JOP. Journal of the Pancreas

słowa kluczowe

cetuksymab; terapia lekowa; czynnik wzrostu naskórka; erlotynib; nowotwory trzustki; panitumumab; inhibitory kinazy białkowej; Receptor, czynnik wzrostu naskórka

skróty

ADL: aktywność w życiu codziennym; BSA: powierzchnia ciała; CTC: wspólne kryteria toksyczności; CTCAE: wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych; CTG: grupa badań klinicznych; HR: współczynnik ryzyka; NCI: National Cancer Institute, U. S. National Institute of Health; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: sunburn protection factor

konflikt interesów

autorzy nie mają potencjalnych konfliktów interesów

wprowadzenie

z około 37 680 nowych przypadków i 34 290 zgonów szacowanych w 2008 roku, gruczolakorak trzustki stanowi czwartą główną przyczynę zgonów związanych z rakiem w Stanach Zjednoczonych . W momencie rozpoznania u 80% pacjentów występuje choroba miejscowo zaawansowana, nieoperacyjna lub z przerzutami, co stanowi istotny dylemat terapeutyczny . Operacja jest jedynym leczniczym leczeniem raka trzustki, ale nawet wtedy długoterminowe przeżycie jest mniejsze niż 20%, co sugeruje konieczność leczenia uzupełniającego (chemioterapia lub / i radioterapia). Gemcytabina, Analog nukleozydów, wykazała niewielką korzyść w zakresie całkowitego przeżycia i kontroli objawów, podczas gdy dodanie drugiego środka cytotoksycznego (5-FU, cisplatyna, oksaliplatyna) wykazało znaczącą przewagę pod względem odsetka odpowiedzi i przeżycia wolnego od progresji choroby, ale nie dało istotnej przewagi w zakresie całkowitego przeżycia .

w ostatnim czasie w badaniu III fazy National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) wykazano statystycznie istotną korzyść w zakresie przeżywalności po połączeniu gemcytabiny z inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) erlotynibem w porównaniu z samą gemcytabiną . W ramieniu leczenia skojarzonego stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 18% lub ogólną poprawę przeżycia o 22% w porównaniu z ramieniem stosowanym w monoterapii gemcytabiną i statystycznie było ono lepsze pod względem przeżycia rocznego (23,8% vs 19,4%; p=0,028) oraz mediany przeżycia (6,4 vs 6,0 miesięcy) . Na podstawie tych danych amerykańska Agencja ds. żywności i Leków (FDA) zatwierdziła stosowanie erlotynibu w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu zaawansowanego raka trzustki.

erlotynib jest wysoce specyficznym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (HER1/EGFR). Hamuje wiązanie ATP z kinazą tyrozynową HER1 / EGFR w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Kilka nowotworów ludzkich jest związanych z nieprawidłową ekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu. Ten ostatni był związany z chemorezystancją i złym rokowaniem . Kinaza tyrozynowa HER1 / EGFR jest potencjalnym celem interwencji terapeutycznej w rakach jajników, głowy, szyi, płuc, piersi, pęcherza i innych rakach płaskonabłonkowych .

najczęstszym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących erlotynib jest wysypka skórna, jak opisano poniżej, i biegunka. Inne zgłaszane skutki uboczne obejmowały śródmiąższową chorobę płuc, zwłaszcza po leczeniu gemcytabiną i erlotynibem, prawdopodobnie z powodu interakcji leków .

wysypka skórna jest najczęstszym działaniem niepożądanym erlotynibu u pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki, czasami prowadzącym do przerwania tego potencjalnie korzystnego leczenia. Ponadto leczenie tej konkretnej grupy pacjentów ma głównie charakter paliatywny, a zachowanie jakości życia powinno być głównym priorytetem lekarza prowadzącego. Wysypka skórna często znacznie utrudnia jakość życia, a zatem wymaga natarczywego zarządzania. W tym manuskrypcie dokonujemy przeglądu istniejących danych dotyczących patogenezy wysypki skórnej wywołanej erlotynibem i przedstawiamy wytyczne dotyczące jej postępowania

wysypka skórna wywołana erlotynibem

częstość występowania

wysypka skórna została udokumentowana jako jedno z najczęstszych działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących erlotynib i inne inhibitory EGFR występujące u co najmniej 79% pacjentów leczonych erlotynibem . W rzeczywistości istnieje duża częstość występowania wysypki u pacjentów leczonych inhibitorami EGFR, wynosząca od 50 do 100% . Wysypka stopnia 3-4 (autorzy stosowali wspólne kryteria terminologiczne v2.0 (CTC) klasyfikacja National Cancer Institute (NCI), U. S. National Institute of Health: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) została udokumentowana u 9% pacjentów leczonych erlotynibem, wymagających zmniejszenia dawki u 6% i przerwania leczenia u 1% pacjentów . Podobne wyniki (5%) wystąpiły w badaniu nad rakiem trzustki, przy zmniejszeniu dawki u 2% pacjentów i przerwaniu leczenia u 1% .

