Irisin, dwa lata później

Boström i współpracownicy wykazali, że irisin ma silny wpływ na brązowienie niektórych białych tkanek tłuszczowych, zarówno w hodowli, jak i In vivo. Tak więc, gdy zastosowali FNDC5 do pierwotnych podskórnych białych adipocytów podczas różnicowania, zaobserwowano duży wzrost zużycia tlenu, co sugeruje wyższy wydatek energetyczny. Ponadto wzrostowi niezwiązanego oddychania towarzyszyła ważna indukcja mRNA UCP1 i innych znanych genów tłuszczu brunatnego. Geny charakterystyczne dla WAT zostały jednak obniżone. Co zaskakujące, FNDC5 nie wykazał prawie żadnego wpływu na klasyczne brązowe komórki tłuszczowe wyizolowane z zajezdni międzykomorowej .

te dowody otworzyły kilka pytań na temat fizjologicznej roli irisiny. W tym samym badaniu in vivo wykazano, że dożylne wstrzyknięcie wektorów adenowirusowych z ekspresją pełnej długości Fndc5 spowodowało zwiększenie mRNA Ucp1 w depot podskórnym. Co więcej, umiarkowany wzrost poziomu irisin we krwi spowodował znaczną poprawę wydatków energetycznych, masy ciała i insulinooporności u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową. Na koniec wykazano, że irisin jest niezbędny do efektu wysiłku fizycznego w brązowieniu podskórnego białego tłuszczu i stwierdzono, że wzrost irisiny jest spowodowany zwiększonym stężeniem PGC1a w mięśniach, podczas gdy PPAR-α (receptor aktywowany przez proliferator peroksysomów-α) działa jako cel tego hormonu .

2.2. Współdziałanie z innymi Miokinami

istnieje obszerna literatura na temat różnych sygnałów związanych z ćwiczeniami, które mogą regulować ekspresję i/lub wydzielanie różnych miokin. W tym kontekście niedawno opublikowano, że istnieje ścisła interakcja między irisyną a miostatyną. Wykazano, że miostatyna, oprócz tego, że jest krytycznym autokrynnym/parakrynowym inhibitorem wzrostu mięśni szkieletowych, odgrywa ważną rolę w metabolizmie . W rzeczywistości został opisany jako myszy nokautujące miostatynę (), które wykazują wzrost masy mięśniowej i jednoczesną redukcję masy tłuszczu. Co więcej, myszy te wykazują WAT z charakterystyką BAT, efekt pośredniczony przez szlak AMPK-PGC1a-FNDC5 w mięśniach .

inne badania próbowały wyjaśnić rolę irisiny i innych miokin w różnych warunkach fizjologicznych. Gdy samce szczurów były poddawane ograniczeniu kalorii (CR; 60% ad libitum), nie stwierdzono istotnych różnic związanych z dietą w poziomach mionektyny, miostatyny lub irisiny w osoczu, chociaż występowały istotne zmiany w tłuszczu i beztłuszczowej masie, a także w insulinooporności . Wyniki te mogą wskazywać, że zmiany stężenia tych białek w osoczu nie są istotne dla związanej z CR poprawy wrażliwości na insulinę u szczurów; nie wyklucza to jednak, że te białka osocza mogą mieć znaczenie dla niektórych efektów metabolicznych ograniczenia kalorycznego. Z drugiej strony, Sánchez i współpracownicy zbadali możliwe działanie samych wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) w połączeniu z adrenaliną i AICAR (aktywatorem AMPK, który działa jako prekursor mimetyczny ćwiczeń) w produkcji miokin IL6, IL15 i irisiny w komórkach mięśniowych myszy in vitro . Zaobserwowali, że FFA, adrenalina i AICAR mają duży wpływ na ekspresję i wydzielanie IL6, niewielki wpływ hamujący na ekspresję IL15 i prawie żaden wpływ na ekspresję FNDC5. W rzeczywistości autorzy odkryli jedynie, że FNDC5 miał tendencję do zmniejszania się przy użyciu FFA i AICAR w odizolowanych określonych punktach czasowych. Tak więc możliwe byłoby, że więcej sygnałów może być potrzebnych in vivo do indukcji ekspresji FNDC5. W tym sensie, najnowsze dowody z wykorzystaniem ludzkich komórek mięśniakomięsaka prążkowanego wykazały, że leczenie przez 24 i 48 godzin kwasami tłuszczowymi omega 3 znacząco indukuje ekspresję irisyny . Wreszcie, stwierdzono również, że podobnie jak fndc5, peptydy natriuretyczne pochodzące z serca aktywują białe programy termogeniczne tłuszczów . Zebrane razem Wyniki te mogą sugerować, że tkanki takie jak mięśnie szkieletowe i mięśnia sercowego, zaangażowane w wysoką aktywność energetyczną, wysyłają sygnały do tkanki tłuszczowej .

