- Streszczenie
- mechanizm działania
- fumaran ALAFENAMIDU tenofowiru u pacjentów zakażonych HIV
- badania kliniczne w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B
- badania we wczesnej fazie
- badania fazy 3
- badanie z udziałem pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z CHB
- badanie z udziałem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z CHB
- bezpieczeństwo
- bezpieczeństwo nerek
- bezpieczeństwo kości
- dostosowanie dawki
- koszty
- uwagi
Streszczenie
fumaran alafenamidu tenofowiru (TAF), nowy prolek tenofowiru i potencjalny następca fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF), został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i Europie do leczenia młodzież i dorośli z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. TAF jest formułowany w celu skuteczniejszego dostarczania aktywnego metabolitu do komórek docelowych niż TDF w mniejszych dawkach, co zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na tenofowir. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, TAF wydaje się być tak samo skuteczny jak TDF, z mniejszą toksycznością kości i nerek. TAF ma potencjalne korzyści, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a monitorowanie może być mniej intensywne ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa. Wyniki z 2 dużych, randomizowanych badań fazy 3 po 48 tygodniach leczenia wykazały, że TAF może być dobrą alternatywą dla TDF w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Czy krótkoterminowe korzyści zaobserwowane w tych 48-tygodniowych badaniach przełożą się na poprawę zdrowia kości i nerek u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie, nie zostanie jeszcze wyjaśnione.
przewlekłe zapalenie wątroby typu B (CHB) jest poważnym globalnym problemem zdrowotnym i jedną z głównych przyczyn przewlekłych chorób wątroby, marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (HCC). Szacuje się, że 250-350 milionów osób jest dodatnich wobec antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), co daje ogólnoświatową częstość występowania wynoszącą 3,6%, ze znaczną zmiennością geograficzną .
osoby, u których wystąpi CHB, są narażone na znaczne ryzyko marskości wątroby, dekompensacji czynności wątroby i HCC, co dotyka 15% -40% pacjentów z CHB w przypadku braku skutecznego leczenia . Na całym świecie HCC jest trzecią główną przyczyną zgonów na raka, a największy ciężar choroby występuje w regionach, w których wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest endemiczny . W 2013 r. szacuje się, że 686 000 zgonów było spowodowanych zakażeniem HBV i powiązanymi powikłaniami, plasując go wśród 20 największych przyczyn śmiertelności na świecie . Pomimo wdrożenia programów szczepień przeciw HBV w wielu krajach, nowe przypadki zakażenia HBV są nadal powszechne, nawet na obszarach o niskiej częstości występowania. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że każdego roku na całym świecie występuje >4 miliony ostrych przypadków klinicznych zakażenia HBV .
obecnie istnieją 2 opcje leczenia CHB: interferony i doustne leki przeciwwirusowe. Spośród nich leczenie doustnymi lekami przeciwwirusowymi było skuteczniejsze w osiąganiu utrzymującej się supresji wirusa u pacjentów z CHB, co wiązało się ze zmniejszeniem długotrwałych powikłań . Dwa doustne leki przeciwwirusowe, entekawir (ETV) i fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF), są obecnie standardowym leczeniem HBV ze względu na ich wysoką moc przeciwwirusową i minimalne lub brak ryzyka rozwoju opornych szczepów HBV. U wcześniej nieleczonych pacjentów z CHB z dodatnim i ujemnym antygenem zapalenia wątroby typu B (HBeAg), oba leki osiągają wysokie wskaźniki supresji wirusa, ale u pacjentów leczonych wcześniej lamiwudyną leczenie ETV wiązało się z rozwojem oporności i niskim wskaźnikiem utrzymującej się supresji wirusologicznej . Chociaż oba leki mają zadowalający profil bezpieczeństwa, amerykańska Agencja ds. żywności i Leków (FDA) zażądała przeprowadzenia długotrwałego badania bezpieczeństwa dla ETV, a stosowanie TDF jest związane z nefrotoksycznością i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) u niektórych pacjentów. W związku z tym potrzebne są alternatywne terapie o wysokiej sile działania przeciwwirusowego, wysokiej genetycznej barierze oporności oraz zwiększonego długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji dla dalszych postępów w leczeniu CHB. Fumaran alafenamidu tenofowiru (TAF) jest nowym lekiem zatwierdzonym niedawno przez FDA i Europejską Agencję Leków w tym celu.