patogeneza wysypki skórnej wywołanej erlotynibem

patogeneza wysypki związanej z erlotynibem pozostaje niekompletnie poznana, ale uważa się, że główną rolę odgrywa interferencja z pęcherzykowym i międzyliściennym szlakiem sygnalizacji wzrostu naskórka. Wysypka rozwija się już po trzech dniach od rozpoczęcia leczenia erlotynibem, z medianą początku przez osiem dni . Przypomina trądzik i makroskopowo został opisany jako dobrze odgraniczony rumieniowy grudkowaty ze zmianami od szpilkowego do soczewicy. Zauważono również skurcze i świąd, czasami podobny do łojotokowego zapalenia skóry lub Pityrosporum folliculitis. Chociaż wysypka jest powszechnie określane jako” trądzik”, to nie jest trądzik i nie powinny być traktowane jako trądzik. Często dotknięte obszary obejmują twarz, szyję i górną klatkę piersiową . Na poziomie mikroskopowym, limfocytowe zapalenie peryfolikulitu lub ropne powierzchowne zapalenie mieszków włosowych wtórne do pęknięcia pęcherzyka zostało zobrazowane przez Busam i wsp. .

uważa się, że główną rolę odgrywa interferencja z pęcherzykowym i międzyobjawowym szlakiem sygnalizacji wzrostu naskórka. Wysypka rozwija się już po trzech dniach od rozpoczęcia leczenia erlotynibem, z medianą początku przez osiem dni . Przypomina trądzik i makroskopowo został opisany jako dobrze odgraniczony rumieniowy grudkowaty ze zmianami od szpilkowego do soczewicy. Zauważono również skurcze i świąd, czasami podobny do łojotokowego zapalenia skóry lub Pityrosporum folliculitis. Chociaż wysypka jest powszechnie określane jako” trądzik”, to nie jest trądzik i nie powinny być traktowane jako trądzik. Często dotknięte obszary obejmują twarz, szyję i górną klatkę piersiową . Na poziomie mikroskopowym, limfocytowe zapalenie peryfolikulitu lub ropne powierzchowne zapalenie mieszków włosowych wtórne do pęknięcia pęcherzyka zostało zobrazowane przez Busam i wsp. .

oprócz stymulowania wzrostu naskórka, hamowania różnicowania, EGFR odgrywa również kluczową rolę w ochronie przed uszkodzeniami wywołanymi promieniowaniem UV, hamowaniu stanów zapalnych i przyspieszaniu gojenia się ran. Wiadomo, że EGFR ulega ekspresji w keratynocytach naskórka, gruczołach łojowych i eksrynowych oraz nabłonku mieszków włosowych, a największa ekspresja występuje w proliferujących i niezróżnicowanych keratynocytach, które znajdują się w podstawowej i ponadpodstawowej warstwie naskórka i zewnętrznej powłoce korzeniowej mieszków włosowych. Uważa się, że hamowanie EGFR powodujące lek zmienia proliferację, różnicowanie, migrację i przyłączanie keratynocytów, co może pomóc w wyjaśnieniu reakcji grudkowo-rdzeniowej i kserozy.

erlotynib hamuje proliferację komórek zależną od wzrostu naskórka przy stężeniu nanomolarnym, a także blokuje proliferację w cyklu komórkowym . Zmiany te towarzyszą in vitro przez uwalnianie chemoatrakcyjnych komórek zapalnych, które rekrutują leukocyty, które prowadzą do apoptozy keratynocytów, a następnie tkliwości, grudek i zapalenia okołonaczyniowego. Zmiany te mogą również sprzyjać przerost bakterii, co zaostrza stan zapalny. Modele mysie sugerują, że wysypka jest przemijająca i znika wraz z przedłużonym leczeniem, być może w wyniku blokady receptora EGFR. Mitra i Simcock wykazali, że erlotynib wywołał wysypkę skórną w uprzednio promieniowanym polu. W rzeczywistości Lacouture et al. wyjaśnili, że radioterapia prowadzi do zniszczenia zdrowych mieszków włosowych i gruczołów łojowych. Stąd inhibitory EGFR nie wpływają na wcześniej napromieniowane obszary. W przeciwieństwie do tego, ostre promieniowanie może prowadzić do zapalenia Obszaru docelowego z powodu proliferacji komórek macierzystych pochodzących komórek skóry są radiowrażliwe. Wreszcie Harari et al. sugerują, że erlotynib może działać jako radiosensybilizator: po rozpoczęciu leczenia erlotynibem w niedawno napromieniowanym miejscu wystąpiła erupcja grudkowo-rdzeniowa. Ilość promieniowania niezbędnego do wywołania wysypki nie jest jasne. Podsumowując, wydaje się, że ramy czasowe między napromieniowaniem a podaniem erlotynibu mają kluczowe znaczenie dla rozwoju wysypki w obszarach napromieniowanych.