2.3. Irisin jest również Adipokiną

aktualne dane Roca-Rivady i współpracownicy zaproponowali, że irisin jest wydzielany nie tylko przez tkankę mięśniową. W rzeczywistości wykazali, że irisin jest nową adipokiną o ważnej funkcji autokrynnej i endokrynnej. Ponadto wykazano, że FNDC5/irisin ma inny wzór wydzielania w zależności od anatomicznego położenia tkanki tłuszczowej. Tak więc podskórna tkanka tłuszczowa wydziela znacznie więcej fndc5 / irisin niż trzewna tkanka tłuszczowa, odzwierciedlając jeszcze raz, że tłuszcz trzewny jest bardziej zaangażowany w powikłania metaboliczne, podczas gdy tłuszcz podskórny ma możliwą korzystną rolę. Wykazali również, że krótkotrwałe okresy treningu wysiłkowego indukowały wydzielanie FNDC5 przez WAT, że wydzielanie to było znacznie zmniejszone u zwierząt na czczo i że wat u otyłych zwierząt miało zwiększone wydzielanie tego hormonu, co sugeruje rodzaj odporności . Inna interesująca cecha, również zgłaszana przez tych autorów, wskazuje, że FNDC5/irisin ma profil wydzielania podobny do innych adipokin, takich jak leptyna. Ponadto sugeruje się, że hormon ten może być zaangażowany w regulację krążących poziomów fndc5/irisin. W rzeczywistości, otyłe szczury Zucker bez funkcjonalnego receptora leptyny wykazały znacznie zmniejszone poziomy, podczas gdy szczury DIO (Diet induce obesity) wykazały znaczny wzrost. Ostatecznie, wszystkie te wyniki sugerują interakcje między mięśni i tkanki tłuszczowej interakcji mechanizm sprzężenia zwrotnego regulatora.

w tym samym kontekście Roberts et al. wykazano, że otyłe/podatne na cukrzycę szczury Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) mają większą ekspresję mięśni FNDC5 niż szczupłe Długie Evans Tokushima Otsuka (LETO); jednak szczury LETO mają wyższe poziomy krążącej irisiny. Autorzy zauważyli również, że ekspresja mRNA tricepsa FNDC5 była skorelowana z masą tłuszczu i leptyną w osoczu; jednak leczenie leptyną in vitro nie miało wpływu na ekspresję mRNA fndc5 w miotubach . Biorąc pod uwagę , że efekt leczenia leptyną zależy od endogennego poziomu tego hormonu i od stanu fizjologicznego, nadal potrzebne są liczne badania, aby określić możliwą interakcję między leptyną i irisyną w tak zwanej osi mięśniowo-tłuszczowej.

3. Irisin, potencjalna rola w ośrodkowym układzie nerwowym

oprócz interakcji między mięśniami szkieletowymi a tkanką tłuszczową, opisano, że fndc5/irisin może odgrywać rolę w ośrodkowym układzie nerwowym. W rzeczywistości już wcześniej opisano, że PGC1-α, będący prekursorem FNDC5, przynosi korzyści tkankom, które nie mają podstawowej funkcji metabolicznej, takiej jak mózg . W tym kontekście badania immunohistochemiczne wykazały ostatnio, że komórki móżdżku Purkinje szczura i myszy ulegały ekspresji irisin, a także FNDC5 . Co więcej, ci sami autorzy stawiają hipotezę o nowej ścieżce neuronowej, gdzie irisin wytwarzana w móżdżku może regulować metabolizm adipocytów poprzez kilka pośrednich synaps w rdzeniu kręgowym i rdzeniu kręgowym, co jest interesującym pomysłem, który nadal wymaga potwierdzenia.