TAF jest prolekiem fosfonamidatowym tenofowiru, analogu nukleotydu o ograniczonej biodostępności doustnej, który hamuje odwrotną transkrypcję HBV i ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 (HIV-1). TAF i TDF są prolekami tenofowiru, które mają ten sam aktywny metabolit wewnątrzkomórkowy (difosforan tenofowiru). TAF jest bardziej stabilny w osoczu niż TDF, zapewnia wyższe stężenia wewnątrzkomórkowe aktywnego fosforylowanego metabolitu TFV-DP w komórkach docelowych (hepatocyty zakażone HBV i komórki limfoidalne zakażone HIV) i jest związany z około 90% niższymi stężeniami krążącego tenofowiru w porównaniu z TDF w dawkach terapeutycznie czynnych . Metabolizm TAF różni się od metabolizmu TDF i oferuje potencjał dla lepszego profilu bezpieczeństwa; oznacza to mniej działań niepożądanych na czynność nerek i BMD ze względu na mniejszą ogólnoustrojową ekspozycję na tenofowir .
mechanizm działania
alafenamid tenofowiru wchodzi do pierwotnych hepatocytów w drodze dyfuzji biernej i przez transportery wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3, a następnie jest głównie hydrolizowany przez karboksyloesterazę 1, tworząc tenofowir. Wewnątrzkomórkowy tenofowir jest następnie fosforylowany do farmakologicznie aktywnego metabolitu TFV-DP. Metabolit ten jest słabym inhibitorem polimeraz DNA ssaków, w tym mitochondrialnej polimerazy DNA γ, i nie ma dowodów na toksyczność mitochondrialną in vitro na podstawie kilku testów, w tym analizy mitochondrialnego DNA .
TAF jest silnym inhibitorem replikacji HBV, wykazującym aktywność in vitro porównywalną z TDF, z połowicznie maksymalnym skutecznym stężeniem (EC50) wynoszącym 18 nM. TAF wykazuje również silną aktywność przeciw HIV w limfoidalnych komórkach T, pierwotnych jednojądrzastych komórkach ludzkiej krwi obwodowej i makrofagach, z wartościami EC50 w zakresie od 3 nM do 14 nM . In vitro TAF wykazuje doskonałą aktywność przeciw HBV wobec wszystkich opornych na LAM i ETV rekombinantów opornych oraz większości rekombinantów opornych na ADV, przy średnich zmianach wartości EC50 <2,0-krotnie w porównaniu z typem dzikim .
fumaran ALAFENAMIDU tenofowiru u pacjentów zakażonych HIV
TAF początkowo oceniano u pacjentów zakażonych HIV-1. Preparat był koformulowany z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu chorób HIV, w tym z nowymi połączeniami o ustalonej dawce. W 2 kontrolowanych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą przydzielono losowo 1744 pacjentów (1:1) aby otrzymać tabletki doustne zawierające 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny i 10 mg TAF (E/C/F/TAF) lub 300 mg TDF (E/C/F/TDF). Te dwa zabiegi wykazały podobną skuteczność w 48. tygodniu leczenia, ale częstość występowania działań niepożądanych dotyczących nerek i kości była znacząco mniejsza u pacjentów otrzymujących E/C/F/TAF niż u pacjentów otrzymujących schemat TDF . Podobne zmniejszenie działania na nerki i kości po 48 tygodniach leczenia obserwowano u pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych, randomizowanych do grupy otrzymującej leczenie F/TAF (n = 333) lub E/C/F/TAF (n = 959), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi schemat zawierający TDF .