objawy wysypki

w kluczowych badaniach nasilenie wysypki oceniano zgodnie z kryteriami NCI-CTC wersji 2.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) przed 2006 r., a następnie zgodnie z kryteriami NCI Common Terminology criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 3.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (rysunek 1, Tabela 1). Kryterium to jest jednak zaprojektowane przede wszystkim jako narzędzie nadzoru, a jego zastosowanie do wyboru interwencji i przewidywania ich skuteczności nie jest jasne. Ponadto, wysypki związane z inhibitorem EGFR są zwykle

Ponadto, przebarwienia, wżery i bruzdy związane ze zmianami w paznokciach stopnia 1 nie występują w odpowiedzi na leczenie inhibitorem EGFR. Aby przezwyciężyć te ograniczenia, zaproponowano prostszy, bardziej skoncentrowany na inhibitorach EGFR system klasyfikacji (Tabela 2).

znaczenie kliniczne

sugerowano, że wysypka może być stosowana jako obiektywna odpowiedź na leczenie i prawdopodobnie wiązać się z wydłużeniem czasu przeżycia. Badania z zastosowaniem kilku różnych leków EGFR wykazują korelację między wysypką a skutecznością kliniczną. Wysypka skórna wydaje się zastępczym markerem korzyści klinicznej .

w badaniu NCIC-CTG u większości pacjentów (81%) wystąpiła wysypka stopnia 2. U pacjentów otrzymujących erlotynib i u których wystąpiła wysypka mediana przeżycia wynosiła 7,1 miesiąca (Stopień 1) lub 11,1 miesiąca (Stopień 2) w przeciwieństwie do 3.3 miesiące u pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka podczas przyjmowania erlotynibu. Rozwój wysypki był związany z całkowitym i wolnym od progresji przeżyciem i korelacje te zwiększały się wraz ze stopniem nasilenia (Stopień 1 vs .brak wysypki: współczynnik ryzyka (HR) 0, 47, P<0, 001; Stopień 2 lub więcej vs. brak wysypki: HR 0, 29; p<0, 001). Jednakże wysypka występowała również u 18% pacjentów przyjmujących placebo z medianą przeżycia 8,2 miesiąca. U pacjentów przyjmujących leki zastępcze, u których nie wystąpiła wysypka, mediana przeżycia wynosiła 4,7 miesiąca. W ramieniu leczenia skojarzonego (gemcytabina i erlotynib) wysypka wystąpiła u 81% pacjentów, w porównaniu z 30% pacjentów w grupie kontrolnej.

wyniki są trudne do analizy, ponieważ wiadomo, że gemcytabina sama w sobie wywołuje wysypkę skórną. Wysypka zdawała się korelować z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią i stabilną chorobą (wysypka stopnia 2 lub więcej vs. brak wysypki HR 0,47, P< 0,001). Pacjenci otrzymujący erlotynib i gemcytabinę wykazywali zwiększone przeżycie medialne wynoszące 10,8 miesiąca (wysypka skórna stopnia 2), 5,7 miesiąca (wysypka stopnia 1) i 5,4 miesiąca (brak wysypki). Perez-Soler et al. zgłaszali, że wysypka wystąpiła u wszystkich pacjentów z obiektywną odpowiedzią na erlotynib, jak również u 95% z 22 pacjentów ze stabilną chorobą, w przeciwieństwie do 54% z 28 pacjentów z postępującą chorobą . Wreszcie, wysypki skórne zostały również opisane podczas leczenia innymi inhibitorami EGFR, takimi jak cetuksymab i panitumumab, i były związane z lepszym przeżywaniem.

