światowej sławy badacz raka prowadzi Sandra i Edward Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medicine i NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
gdzie dorastałem na wsi Zachodniej Wirginii, prawie wszystkie rodziny były rolnikami na własne potrzeby. Tylko kilka osób z mojej rodziny poszło na studia. Moja matka ukończyła studia w cztery lata, wychowując czworo dzieci w wieku od 12 do 4 lat. Mój ojciec nie poszedł na studia, ale przeczytał całą encyklopedię w czasie, gdy mama była w college ’ u. Ta rodzina nacisk na edukację doprowadziła mnie do doktoratu z chemii, moi bracia Larry i Lloyd zostali lekarzami medycyny i moja siostra Linda, aby uzyskać dyplom z socjologii.
od początku wiedziałem, że chcę zostać naukowcem. Byłem pod wielkim wpływem mojego ojca, który był genialnym człowiekiem. Kiedy dorastałam, pytałam go: „dlaczego pada?”Szczegółowo omawiał zarodkowanie kondensacji wody, która powodowała chmury i dlaczego uwalniały deszcz. Nauczył się tego wszystkiego, ponieważ był w Straży Przybrzeżnej podczas II wojny światowej. brał udział w kursach przewidywania pogody, a także przewidywania przypływów. Wiedział, dlaczego są dwa przypływy dziennie, a nie jeden i mógł to wszystko wyjaśnić sześcioletniemu dziecku. Kiedy miałem 12 lat, mogłem zdemontować i ponownie zmontować każdą część ciągnika lub samochodu i przywrócić jego funkcję. Moje świąteczne prezenty to takie rzeczy jak mikroskopy, zestawy chemiczne lub zepsute pojazdy, które wymagały naprawy.
studiowałem chemię i matematykę w West Virginia Wesleyan College, a mój doktorat z Cornell University jest z chemii biofizycznej. Po zrobieniu Postdoctoral badania na Harvardzie, zaproponowano mi stanowisko adiunkta na Harvardzie, gdzie uczyłem biochemii i chemii biofizycznej. Później zostałem profesorem na Uniwersytecie Tufts, a następnie przeniosłem się do Harvard Medical School, gdzie byłem członkiem Wydziału Biologii Komórki, a także szefem oddziału w Beth Israel Deaconess Medical Center.
Kiedy w połowie lat 70. założyłem własne laboratorium, pracowałem nad podstawowymi mechanizmami, za pomocą których cząsteczki dostają się do i z komórek: jak to działa? Jak wydobyć jony sodu lub jony potasu z komórki? W jaki sposób insulina powoduje, że glukoza dostaje się do komórek mięśniowych i tłuszczowych? Nie mieliśmy pojęcia. Praca ta doprowadziłaby ostatecznie do znaczącego odkrycia.
przyszło mi do głowy, że ponieważ błony komórkowe składają się z lipidów, chemiczna modyfikacja lipidów może odgrywać rolę w regulacji transportu glukozy lub innych składników odżywczych lub soli przez błonę komórkową. Zacząłem szukać enzymów, które nakładają grupy fosforanowe na lipidy (kinazy lipidowe), a moje laboratorium w końcu odkryło taki, który był regulowany przez insulinę i inne czynniki wzrostu.
byłem w laboratorium wiosną 1987 roku z moim absolwentem Malcolmem Whitmanem, kiedy pokazał mi szokujący wynik. Lipid, który był wytwarzany przez aktywowaną insuliną kinazę lipidową, którą oczyszczaliśmy, nie był tym, o czym myśleliśmy. Myśleliśmy, że produkuje fosfatydyloinozytol-4-fosforan (PI4P), dobrze znany lipid odkryty prawie 40 lat wcześniej, który był znany z roli w regulacji komórkowej. Ale lipid wytwarzany przez kinazę lipidową aktywowaną przez insulinę można oddzielić od PI4P metodą chromatografii. Odkryliśmy zupełnie nową ścieżkę regulacji komórkowej, którą wszyscy przeoczyli. Dla fizyków byłoby to jak znalezienie kwarka, którego nikt wcześniej nie widział. Tego wieczoru wypiliśmy toast z szampanem.