badania kliniczne w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B
badania we wczesnej fazie
w badaniu fazy 1B randomizowano 51 nieleczonych wcześniej pacjentów z zakażeniem CHB (1:1:1:1:1) do otrzymywania różnych dawek TAF (8, 25, 40 lub 120 mg) lub TDF 300 mg przez 28 dni i ocenianych pod kątem bezpieczeństwa, odpowiedzi przeciwwirusowej i farmakokinetyki, z 4-tygodniową obserwacją po zakończeniu leczenia . Grupy były ogólnie dobrze dopasowane (67% mężczyzn, 57% Azjatów, 53% ujemny wynik oznaczenia HBeAg, średnie DNA HBV około 6, 0 log10 J.M./mL) i miały genotypy HBV odzwierciedlające ogólną populację. U żadnego z uczestników nie wystąpiły ciężkie lub ciężkie (stopień 3/4) działania niepożądane. We wszystkich grupach TAF podobne średnie zmiany w DNA HBV w surowicy stwierdzono w 4.tygodniu badania (- 2, 81, – 2, 55, – 2, 19 i-2.76 log10 J.M./mL dla grup odpowiednio 8, 25, 40 i 120 mg) i były one również porównywalne z wartościami kontrolnymi TDF (-2, 68 log10 J. M./mL). Kinetyka zaniku wirusa była również podobna we wszystkich grupach. Farmakokinetyka TAF była liniowa i proporcjonalna do dawki; dawki ≤25 mg były związane ze zmniejszeniem średniego pola powierzchni tenofowiru pod krzywą o ≥92% w stosunku do TDF 300 mg . Na podstawie wielkości spadku DNA HBV, ogólnoustrojowej ekspozycji na tenofowir i profilu bezpieczeństwa leku obserwowanego w tym badaniu wybrano dawkę 25 mg TAF do stosowania w 2 badaniach fazy 3.
badania fazy 3
program rozwoju klinicznego TAF dla CHB obejmuje 2 trwające badania fazy 3 u pacjentów z HBeAg-ujemnym i HBeAg-dodatnim CHB. 2 badania mają podobne konstrukcje. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (2:1) do otrzymywania doustnych dawek TAF 25 mg lub TDF 300 mg raz na dobę przez 3 lata i zostali zaproszeni do udziału w otwartej fazie z TAF do 8 roku życia .
badanie z udziałem pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z CHB
prowadzone jest randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 3, nie wykazujące wyższości, obejmujące pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z CHB. Ogółem 426 pacjentów podzielonych na warstwy według stężenia HBV DNA w osoczu i statusu wcześniejszego leczenia przydzielono losowo (2:1) do otrzymywania doustnych dawek TAF 25 mg (n = 285) lub TDF 300 mg (N = 141) raz na dobę . Zakwalifikowani pacjenci mieli co najmniej 18 lat i wykazywali stężenie HBV DNA w osoczu >20 000 J .M./mL, stężenie aminotransferazy alaninowej (alat) w surowicy >60 J./L u mężczyzn lub >38 j./l u kobiet oraz szacunkowy klirens kreatyniny ≥50 ml/minutę (metoda cockcrofta-Gaulta).
pierwszorzędowy punkt końcowy NIEINFERENCYJNOŚCI TAF w stosunku do TDF opierał się na odsetku pacjentów z HBV DNA w osoczu < 29 J.M. / mL w 48. tygodniu, co uzyskano u 94% pacjentów w ramieniu TAF i u 93% w ramieniu TDF (różnica w odsetkach skorygowanych o warstwy wyjściowe wynosiła 1 , 8%; 95% przedział ufności, -3, 6% do 7, 2%). Ponadto odsetek pacjentów z DNA HBV <29 J. M./mL w 48. tygodniu nie różnił się statystycznie pomiędzy leczeniem TAF i TDF we wszystkich głównych ocenach podgrup, w tym wieku (<50 lat vs ≥50 lat), płci, rasy (azjatyckiej vs nieazjatyckiej), wyjściowego poziomu DNA HBV (<<
w odniesieniu do odpowiedzi biochemicznej, konsekwentnie wyższy odsetek pacjentów osiągnął normalizację alat według centralnych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 48 tygodni w grupie TAF w porównaniu z grupą TDF (odpowiednio 83,1% vs 75,2%; P =.076) . Gdy pacjenci byli oceniani przy użyciu kryteriów American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (GGN ≤30 U/L dla mężczyzn i ≤19 U / L dla kobiet) (poziom alat) (2), odsetek ze znormalizowaną alat w 48 .tygodniu był istotnie wyższy w grupie TAF (49,6%) niż u pacjentów otrzymujących TDF (31,9%) (P <.001). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania TAF w porównaniu z TDF u pacjentów z ujemnym i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg podsumowano w tabeli 1.
