZYFLO należy zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli konieczne są krótkodziałające leki rozszerzające oskrzela częściej niż zwykle lub jeśli potrzebna jest większa niż maksymalna liczba inhalacji krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela przepisanych na okres 24 godzin.
- najpoważniejszym działaniem niepożądanym produktu ZYFLO jest zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i podczas przyjmowania leku ZYFLO należy regularnie monitorować aktywność enzymów wątrobowych.
- jeśli u pacjenta wystąpią oznaki i (lub) objawy zaburzeń czynności wątroby (np., ból w prawym górnym kwadrancie, nudności, zmęczenie, letarg, świąd, żółtaczka lub objawy „grypopodobne”), powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- pacjentów należy poinstruować, aby powiadomili swojego lekarza, jeśli wystąpią zdarzenia neuropsychiatryczne podczas stosowania leku ZYFLO.
- ZYFLO może wchodzić w interakcje z innymi lekami i że podczas przyjmowania ZYFLO należy skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem lub przerwaniem stosowania leków na receptę lub bez recepty.
do tabletek dołączona jest ulotka dla pacjenta.
interakcje leków:
w badaniu interakcji lekowych z udziałem 16 zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zileutonu (800 mg co 12 godzin) i teofiliny (200 mg co 6 godzin) przez 5 dni powodowało istotne zmniejszenie (około 50%) klirensu teofiliny w stanie stacjonarnym, przybliżone podwojenie AUC teofiliny i zwiększenie wartości C max teofiliny (o 73%). Okres półtrwania teofiliny w fazie eliminacji był wydłużony o 24%. Ponadto, podczas jednoczesnego podawania teofiliny, działania niepożądane związane z teofiliną obserwowano częściej niż po podaniu samej teofiliny. Po rozpoczęciu stosowania produktu ZYFLO u pacjentów otrzymujących teofilinę należy zmniejszyć dawkę teofiliny o około połowę i monitorować stężenie teofiliny w osoczu. Podobnie, rozpoczynając leczenie teofiliną u pacjenta otrzymującego produkt ZYFLO, należy odpowiednio dostosować dawkę podtrzymującą i (lub) odstępy między dawkami teofiliny i kierować się oznaczeniem teofiliny w surowicy (patrz Ostrzeżenia).
jednoczesne podanie wielokrotnych dawek ZYFLO (600 mg co 6 godzin) i warfaryny (stała dawka dobowa otrzymywana przez dostosowanie dawki u każdego pacjenta) 30 zdrowym ochotnikom płci męskiej spowodowało zmniejszenie klirensu r-warfaryny o 15% i zwiększenie AUC o 22%. Farmakokinetyka s-warfaryny nie uległa zmianie. Tym zmianom farmakokinetycznym towarzyszyło klinicznie istotne wydłużenie czasu protrombiny. U pacjentów leczonych jednocześnie produktem ZYFLO i warfaryną zaleca się monitorowanie czasu protrombinowego lub innych odpowiednich badań krzepnięcia przy odpowiednim dostosowywaniu dawki warfaryny (patrz Ostrzeżenia).
jednoczesne podawanie ZYFLO i propranololu powoduje znaczne zwiększenie stężenia propranololu. Podanie pojedynczej dawki 80 mg propranololu 16 zdrowym ochotnikom płci męskiej, którzy otrzymywali ZYFLO w dawce 600 mg co 6 godzin przez 5 dni, spowodowało zmniejszenie klirensu propranololu o 42%. Powodowało to zwiększenie maksymalnego stężenia propranololu C, AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji odpowiednio o 52%, 104% i 25%. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków stwierdzono zwiększenie blokady β i zmniejszenie częstości akcji serca. Pacjenci przyjmujący ZYFLO i propranolol powinni być ściśle monitorowani i w razie potrzeby dawkę propranololu należy zmniejszyć(patrz Ostrzeżenia). Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekiem ZYFLO a innymi lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (np. β-blokerami). W przypadku jednoczesnego podawania tych leków z produktem ZYFLO uzasadnione jest zastosowanie odpowiedniego monitorowania klinicznego.
w badaniu interakcji leków z udziałem 16 zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek terfenadyny (60 mg co 12 godzin) i ZYFLO (600 mg co 6 godzin) przez 7 dni powodowało zmniejszenie klirensu terfenadyny o 22%, co prowadziło do statystycznie istotnego zwiększenia średniej wartości AUC i C max terfenadyny o około 35%. Zwiększenie stężenia terfenadyny w osoczu w obecności produktu ZYFLO nie wiązało się ze znaczącym wydłużeniem odstępu QTc. Pomimo braku wpływu na serce u tej niewielkiej liczby zdrowych ochotników, ze względu na dużą międzyosobniczą zmienność farmakokinetyczną terfenadyny, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu ZYFLO i terfenadyny.
badania interakcji lek-lek przeprowadzone u zdrowych ochotników pomiędzy ZYFLO i prednizonem a etynyloestradiolem (doustnym środkiem antykoncepcyjnym), o którym wiadomo, że jest metabolizowany przez izoenzym P450 3A4 (CYP3A4), nie wykazały znaczących interakcji. Nie przeprowadzono jednak formalnych badań interakcji między ZYFLO i dihydropirydyną, blokerami kanału wapniowego, cyklosporyną, cyzaprydem i astemizolem, również metabolizowanymi przez CYP3A4. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków z produktem ZYFLO uzasadnione jest zastosowanie odpowiedniego monitorowania klinicznego.
przeprowadzono badania interakcji lek-lek na zdrowych ochotnikach z ZYFLO i digoksyną, fenytoiną, sulfasalazyną i naproksenem. Nie stwierdzono istotnych interakcji pomiędzy produktem ZYFLO i żadnym z tych leków.