w ciągu następnych kilku miesięcy wykazaliśmy, że ten enzym wytwarzał fosfatydyloinozytol-3-fosforan (PI3P), cząsteczkę podobną do PI4P, ale nigdy wcześniej nie widziano. W ciągu następnych kilku lat pokazaliśmy, że enzym, który nazwaliśmy kinazą fosfatydyloinozytol-3 (PI3K), może wytwarzać rodzinę lipidów (PI3P; PI3, 4P2; PI3,5P2; i PI3, 4, 5P3) w odpowiedzi na stymulację komórek insuliną i innymi czynnikami wzrostu oraz że te lipidy kontrolowały zdolność komórek do pobierania glukozy i innych składników odżywczych oraz do wykorzystania ich do wzrostu.
ponieważ moje laboratorium odkrywało mechanizm, za pomocą którego PI3K pośredniczy w odpowiedzi na insulinę, współpracowaliśmy również z laboratorium Toma Robertsa w Dana-Farber, laboratorium Briana Schaffhausena w Tufts i laboratorium Petera Vogta w Scripps, aby scharakteryzować rolę, jaką PI3K odgrywa w mediowaniu wzrostu raka przez wirusy rakotwórcze. Stało się jasne, że wirusy powodujące raka używają tego samego mechanizmu do napędzania wzrostu komórek, co insulina: oba zbiegły się po aktywacji PI3K. zacząłem więc podejrzewać nawet w latach 90., że wysoki poziom insuliny może zwiększyć wzrost nowotworów. Nikt tak nie myślał. Dla endokrynologów insulina jest cudownym lekiem, który ratuje pacjentów zarówno z cukrzycą typu 1, jak i typu 2. Nie mają obaw o stosowanie tego leku, nawet w super fizjologicznych dawkach u pacjentów z cukrzycą typu 2.
jednak badania epidemiologiczne wykazały korelację między otyłością, insulinoopornością, cukrzycą i zwiększonym ryzykiem niektórych nowotworów. Zacząłem podejrzewać, że wysoki poziom insuliny we krwi pacjentów z insulinoopornością może wyjaśnić tę korelację. Obecnie wiemy, że mutacje aktywujące w genie kodującym PI3K (PIK3CA) i mutacje utraty funkcji w genie, który degraduje produkty lipidowe PI3K (PTEN) są najczęstszymi zdarzeniami w nowotworach ludzkich. Co ważne, wiedzieliśmy, że mutacje te pozwalają insulinie łatwiej aktywować PI3K. Tak więc podczas gdy wątroba i mięśnie u pacjentów z insulinoopornością nie reagują na insulinę, komórki nowotworowe są bardzo wrażliwe na insulinę.
chociaż w ciągu ostatnich 30 lat zrobiliśmy duży postęp w zrozumieniu roli PI3K w sygnalizacji insuliny i nowotworach, nie zawsze było to płynne. Był znaczny sceptycyzm wobec naszego twierdzenia w 1980 roku, że kinaza lipidowa została aktywowana przez geny powodujące raka. Większość badaczy w tej dziedzinie była wirusologami lub biologami molekularnymi i miała niewielkie lub żadne doświadczenie w pracy z lipidami błonowymi. Wiodące laboratoria w tej dziedzinie opublikowały artykuły argumentujące, że nasze ustalenia nie były poprawne, a to utrudniało publikację naszej pracy lub uzyskanie dotacji na jej wsparcie. Absolwenci z mojego laboratorium i laboratorium Toma Robertsa, Malcolm Whitman i David Kaplan, odwiedzili kilku sceptycznych naukowców i pokazali im, jak wykonać test kinazy lipidowej. Następnie udało im się odtworzyć nasze wyniki i stali się zwolennikami odkrycia. Chemicy lipidowi byli również sceptyczni, że mogli przegapić tę rodzinę lipidów przez ponad 30 lat badań, ale ostatecznie byli w stanie odtworzyć nasze wyniki. Jednak były trzy do czterech lat, kiedy finansowanie i publikowanie tej pracy było trudne.