skuteczność i bezpieczeństwo wyniki leczenia pacjentów z dodatnim i ujemnym antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B po 48 tygodniach leczenia fumaranem Alafenamidu tenofowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru
| Charakterystyka . | HBeAg dodatni . | HBeAg ujemny . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TDF (n = 292) . | TAF (n = 581) . | wartość P. | TDF (n = 140) . | TAF (n = 285) . | wartość P. | |
| Dose, mg | 300 mg | 25 mg | … | 300 mg | 25 mg | … |
| Efficacy | ||||||
| HBeAg lossa | 34/285 (12%) | 78/565 (14%) | .47 | … | … | … |
| Anti-HBe seroconversiona | 23/285 (8%) | 58/565 (10%) | .32 | … | … | … |
| HBV DNA <29 IU/mL | 195/292 (67%) | 371581 (64%) | .25 | 130/140 (93%) | 268/285 (94%) | .47 |
| ALT normalizationc | ||||||
| Central laboratory | 179/268 (67%) | 384/537 (72%) | .18 | 91/121 (75%) | 196/236 (83%) | .076 |
| AASLD criteria | 105/290 (36%) | 257/572 (45%) | .014 | 44/138 (32%) | 137/276 (50%) | .0005 |
| HBsAg lossb | 1/288 (0.3%) | 4/576 (1%) | .52 | 0/138 (0%) | 0/281 (0%) | … |
| Safety | ||||||
| Bone mineral density | ||||||
| Hip | –1.72% | –0.10% | <.001 | –2.16% | –0.29% | <.001 |
| Spine | –2.29% | –0.42% | <.001 | –2.51% | –0.88% | .0004 |
| Renal safety | ||||||
| Serum creatinine changes, mg/dL | +0.03 | +0.01 | .02 | +0.02 | +0.01 | .32 |
| Decreases in eGFR, mL/min | –5.4 | –0.6 | <.001 | –4.8 | –1.8 | .004 |
| Characteristic . | HBeAg Positive . | HBeAg Negative . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TDF (n = 292) . | TAF (n = 581) . | P Value . | TDF (n = 140) . | TAF (n = 285) . | P Value . | |
| Dose, mg | 300 mg | 25 mg | … | 300 mg | 25 mg | … |
| Efficacy | ||||||
| HBeAg lossa | 34/285 (12%) | 78/565 (14%) | .47 | … | … | … |
| Anti-HBe seroconversiona | 23/285 (8%) | 58/565 (10%) | .32 | … | … | … |
| HBV DNA <29 IU/mL | 195/292 (67%) | 371581 (64%) | .25 | 130/140 (93%) | 268/285 (94%) | .47 |
| ALT normalizationc | ||||||
| Central laboratory | 179/268 (67%) | 384/537 (72%) | .18 | 91/121 (75%) | 196/236 (83%) | .076 |
| AASLD criteria | 105/290 (36%) | 257/572 (45%) | .014 | 44/138 (32%) | 137/276 (50%) | .0005 |
| HBsAg lossb | 1/288 (0.3%) | 4/576 (1%) | .52 | 0/138 (0%) | 0/281 (0%) | … |
| Safety | ||||||
| Bone mineral density | ||||||
| Hip | –1.72% | –0.10% | <.001 | –2.16% | –0.29% | <.001 |
| Spine | –2.29% | –0.42% | <.001 | –2.51% | –0.88% | .0004 |
| Renal safety | ||||||
| Serum creatinine changes, mg/dL | +0.03 | +0.01 | .02 | +0.02 | +0.01 | .32 |
| Decreases in eGFR, mL/min | –5.4 | –0.6 | <.001 | –4.8 | –1.8 | .004 |
Abbreviations: AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; ALT, alanine aminotransferase; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus; TAF, tenofovir alafenamide fumarate; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.
aAmong patients who were seropositive for HBeAg and negative for, or missing, antibodies hepatitis B e antigen (anti-HBe) at baseline.
pacjenci bAmong, którzy byli seropozytywni na obecność HBsAg i ujemni na obecność lub brak przeciwciał przeciwko antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B s (anty-HBs) na początku badania.
c definicja normalizacji alat była różna w różnych badaniach (tj. zmniejszenie alat do ≤1,25-krotności górnej granicy normy.