wspierając rolę fndc5 / irisin w układzie nerwowym, należy zauważyć inne badanie, w którym wykazano, że FNDC5 jest wymagany do odpowiedniego różnicowania neuronowego zarodkowych komórek macierzystych myszy (mESCs) . Autorzy zaobserwowali, że zarówno knockdown Fndc5 w mesks podczas ich różnicowania po postneuronalnej formacji progenitorowej, jak i różnicowanie neuronalne były zmniejszone. Wreszcie, Moon et al. wykazano, że neurogeneza hipokampa jest regulowana przez irisynę w sposób zależny od dawki. Tak więc, podczas gdy fizjologiczne stężenia irisyny (5-10 nmol/L) nie miały wpływu na proliferację komórek hipokampa myszy H19-7, stężenia farmakologiczne (50-100 nmol / L) zwiększały proliferację, gdy były porównywane z kontrolą. Wydaje się, że wzrost ten występuje poprzez przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji (STAT)3, ale nie AMPK i (lub) zewnątrzkomórkowe kanały sygnałowe kinazy regulowanej sygnałem (ERK).

ogólnie te dowody sugerują kluczową rolę irisiny, biorąc pod uwagę, że hipokamp jest jednym z głównych regionów dotkniętych chorobą Alzheimera i że ćwiczenia powodują neurogenezę u ludzi , zmniejszając ryzyko choroby Alzheimera, Parkinsona i niektórych innych chorób neurodegeneracyjnych , irisin może być łącznikiem między ćwiczeniami a zdrowym mózgiem. Innym interesującym pytaniem, które należy rozwiązać, jest to, czy irisin może być wyrażany i odgrywać rolę w innych obszarach mózgu zaangażowanych w regulację bilansu energetycznego, takich jak podwzgórze i pnia mózgu.

4. Irisin, badania na ludziach

4.1. Ludzki gen wysiłkowy

jak stwierdzono powyżej, irisin ma silnie zachowaną funkcję i podobnie jak u gryzoni, u ludzi hormon ten jest również głównie wyrażany w mięśniach . Chociaż dostępne dane wskazują, że jest to główne źródło produkcji, stwierdzono również, że zarówno podskórna, jak i trzewna tkanka tłuszczowa ulegała ekspresji i wydzielaniu FNDC5/irisin . Z drugiej strony, krążącą irisynę wykryto w surowicy lub osoczu wszystkich badanych osób, podczas gdy krążącą fndc5 wykryto tylko u mniejszości badanych, co można wyjaśnić innym przetwarzaniem w mniejszościowej grupie ludzi.

w ciągu ostatnich dwóch lat kilka badań na ludziach próbowało wyjaśnić rolę fndc5/irisin w warunkach fizjologicznych i stanach chorobowych. Grupa spielgmana wykazała, że trening wytrzymałościowy przez 10 tygodni u zdrowych dorosłych ludzi zwiększył poziom irisiny w osoczu w porównaniu do stanu wyjściowego ; istnieją jednak pewne rozbieżności na ten temat. While Huh et al. zaobserwowano również, że poziomy krążącej irisiny znacznie wzrosły 30 minut po ostrym wysiłku fizycznym, inne badanie zakwestionowało te wyniki. Tak więc inne badanie nie było w stanie odtworzyć aktywacji genu FNDC5 przez ćwiczenia aerobowe u młodszych osób lub w badaniu dotyczącym treningu oporowego u 20-80 latków . Autorzy Ci kwestionują zatem, czy irisin jest ludzkim genem wysiłkowym. Rozbieżności te można wyjaśnić tym, że wzrost poziomu irisin występuje w stanach, w których potrzeba więcej energii, takich jak osoby niewprawne, podczas gdy wśród wyszkolonych osób nie jest to konieczne . W tym samym kierunku, ostatnie badania potwierdzają, że ani długotrwałe, ani pojedyncze ćwiczenia znacznie zwiększają ekspresję fndc5 mięśni szkieletowych lub irisin w surowicy.

wydaje się zatem, że ćwiczenia mogą mieć wpływ na poziom irisiny w zależności od stanu fizjologicznego. W tym sensie nowe badanie opisuje, że pacjenci poddawani hemodializie wydają się mieć niższą irisynę w osoczu niż osoby zdrowe, a także wykazują odporność na ćwiczenia; więc pomimo zwiększenia masy mięśniowej, nie mają wyższego poziomu irisyny .