ustalanie wszystkich zdarzeń komórkowych kontrolowanych przez lipidy generowane przez PI3K trwa. Trzydzieści lat później, jest jeszcze wiele do odkrycia. Wiemy wiele – ogólne uderzenia, głównych graczy – ale nadal istnieje wiele subtelności w tym, jak ta sieć sygnalizacyjna jest regulowana i co dzieje się źle w chorobach takich jak cukrzyca i nowotwory.
rak mówi nam wiele o tym,jak to działa, ponieważ pojawiające się mutacje prawie zawsze wpływają na pewien etap regulacji wzrostu. Patrząc na wszystkie mutacje w nowotworach, możemy zacząć to rozumieć.
jak zauważyłam, gen kodujący PI3K, PIK3CA, jest najczęściej zmutowanym onkogenem we wszystkich typach nowotworów, a szczególnie w nowotworach kobiet. Około 30% nowotworów piersi i 50% nowotworów endometrium ma mutacje PIK3CA.
w 2009 roku organizacja o nazwie Stand Up to Cancer, w powiązaniu ze swoim Partnerem naukowym, American Association of Cancer Research, wydała propozycję sfinansowania czegoś, co nazywają „dream teams.”W tym czasie byłem w Beth Israel Deaconess Medical Center, związany z Dana-Farber Cancer Institute, i zebrałem wymarzony zespół światowej sławy badaczy raka z głównych instytucji w całym kraju, w tym Dr. Ramon Parsons, następnie w Herbert Irving Comprehensive Cancer Center w Columbii i NewYork-Presbyterian. Otrzymaliśmy ponad 12 milionów dolarów na ocenę stosowania inhibitorów PI3K w leczeniu nowotworów u kobiet. Poszliśmy do firm farmaceutycznych, które opracowywały te leki i powiedzieliśmy: „możemy pomóc Ci zaprojektować badania, które są bardziej prawdopodobne, aby twój lek został zatwierdzony .”
odegraliśmy rolę w opracowaniu badania fazy Ib dla leku Novartis o nazwie alpelisib na raka piersi z receptorem estrogenowym. Czterdzieści procent pacjentów z tymi nowotworami ma mutacje w PIK3CA.
po drodze musieliśmy rozwiązać problemy związane z podwójną rolą enzymu w sygnalizacji insuliny i raku. Jeśli podasz inhibitor PI3K, uderzy on w enzym nie tylko w guz, ale także w wątrobę, mięśnie i komórki tłuszczowe, promując insulinooporność i cukrzycę. Mając świadomość, że wysoki poziom insuliny może dodatkowo aktywować PI3K w guzie i napędzać wzrost guza, nalegaliśmy, aby pacjentom przyjmującym inhibitory PI3K nie podawać insuliny ani innych leków zwiększających produkcję insuliny w trzustce.
jedzenie diety o bardzo niskiej zawartości węglowodanów — ograniczającej zarówno cukier, jak i skrobię — może być sposobem na poprawę reakcji na te leki. W badaniach, w których podaliśmy inhibitor PI3K myszom zaprojektowanym do rozwoju raka trzustki, pęcherza moczowego, endometrium i piersi, zastosowaliśmy dietę ketogenną, a ich guzy stopiły się.
