zdjęcia z wojny w Wietnamie i amerykańskiego ruchu na rzecz Praw Obywatelskich zainspirowały go do zostania fotografem. Podczas nauki fotografii pracował jako kierowca ciężarówki i jako praktykant montażysta filmów informacyjnych.
w 1980 roku, po kilku latach pracy jako fotograf prasowy w Nowym Meksyku, przeniósł się do Nowego Jorku, aby rozpocząć karierę jako niezależny fotograf magazynu. Jego pierwszym zagranicznym zadaniem było pokrycie konfliktów społecznych w Irlandii Północnej w 1981 roku podczas strajku głodowego IRA. Od tego czasu Nachtwey poświęcił się dokumentowaniu wojen, konfliktów i krytycznych Spraw Społecznych, fotografując zwykłych ludzi w sprawie historii. Pracował nad obszernymi esejami fotograficznymi w Salwadorze, Nikaragui, Gwatemali, Libanie, Zachodnim Brzegu i Strefie Gazy, Izraelu, Indonezji, Tajlandii, Indiach, Sri Lance, Afganistanie, Filipinach, Korei Południowej, Somalii, Sudanie, rwandzie, Rpa, Rosji, Bośni, Czeczenii, Kosowie, Rumunii, Brazylii i Stanach Zjednoczonych.
James Nachtwey jest fotografem kontraktowym z Magazynem Time od 1984 roku. Był związany z Black Star w latach 1980-1985, a w latach 1986-2001 był członkiem Magnum. W 2001 roku został jednym z założycieli agencji fotograficznej VII. otrzymał wiele nagród, w tym dwie nagrody World Press Photo of the Year, pięć złotych medali Roberta Capa, ICP Infinity Award i W. Eugene Smith Grant w dziedzinie fotografii Humanistycznej. Jest członkiem Royal Photographic Society oraz doktorem honoris causa Sztuk Pięknych Massachusetts College of Art.