4.2. Choroby metaboliczne

podczas analizy korelacji między wskaźnikiem BMI (Body max index) a poziomem irisiny stwierdzono również różnice. W niektórych badaniach zaobserwowano dodatnią korelację z BMI, podczas gdy w innych odnotowano zerową lub nawet ujemną korelację . Konieczne byłoby głębsze badanie w tej dziedzinie i ewentualna oporność na to białko powinna być scharakteryzowana, jak sugerują badania na zwierzętach . Ponadto zgłaszano zmniejszenie masy ciała wywołane operacją bariatryczną, niezależnie od BMI, powodujące zmniejszenie stężenia irisiny . Jednak znaczenie funkcjonalne tego odkrycia wymaga dalszego zbadania.

podobnie, w niektórych grupach ustalono związek między poziomem cukrzycy typu 2 (DMT2) a poziomem irisyny, chociaż donoszono również, że ekspresja irisyny nie jest związana ze stanem cukrzycy u ludzi . W większości badań wykazano niższy poziom irisiny u pacjentów z DMT2 . Grupa Fernandez-Real sugeruje, że mniejsza produkcja irisin w tkance mięśniowo-tłuszczowej u otyłych i pacjentów z DMT2 może być odpowiedzialna za związane z otyłością niższe brązowe lub beżowe adipocyty w ludzkiej tkance tłuszczowej. Rozważają więc zwiększenie poziomu irisiny i brązowienie tkanki tłuszczowej jako potencjalny cel leczenia chorób metabolicznych .

w tym samym kontekście odnotowano kolejne kontrowersje. Badanie polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNPs) w ludzkim locus fndc5, kodującym prekursor irisiny, wykazało, że powszechna zmienność genetyczna w tym locus determinuje wrażliwość na insulinę . Ponadto, dane z ludzkich miotub ujawniły negatywny związek między ekspresją FNDC5 a miarami wrażliwości na insulinę in vivo. Wynik ten wydaje się sprzeczny z danymi myszy z Boström et al. who zgłaszała zmniejszenie insulinooporności u myszy karmionych wysokotłuszczowo po nadekspresji adenowirusowej Fndc5 . Biorąc pod uwagę związek DMT2 i chorób układu krążenia, rola irisin jest również kusząca do spekulacji. W tym sensie ekspresja FNDC5 w biopsji mięśnia szkieletowego u pacjentów z niewydolnością serca (ang. heart failure, HF) zaobserwowano, że ekspresja ta odnosi się do wydolności czynnościowej u ludzi z HF i że zmniejszenie ekspresji fndc5 może zmniejszyć wydolność tlenową u pacjentów z HF .

stwierdzono również, że krążąca irisyna jest bezpośrednio związana z masą mięśniową i stężeniem estradiolu oraz odwrotnie związana z wiekiem u kobiet w średnim wieku. Ponadto jest ujemnie skorelowany z wiekiem, insuliną, cholesterolem i poziomem adiponektyny , a także wewnątrzwątrobową zawartością trójglicerydów u otyłych dorosłych . Podczas gdy inny artykuł sugeruje, że w populacji kobiet po menopauzie z BMI między 24 a 45, poziom irisin nie koreluje z wydatkiem energetycznym 24 h (EE); jednak w przypadku subpopulacji z EE większą niż przewidywano, poziomy irisin i EE są wysoce skorelowane .

podobnie jak aktywność fizyczna, leki mogą również zwiększać poziom irisiny, a tym samym wpływać na metabolizm lipidów i zwiększać ryzyko u osób z dyslipidemią i/lub otyłością. Biorąc pod uwagę najnowsze dane, wszystko wydaje się wskazywać, że między tymi lekami statyny mogą odgrywać ważną rolę w tym sensie . W tym kontekście Gouni-Berthold i współpracownicy opisali ostatnio, że symwastatyna, lek hipolipidemiczny będący częścią statyn, zwiększa stężenie irisyny zarówno In vivo, jak i in vitro . Chociaż można by postulować, że wzrost ten może być korzystny, na przykład poprzez wpływ na metabolizm tkanki tłuszczowej i insulinooporność, konieczne będzie ustalenie, czy poziom irisyny jest wynikiem uszkodzenia miocytów lub/i Mechanizmu Ochrony statyn przed stresem komórkowym .