nasze ostatnie badania wykazały, że dieta ketogeniczna, która utrzymuje niski poziom glukozy i insuliny we krwi z powodu ograniczonego spożycia węglowodanów, może zwiększyć zdolność inhibitorów PI3K do zabijania komórek nowotworowych w mysich modelach ludzkich nowotworów. Inhibitor PI3K alpelisib (Nazwa handlowa Piqray), który nasz zespół dream ocenił w badaniach fazy I, został niedawno zatwierdzony przez Amerykańską Agencję Żywności i leków na zmutowane nowotwory piersi PIK3CA, a my współpracujemy z Novartis w celu oceny zdolności diety ketogenicznej do poprawy odpowiedzi na ten lek.
pracujemy również nad opracowaniem szczepionki przeciwko nowotworom piersi wywołanym mutacjami w genach BRCA, które niosą ze sobą znacznie większe ryzyko zachorowania na raka piersi i jajnika. Mamy nadzieję zidentyfikować nowe białka w guzach-białka, które nie są w normalnych komórkach – w celu stworzenia szczepionek zapobiegawczych lub terapeutycznych, w efekcie niszczących raka wcześnie, zanim zostanie on rozpoznany jako rak.
Kiedy wróciłem do Weill Cornell Medicine w 2012 roku, aby prowadzić Sandra i Edward Meyer Cancer Center, motywowała mnie możliwość zbudowania centrum onkologicznego w środowisku jednej z najlepszych szkół medycznych w kraju (Weill Cornell Medicine) i najlepszego szpitala w Nowym Jorku (NewYork-Presbyterian), gdzie naukowcy i klinicyści byli naprawdę zainteresowani współpracą. Jednym z największych wyzwań w większości instytucji jest to, że ludzie nie komunikują się ze specjalistami spoza ich obszarów. Skupiamy naukowców z różnych dziedzin-podstawowych naukowców, patologów, chirurgów, radiologów, onkologów, endokrynologów, epidemiologów i innych.
poprzez Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, wspólny wysiłek Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center i Rockefeller University, z Takeda Pharmaceutical Co., przekładamy wczesne odkrycia badawcze na leczenie. Możemy udać się do ich zespołu i powiedzieć: „mamy zatwierdzony cel; czy można to przekształcić w coś, co można wykorzystać w klinice?”Ten krok jest rzadko podejmowany w środowisku akademickim, ale tutaj będziemy skonfigurowani, aby do tego dopuścić.
moim celem jest stworzenie zespołu ludzi pracujących od ławki do łóżka i od łóżka do łóżka, którzy współdziałają i mają zasoby potrzebne do tego, aby coś się stało. Dzięki ściślejszej współpracy z naszymi odpowiednikami w Columbii, która jest również powiązana z NewYork-Presbyterian, możemy szybciej rozwijać badania kliniczne, które mogą przekształcić te nowe odkrycia w nowe metody leczenia raka. Na tym etapie mojej kariery chcę być w stanie zobaczyć rzeczy, które zostały odkryte w moim laboratorium lub w innych laboratoriach Weill Cornell Medicine i Columbia przekształcają się w nowe terapie z korzyścią dla pacjentów.
Lewis Cantley, Ph.D., jest dyrektorem Sandra i Edward Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medicine i NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Uzyskał doktorat z chemii biofizycznej na Cornell University w Ithaca w 1975 roku i był profesorem na Tufts University i Harvard University w Bostonie przed przeprowadzką do Nowego Jorku. Jest członkiem National Academy of Sciences i National Academy of Medicine. Heinrich Wieland Preis for Lipid Research, Monachium; 2005 Pezcoller Foundation-Aacr International Award for Cancer Research; 2009 Rolf Luft Award for Diabetes & Endocrinology Research, Karolinska Institutet, Sztokholm; 2013 Breakthrough in Life Sciences Award; 2015 Canada Gairdner międzynarodowa Nagroda, Toronto; 2015 Ross Prize in Molecular Medicine; 2016 Wolf Prize in Medicine, Tel Awiw; a ostatnio Louisa Gross Horwitz Prize 2018 Z Columbia University.
Dr Cantley był płatnym konsultantem Novartis i otrzymał wsparcie badawcze od Stand Up to Cancer.