skuteczność i bezpieczeństwo wyniki leczenia pacjentów z dodatnim i ujemnym antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B po 48 tygodniach leczenia fumaranem Alafenamidu tenofowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru
| Charakterystyka . | HBeAg dodatni . | HBeAg ujemny . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TDF (n = 292) . | TAF (n = 581) . | wartość P. | TDF (n = 140) . | TAF (n = 285) . | wartość P. | |
| Dose, mg | 300 mg | 25 mg | … | 300 mg | 25 mg | … |
| Efficacy | ||||||
| HBeAg lossa | 34/285 (12%) | 78/565 (14%) | .47 | … | … | … |
| Anti-HBe seroconversiona | 23/285 (8%) | 58/565 (10%) | .32 | … | … | … |
| HBV DNA <29 IU/mL | 195/292 (67%) | 371581 (64%) | .25 | 130/140 (93%) | 268/285 (94%) | .47 |
| ALT normalizationc | ||||||
| Central laboratory | 179/268 (67%) | 384/537 (72%) | .18 | 91/121 (75%) | 196/236 (83%) | .076 |
| AASLD criteria | 105/290 (36%) | 257/572 (45%) | .014 | 44/138 (32%) | 137/276 (50%) | .0005 |
| HBsAg lossb | 1/288 (0.3%) | 4/576 (1%) | .52 | 0/138 (0%) | 0/281 (0%) | … |
| Safety | ||||||
| Bone mineral density | ||||||
| Hip | –1.72% | –0.10% | <.001 | –2.16% | –0.29% | <.001 |
| Spine | –2.29% | –0.42% | <.001 | –2.51% | –0.88% | .0004 |
| Renal safety | ||||||
| Serum creatinine changes, mg/dL | +0.03 | +0.01 | .02 | +0.02 | +0.01 | .32 |
| Decreases in eGFR, mL/min | –5.4 | –0.6 | <.001 | –4.8 | –1.8 | .004 |
| Characteristic . | HBeAg Positive . | HBeAg Negative . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TDF (n = 292) . | TAF (n = 581) . | P Value . | TDF (n = 140) . | TAF (n = 285) . | P Value . | |
| Dose, mg | 300 mg | 25 mg | … | 300 mg | 25 mg | … |
| Efficacy | ||||||
| HBeAg lossa | 34/285 (12%) | 78/565 (14%) | .47 | … | … | … |
| Anti-HBe seroconversiona | 23/285 (8%) | 58/565 (10%) | .32 | … | … | … |
| HBV DNA <29 IU/mL | 195/292 (67%) | 371581 (64%) | .25 | 130/140 (93%) | 268/285 (94%) | .47 |
| ALT normalizationc | ||||||
| Central laboratory | 179/268 (67%) | 384/537 (72%) | .18 | 91/121 (75%) | 196/236 (83%) | .076 |
| AASLD criteria | 105/290 (36%) | 257/572 (45%) | .014 | 44/138 (32%) | 137/276 (50%) | .0005 |
| HBsAg lossb | 1/288 (0.3%) | 4/576 (1%) | .52 | 0/138 (0%) | 0/281 (0%) | … |
| Safety | ||||||
| Bone mineral density | ||||||
| Hip | –1.72% | –0.10% | <.001 | –2.16% | –0.29% | <.001 |
| Spine | –2.29% | –0.42% | <.001 | –2.51% | –0.88% | .0004 |
| Renal safety | ||||||
| Serum creatinine changes, mg/dL | +0.03 | +0.01 | .02 | +0.02 | +0.01 | .32 |
| Decreases in eGFR, mL/min | –5.4 | –0.6 | <.001 | –4.8 | –1.8 | .004 |
Abbreviations: AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; ALT, alanine aminotransferase; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus; TAF, tenofovir alafenamide fumarate; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.
aAmong patients who were seropositive for HBeAg and negative for, or missing, antibodies hepatitis B e antigen (anti-HBe) at baseline.
pacjenci bAmong, którzy byli seropozytywni na obecność HBsAg i ujemni na obecność lub brak przeciwciał przeciwko antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B s (anty-HBs) na początku badania.
c definicja normalizacji alat była różna w różnych badaniach (tj. zmniejszenie alat do ≤1,25-krotności górnej granicy normy.