inną chorobą o zmienionym wydatku energetycznym i wysokiej częstości występowania zaburzeń metabolicznych i nieprawidłowej homeostazy energetycznej jest również przewlekła choroba nerek (CKD). Zaobserwowano, że u pacjentów z CKD stężenie irisyny w stanie spoczynku jest niższe, niezależnie od stężenia cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości. Mechanizm leżący u podstaw zmniejszenia stężenia irisyny w CKD nie jest znany, chociaż wydaje się, że siarczan indoksylu, który jest toksyną mocznicową związaną z białkami, zmniejsza ekspresję FNDC5 w komórkach mięśni szkieletowych i poziom irisyny w pożywce do hodowli komórkowej . Autorzy uważają, że wyniki te pokazują dobre dowody na to, jak mocznica może wpływać na stężenie irisyny. Chociaż badanie to ma pewne ograniczenia, sugeruje się, że irisin może być nowym środkiem terapeutycznym w leczeniu chorób metabolicznych u pacjentów z CKD.

5. Perspektywy na przyszłość

Kiedy böstrom i współpracownicy opisali irisin, szybko zauważono jego ogromny potencjał terapeutyczny. Irisin był postrzegany jako możliwe leczenie cukrzycy, a być może także leczenie otyłości. Ponadto rozważano możliwość leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera, Parkinsona i innymi chorobami neurodegeneracyjnymi. Jednak nowe badania zaczęły kwestionować początkowe oczekiwania . Tak więc, chociaż wyraźne dane zostały zgłoszone u gryzoni, termogeniczne działanie irisiny u ludzi pozostaje kontrowersyjne i nie jest jasne, czy ćwiczenia mają wpływ na poziom irisiny . W rzeczywistości, niedawno, Raschke i współpracownicy opisali, że ani Gen FNDC5 nie jest aktywowany przez skurcz u ludzi, ani nie ma wpływu na” brite ” różnicowanie ludzkich preadipocytów ; nawet sugerują, że funkcja irisin u myszy jest tracona u ludzi. Wydaje się więc oczywiste, że potrzebne są dalsze badania, aby dogłębnie wyjaśnić tę dziedzinę.

pierwsze badania byłyby konieczne, aby określić dokładną rolę różnych form fndc5/irisin i czy istnieje inny mechanizm proteolizy, jak już sugerowano . Z drugiej strony bezwzględnie konieczne jest scharakteryzowanie receptora i szlaku sygnałowego, co pozwoli na lepsze zrozumienie funkcji irisin. Podobnie jak w przypadku innych hormonów wydaje się być mechanizmem tolerancji lub oporności na irisin . Tak więc, czynniki, które przyczyniają się do tolerancji irisin i/lub oporności również zostaną zdefiniowane. Podobnie bardziej rozległe badania, z różnymi kohortami, oceniające genetyczne różnice w genie irisin i jego związki z otyłością i powiązanymi chorobami współistniejącymi w całym okresie życia są z niecierpliwością oczekiwane. Innym ważnym aspektem, który musimy wziąć pod uwagę, jest to, że ludzki nietoperz jest ściśle związany z beżowym tłuszczem gryzoni, a nie z klasycznym nietoperzem; więc jeśli chcemy zbadać efekt irisiny u ludzkiego nietoperza, konieczny byłby model gryzonia z beżowym tłuszczem . Konieczne są intensywne wysiłki badawcze w celu wykorzystania BAT jako organu docelowego w leczeniu chorób metabolicznych.

podsumowując, chociaż obecne i nadchodzące badania nad irisyną są bardzo obiecujące i w dzisiejszych czasach wiemy już tak wiele na jej temat (Rysunek 2), nadal konieczne jest pogłębienie w kilku aspektach, aby wyjaśnić jej pełny potencjał jako znaczącego celu leku w Stanach chorób ludzkich.

podziękowania

badania, które doprowadziły do tych wyników, otrzymały dofinansowanie z Siódmego Programu Ramowego Wspólnoty Europejskiej (7PR/2007-2013) w ramach umowy Grantowej nr 1/2013. 281854-projekt ObERStress European Research Council (ML) i nr 245009-projekt Neurofast (ML i CD) oraz Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR i 2012-CP070), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), MINECO były współfinansowane przez program FEDER UE (CD:BFU2011-29102). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición jest inicjatywą ISCIII. Fundatorzy nie mieli żadnej roli w projektowaniu badań, zbieraniu i analizie danych, decyzji o publikacji lub przygotowaniu artykułu.