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności:
w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości obserwowano zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nerek i naczyń u samic myszy oraz tendencję do zwiększenia częstości występowania guzów wątroby u samców myszy po dawce 450 mg/kg mc./dobę (co stanowiło około 4-lub 7-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej uzyskanej po podaniu maksymalnej zalecanej dobowej dawki doustnej u ludzi). Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania nowotworów po dawce 150 mg / kg mc. / dobę(co zapewniało około 2-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej osiąganej po maksymalnej zalecanej dawce dobowej u ludzi). U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów nerek u obu płci po podaniu dawki 170 mg / kg mc. / dobę (co dawało około 6-lub 14-krotną ekspozycję ogólnoustrojową uzyskaną po podaniu maksymalnej zalecanej dobowej dawki doustnej u ludzi). Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania guzów nerek po podaniu dawki 80 mg / kg mc. / dobę (co dawało około 4-lub 6-krotną ekspozycję ogólnoustrojową uzyskaną po podaniu maksymalnej zalecanej dobowej dawki doustnej u ludzi). Chociaż obserwowano zależną od dawki zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów z komórek Leydiga, tumorigenezie z komórek Leydiga zapobiegano przez uzupełnianie samców szczurów testosteronem.
Zileuton był negatywny w badaniach genotoksyczności, w tym w bakteryjnych mutacjach odwrotnych (Ames) przy użyciu S. typhimurium i E. coli, aberracji chromosomowej w ludzkich limfocytach, nieplanowanej syntezie DNA in vitro (UDS), w hepatocytach szczurów z lub bez wstępnej obróbki zileutonem oraz w komórkach nerek myszy i szczurów z wstępną obróbką zileutonem i testach mikrojądrowych myszy. Jednakże, w nerkach i wątróbkach samic myszy leczonych zileutonem odnotowano zależne od dawki zwiększenie tworzenia adduktu DNA. Chociaż w teście UDS obserwowano pewne dowody uszkodzenia DNA u hepatocytów wyizolowanych od szczurów leczonych produktem Aroclor-1254, nie zaobserwowano takiego stwierdzenia u hepatocytów wyizolowanych od małp, gdzie profil metaboliczny zileutonu jest bardziej podobny do profilu metabolicznego u ludzi.
w badaniach zdolności reprodukcyjnej/płodności, zileuton nie wywierał wpływu na płodność u szczurów po doustnych dawkach do 300 mg/kg mc./dobę (zapewniając około 8-i 18-krotną ekspozycję ogólnoustrojową osiąganą po maksymalnej zalecanej dobowej dawce doustnej u ludzi). Porównawcza ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) opiera się na pomiarach u samców szczurów lub samic szczurów w ciąży w podobnych dawkach. Jednakże zmniejszenie liczby implantów płodowych obserwowano po doustnych dawkach 150 mg / kg mc. / dobę i większych (zapewniając około 9-krotną ekspozycję ogólnoustrojową uzyskaną po maksymalnej zalecanej dobowej dawce doustnej u ludzi). Po podaniu doustnym dawek 70 mg/kg mc./dobę i większych obserwowano zwiększenie długości ciąży, wydłużenie cyklu rujowego i zwiększenie liczby martwych płodów (co zapewniało około 4-krotność ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) osiąganej po podaniu maksymalnej zalecanej dobowej dawki doustnej u ludzi). W badaniu okołoporodowym / pourodzeniowym na szczurach obserwowano zmniejszenie przeżywalności i wzrostu szczeniąt po podaniu doustnym dawki 300 mg / kg mc. / dobę (zapewniającej około 18-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej osiąganej po podaniu maksymalnej zalecanej dobowej dawki doustnej u ludzi).
Ciąża: Ciąża Kategoria C: badania rozwojowe wykazały działania niepożądane (zmniejszenie masy ciała i zwiększenie zmian szkieletowych) u szczurów po doustnej dawce 300 mg/kg mc./dobę (zapewniającej około 18-krotną ekspozycję ogólnoustrojową uzyskaną po maksymalnej zalecanej dobowej dawce doustnej u ludzi). Porównawczą ekspozycję ogólnoustrojową oparto na pomiarach u samic szczurów w ciąży, którym podawano podobną dawkę. Zileuton i (lub) jego metabolity przenikają przez barierę łożyskową szczurów. Trzy ze 118 (2,5%) płodów królików miały rozszczepy podniebienia po podaniu doustnym dawki 150 mg / kg mc. / dobę(co odpowiada maksymalnej zalecanej dobowej dawce doustnej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2). Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. ZYFLO należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
matki karmiące: Zileuton i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy zileuton przenika do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków jest wydzielanych do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia nowotworów wykazanych w badaniach na zwierzętach, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.
stosowanie u dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu ZYFLO u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Ze względu na ryzyko hepatotoksyczności nie zaleca się stosowania produktu ZYFLO u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
stosowanie w podeszłym wieku: w analizach podgrup, kobiety w wieku powyżej 65 lat wydają się być narażone na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT. Farmakokinetyka zileutonu była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu ze zdrowymi młodszymi osobami dorosłymi (18 do 40 lat) (patrz farmakokinetyka– szczególne populacje: wpływ wieku).