żaden z pacjentów w żadnej z leczonych grup nie doświadczył utraty HBsAg do 48.tygodnia. Badanie jest w toku, a wyniki odpowiedzi wirusologicznej utrzymywały się w 72.tygodniu.
badanie z udziałem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z CHB
trwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie z udziałem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z CHB. Ogółem 873 pacjentów przydzielono losowo (2:1) do grupy otrzymującej 25 mg TAF (N = 581) lub 300 mg TDF (n = 292). Randomizację stratyfikowano na podstawie stężenia HBV DNA w osoczu (<8 log10 J .M./mL vs ≥8 log10 J. M./mL) i stanu doustnego leczenia przeciwwirusowego (wcześniej nieleczony vs wcześniej leczony) podczas badań przesiewowych.
pierwszorzędowy punkt końcowy, poziom DNA HBV < 29 J .M./mL w 48. tygodniu, został osiągnięty u 371 (64%) pacjentów otrzymujących TAF i 195 (67%) pacjentów otrzymujących TDF (skorygowana różnica, -3, 6%; 95% CI, -9, 8 do 2, 6; P=.25), które wykazały nieinferiority między 2 zabiegi . Ponadto odsetek pacjentów otrzymujących TAF lub TDF z DNA HBV <29 J. M./mL nie wykazywał istotnych różnic we wszystkich głównych ocenach podgrup, w tym wieku (<50 lat vs ≥50 lat), płci, rasy (azjatyckiej vs nieazjatyckiej), wyjściowego poziomu DNA HBV (<8 LOG10 J. M./ML VS ≥8 log10 J. M./ML), Status leczenia (wcześniej leczony vs wcześniej nieleczony), region (Azja Wschodnia, Europa, Ameryka północna, inne), genotyp HBV lub początkowy poziom alat (≤GGN vs >GGN zgodnie z Centralnym Laboratorium zakres normalny). W sposób podobny do tego, co miało miejsce w badaniu z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, wyższy odsetek pacjentów osiągnął normalizację alat w 48. tygodniu w grupie TAF niż w grupie TDF zgodnie z centralnymi kryteriami laboratoryjnymi (71,5% vs 66,8%; P = .18) oraz kryteria AASLD (GGN ≤30 U/L dla mężczyzn i ≤19 U / L dla kobiet: TAF 44,9%, TDF 36,2%; P = .014) . U pacjentów ze zwiększoną aktywnością alat w 48. tygodniu częściej występowała nadwaga (45% vs 29%; P <.001), nadciśnienie tętnicze (15% vs 10%; P = .007), dyslipidemia (11% vs 6%; P = .003) i cukrzyca (8% vs 5%; P = .062) w porównaniu z tymi z normalną aktywnością alat. W analizie wielowymiarowej leczenie TAF (iloraz szans, 0,60; 95% CI, .44–.82; P = .002) i supresja wirusologiczna (OR, 0, 33; 95% CI,.22–.49; p <.001) były związane z mniejszym prawdopodobieństwem zwiększenia aktywności AlAT w 48. tygodniu. Dodatkowe niezależne czynniki predyktorskie zwiększenia aktywności AlAT obejmowały płeć żeńską, wyższy wskaźnik masy ciała, cukrzycę, marskość wątroby i niższą początkową aktywność AlAT, co sugeruje, że pacjenci z metabolicznymi czynnikami ryzyka są mniej narażeni na normalizację aktywności AlAT, która może wystąpić z powodu stłuszczenia wątroby .
u 78 (14%) i 34 (12%) pacjentów w grupach TAF i TDF wystąpiła utrata HBeAg, a u 58 (10, 3%) i 23 (8, 1%) pacjentów wystąpiła serokonwersja na anty-HBe w 48.tygodniu. Utrata HBsAg wystąpiła tylko u 4 pacjentów (0,7%) w grupie TAF i U 1 (0,3%) w grupie TDF.
w zintegrowanej analizie 2 badań, 24 pacjentów (2,8%) otrzymujących TAF i 14 (3,2%) otrzymujących TDF zakwalifikowano do badania oporności na tenofowir na podstawie analizy sekwencji populacyjnej. Nie wykryto podstawień aminokwasów HBV pol/RT związanych z opornością na tenofowir w żadnej z leczonych grup przez 48 tygodni badania .