sugerowano, że wysypka poprawia się klinicznie wraz z kontynuacją leczenia. Mimo to, ciężka wysypka może być decydującą przyczyną przerwania leczenia przez pacjentów przyjmujących erlotynib poza badaniami klinicznymi. Jeśli rozwój wysypki jest w rzeczywistości wskaźnikiem zastępczym dla powodzenia leczenia, pacjenci przerywający leczenie mogą przerwać leczenie przedłużające życie. Dlatego tak ważne jest wykorzystanie wszystkich dostępnych środków w leczeniu wysypki skórnej wywołanej erlotynibem, aby zniechęcić pacjentów do jej odstawienia.

zwiększanie dawki

jednym z ważnych pytań jest to, czy zwiększenie dawki erlotynibu może wywołać wysypkę lub zwiększyć nasilenie wysypki u pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka po początkowej zaleconej dawce. Dawka erlotynibu w monoterapii i w badaniach skojarzonych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wynosi 150 mg na dobę. W głównym badaniu NCIC było 23 pacjentów leczonych dawką początkową 150 mg erlotynibu, z których 11 wymagało zmniejszenia dawki z powodu toksyczności, co sugeruje, że dawka początkowa może być zbyt duża . Farmakokinetyka erlotynibu wykazała znaczną zmienność w poprzednich badaniach, w których odsetek klirensu i pole pod krzywą zmieniały się nawet siedmiokrotnie. Możliwe jest, że zwiększenie dawki erlotynibu powyżej 100 mg u pacjentów, u których nie występuje toksyczność, może być użyteczne.

polimorfizm EGFR

pojawia się pytanie, dlaczego u niektórych pacjentów rozwija się wysypka, a u innych nie obserwuje się erlotynibu. Możliwe wyjaśnienia mogą obejmować, ale nie ograniczać się do indywidualnych różnic w ekspozycji na lek, integralności układu odpornościowego lub polimorfizmów EGFR. Jak opisano wcześniej, że wysypka zwykle rozwija się w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, wysypka może być stosowana jako biomarker w przyszłych badaniach, ponieważ po okresie wstępnym pacjenci mogą być stratyfikowani na podstawie tego, czy wysypka wystąpiła i randomizowani do różnych terapii lub dawek erlotynibu.

Postępowanie

ponieważ dane sugerują, że rozwój wysypki u pacjentów, u których wystąpiła wysypka po erlotynibie, sugeruje skuteczność, ważne jest opracowanie skutecznych strategii leczenia wysypki podczas kontynuowania leczenia erlotynibem. Optymalne Postępowanie w przypadku wysypki u pacjentów przyjmujących erlotynib pozostaje nieco kontrowersyjne, ale należy podjąć proaktywne podejście, aby umożliwić pacjentom kontynuowanie leczenia bez przerywania dawkowania lub odstawienia leku. Ważne jest również, aby poinformować pacjentów o pozytywnych aspektach rozwoju wysypki na erlotynibie w ramach klinicznego leczenia tego działania niepożądanego.

ogólne wytyczne

pielęgnacja skóry. Wszystkich pacjentów należy zdecydowanie zachęcać do stosowania gęstego, niezawierającego alkoholu środka zmiękczającego w celu zapobiegania i łagodzenia przesuszenia skóry .

Ochrona przed światłem słonecznym. Pacjenci mogą zminimalizować zakres lub intensywność erupcji, unikając opalania lub bezpośredniego, silnego światła słonecznego, wysokiej temperatury lub wilgotności podczas leczenia . Użyj ochrony przeciwsłonecznej o współczynniku ochrony przed oparzeniami słonecznymi (SPF) 15 lub wyższym.

kwestie związane z makijażem. Wysypka może być pokryta makijażem. Może być stosowany dermatolog, chociaż każdy rodzaj podkładu może być przydatny. Makijaż należy usunąć hipoalergicznym (przyjaznym dla skóry) płynem do mycia .

terapia miejscowa. Większość lokalnej terapii polegała na stosowaniu miejscowych antybiotyków (żel klindamycyny lub balsam) i miejscowych sterydów. Anegdotyczne doniesienia o korzyściach płynących z miejscowych preparatów przeciwzapalnych (trądzik) zostały ponownie opublikowane. Miejscowe antybiotyki są zwykle stosowane, gdy krosty są obecne lub o rozwój. Stosowanie lub korzyści z miejscowych sterydów jest kontrowersyjne. Producenci cetuksymabu (Bristol-Myers Squibb, Co., Nowy Jork, NY, USA; Imclone Systems, Inc., Nowy Jork, NY, USA) odradzają stosowanie miejscowych sterydów ze względu na możliwość wywołania powikłań zakaźnych. Ale inne instytucje stosowały środki o wysokiej potencji, takie jak propionian klobetasolu w wysypce stopnia 1 lub 2 w celu zwalczania zapalenia i zapobiegania infekcji . Również hydrokortyzon walerianianu miejscowego sterydów krem lub maść został użyty we wczesnej wysypce z dobrym wynikiem. Patologia wysypki spowodowanej inhibitorami EGFR różni się od trądziku pospolitego, dlatego nie należy stosować leków na trądzik pospolity, takich jak nadtlenek benzoilu. W jednej z instytucji stosowano mycie trądzikowe, takie jak nadtlenek benzoilu przed snem i pomagano kontrolować wysypkę związaną z cetuksymabem, ale prowadziło do suchości skóry i pieczenia i nie było tak skuteczne jak kremy steroidowe i miejscowe antybiotyki . Brak takich danych dotyczących erlotynibu.