bezpieczeństwo
Najważniejsze wyniki tych badań dotyczyły profilu bezpieczeństwa leków, zwłaszcza bezpieczeństwa kości i nerek. Z tego punktu widzenia, w 2 rejestracyjnych badaniach fazy 3 wykazano wyższość TAF nad leczeniem TDF w zależności od parametrów nerek i kości. W 48. tygodniu zaobserwowano istotne różnice w wynikach laboratoryjnych dotyczących czynności nerek i BMD w obu grupach pacjentów .
bezpieczeństwo nerek
w żadnej z leczonych grup nie stwierdzono przypadków zaburzenia czynności kanalików bliższych nerki (w tym zespołu Fanconiego) lub niewydolności nerek. W ciągu pierwszych 48 tygodni u żadnego z uczestników nie wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące nerek ani zdarzenia prowadzące do przerwania stosowania badanych leków. Zmniejszenie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego wykazało istotne różnice między grupami leczonymi TAF i TDF w obu badaniach: -0, 6 mL / minutę vs -5, 4 mL / minutę u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (P <.0001), -1, 8 mL/minutę vs -4.8 mL / minutę u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (P = .004). W 2 leczonych grupach obserwowano podobne średnie zmiany stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (0, 01 mg/dL w grupie TAF vs 0, 03 mg/dL w grupie TDF; P = .02) oraz u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (0, 01 mg/dL vs 0, 02 mg / dL; P = .32). Podobny odsetek uczestników w każdej grupie leczonej miał co najmniej 1 zarejestrowany stopień białkomoczu według wskaźnika dipstick podczas badania (TAF: 24,7% pacjentów; TDF: 21,4% pacjentów; P =.26), z których większość była klasą 1 .
w 48.tygodniu leczenia stwierdzono istotną różnicę pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi w zakresie mediany procentowej zmian w stosunku do wartości wyjściowych jednego z markerów ilościowych białkomoczu—stosunku białka w moczu do kreatyniny (UPCR). Mediana procentowej zmiany UPCR wynosiła 6,0 mg / g w grupie TAF i 16,5 mg / g w grupie TDF (P=.010). Chociaż różnica nie była statystycznie istotna, mediana procentowej zmiany stosunku albumin w moczu do kreatyniny w stosunku do wartości wyjściowych była mniejsza w grupie TAF niż w grupie TDF.
biorąc pod uwagę znaną swoistość nefrotoksyczności tenofowiru dla komórek kanalików proksymalnych, zmiany białkomoczu kanalików oceniano stosując stosunek białka wiążącego retinol w moczu do kreatyniny oraz stosunek β-2-mikroglobuliny do kreatyniny. Mediana zmian procentowych w stosunku do wartości wyjściowych tych parametrów była mniejsza w grupie TAF niż w grupie TDF (P <.001 dla różnic pomiędzy 2 grupami w 48. tygodniu).
bezpieczeństwo kości
u pacjentów leczonych TDF obserwowano zmniejszenie BMD i defektów mineralizacji; w związku z tym Bezpieczeństwo kości oceniano w badaniach fazy 3 TAF. W obu badaniach częstość występowania złamań była mała (TAF: 0,7% i TDF: 0,2% ; P = .44). Sześć z 7 zarejestrowanych złamań było związanych z urazem, a wszystkie złamania uznano za niezwiązane z badanymi lekami. Stwierdzono znamiennie większy odsetek zmniejszenia BMD u pacjentów leczonych TDF niż u pacjentów otrzymujących TAF w stawie biodrowym (-0,10% vs 1,72% u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, P < .0001; oraz -0,29% vs -2,16% u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, P <.0001) i na grzbiecie (-0.42% vs -2, 29% u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i -0, 88% vs -2, 51% u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg). Ponadto u mniejszego odsetka pacjentów z TAF stwierdzono>3% zmniejszenie BMD w stawie biodrowym niż u pacjentów z TDF (odpowiednio 8, 4% w porównaniu z 26, 7%). Podobnie, niższy odsetek pacjentów w grupie TAF miał>3% spadek BMD kręgosłupa w porównaniu z grupą TDF (odpowiednio 19,5% vs 38,1%). Dodatkowe dane dotyczące biomarkerów obrotu kostnego (np. Sekwencja kolagenu typu C) i tworzenia kości (np. N-końcowy propeptyd prokolagenu typu 1 i fosfataza alkaliczna specyficzna dla Kości) sugerują mniej wyraźne działanie ogólnoustrojowe podczas leczenia TAF niż TDF .
badania są w toku i będą porównywać bezpieczeństwo TAF vs TDF przez 3 lata. Jest jednak jeszcze za wcześnie, aby ocenić wpływ tych zmian na wyniki kliniczne pacjentów; konieczne jest dłuższe monitorowanie w celu sformułowania zaleceń klinicznych. Jeśli wyniki skuteczności i bezpieczeństwa zostaną potwierdzone przy dłuższym leczeniu, TAF będzie opcją pierwszego rzutu. W międzyczasie TAF może być szczególnie przydatny w starzejącej się populacji, u pacjentów z ważnymi chorobami współistniejącymi oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie .
w porównaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, podawanie TDF było związane z niższym stężeniem cholesterolu na czczo bezpośrednio lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i wyższym stężeniem cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) na czczo, a efekt ten na ogół koreluje ze stężeniem tenofowiru w osoczu . Zgodnie z niższym stężeniem tenofowiru w osoczu związanym z TAF, stężenia lipidów na czczo pozostawały względnie stabilne do 48. tygodnia w grupie otrzymującej TAF, podczas gdy podawanie TDF powodowało oczekiwane działanie obniżające stężenie lipidów, ze zmniejszeniem w stosunku do wartości wyjściowych. Ogólnie, zmiany wartości mediany stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i trójglicerydów w grupie TAF nie były istotne klinicznie.
podsumowując, TAF ma korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż TDF: Niepożądane parametry laboratoryjne dotyczące kości i nerek były znacząco mniej zaznaczone podczas leczenia TAF niż te obserwowane podczas leczenia TDF po 48 tygodniach.
dostosowanie dawki
dostosowanie dawki TAF nie jest wymagane u pacjentów w wieku ≥65 lat, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i szacunkowym klirensem kreatyniny (CrCl) ≥15 mL/minutę lub u pacjentów poddawanych hemodializie z CrCl<15 mL/minutę. TAF należy podawać po zakończeniu hemodializy u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. Nie można podawać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z CrCl<15 mL/minutę, którzy nie są poddawani hemodializie.
nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności TAF u pacjentów zakażonych HBV ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub>9 (Klasa C wg Child-Pugh) lub u dzieci<w wieku 12 lat.
koszty
koszt leku można wziąć pod uwagę, gdy ETV i TDF stają się lekami generycznymi. TAF w Stanach Zjednoczonych został zatwierdzony z podobną ceną jak TDF. W Europie nadal nie ma ceny. Większość pacjentów zakażonych HBV wymaga terapii przez całe życie i dlatego koszt leków będzie ważną kwestią.
podsumowując, TAF jest nowym lekiem zatwierdzonym do leczenia dorosłych i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. skuteczność TAF jest podobna do skuteczności TDF, a TAF wiąże się z lepszym profilem bezpieczeństwa nerek i kości. Łącznie wszystkie te dane potwierdzają stosowanie TAF u pacjentów jako substytutu TDF. Konieczne są jednak dłuższe działania następcze w zakresie bezpieczeństwa.
uwagi
Sponsoring suplementów. Praca ta jest częścią suplementu sponsorowanego przez Centrum Badań nad zapaleniem wątroby w Narodowym Szpitalu Uniwersyteckim na Tajwanie.
potencjalne konflikty interesów. M. B., M. R.-B. I R. E. otrzymały dotacje od Gilead. Wszyscy autorzy przesłali formularz ICMJE w celu ujawnienia potencjalnych konfliktów interesów. Ujawniono konflikty, które redakcja uważa za istotne dla treści manuskryptu.
.
. Dostępne pod adresem: http://wwwwhoint/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index1html, dostęp:
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
.
;
:
–
.
,
,
i in.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
;
.
.
;
:
–
.
.
.
:
,
.
.
;
:
–
.
,
,
i in.
.
;
:
–
.
,
,
itp.
.
;
:
–
.
,
,
i in.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
. div>
,
,
,
div>,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
.
.
;
:
.
,
,
itp.;
.
.
;
:
–
.
,
,
itp.
.
;
:
–
.
,
,
itp.;
.
.
;
:
–
.
,
,
itp.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
.
,
,
i in.
.
:
.