terapia systemowa. Terapia ogólnoustrojowa takie sterydy (w celu zmniejszenia dyskomfortu) i doustne antybiotyki były stosowane w wysypce stopnia 3 lub 4 w celu ponownego przeżycia objawów lub leczenia powikłań wysypki. W przypadku podejrzenia zakażenia wysypką podejrzewa się doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny (minocyklina) mogą być stosowane w leczeniu zakażenia. Tetracyklina ma słabe działanie przeciwzapalne i dość dobrą aktywność przeciwko Staphylococcus aureus.

leczenie wysypki w odniesieniu do stadium

Jeśli u pacjentów wystąpi wysypka związana z erlotynibem, zaleca się następujące interwencje w zależności od ciężkości reakcji (Tabela 3, rycina 2) .

łagodne działania toksyczne

dawka erlotynibu nie powinna być zmieniana ze względu na łagodne działania toksyczne. Można rozważyć zastosowanie miejscowego hydrokortyzonu (1% lub 2,5% kremu) lub klindamycyny (1% żelu).

umiarkowane działania toksyczne

dawka erlotynibu powinna zostać zmieniona na podstawie oceny klinicznej. Opcje leczenia mogą obejmować:

• hydrokortyzon (2,5% krem);

• klindamycyna (1% żel);

• pimekrolimus (1% krem);

• doksycyklina (100 mg, po dwa razy dziennie);

• minocyklina (100 mg, po dwa razy na dobę).

ciężkie działania toksyczne

należy zmniejszyć dawkę erlotynibu. Równoczesna interwencja jest taka sama jak w przypadku umiarkowanej toksyczności, jednak można rozważyć dodanie zestawu dawek metyloprednizolonu. Jeśli pomimo leczenia wysypka nie ustąpi w ciągu 2-4 tygodni, zaleca się przerwanie leczenia erlotynibem.

perspektywy na przyszłość

aktualne dane sugerują, że co najmniej 2.stopnia wysypka jest konieczna do uzyskania korzyści przeżycia u pacjentów z rakiem trzustki. Nadal wiele kwestii pozostaje nierozwiązanych, takich jak wpływ gemcytabiny na rozwój wysypki, korelacja statusu EGFR lub obecność mutacji EGFR z obecnością wysypki. Szczególnie interesujące jest zbadanie, czy zwiększenie dawki erlotynibu do czasu wystąpienia wysypki prowadziłoby do zwiększenia korzyści klinicznych. Swoistość hamowania względem innych receptorów kinazy tyrozynowej nie została jeszcze w pełni scharakteryzowana. Nie do końca zrozumiano, dlaczego u pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła wysypka i wykazano wydłużenie czasu przeżycia. W dalszych badaniach należy ocenić rodzaj pacjentów, u których może rozwinąć się wysypka. Genotyp pacjentów, u których wystąpiła wysypka i wystąpiła odpowiedź na leczenie, może odgrywać istotną rolę w postępie leczenia.

wnioski

podsumowując, wysypkę skórną wywołaną erlotynibem należy leczyć tak intensywnie, jak to możliwe, aby kontynuować potencjalnie korzystne leczenie. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, u których pacjentów istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia wysypki oraz czy zwiększenie dawki erlotynibu, a tym samym możliwość wystąpienia wysypki, przyniosłoby korzyści kliniczne.

1. Jemal a, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.
2. Saif MW. Pancreatic cancer: highlights from the 42nd annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2006. JOP. J. (Online) 2006; 7:337-48.
3. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Poprawa przeżycia i korzyści klinicznych z zastosowaniem gemcytabiny w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki: badanie randomizowane. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13.
4. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer a, Hecht JR, Gallinger s, et al. Erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu z gemcytabiną w monoterapii u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki: badanie III fazy przeprowadzone przez National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.
5. Rusch V, Mendelsohn J, Dmitrovsky E. receptor naskórkowego czynnika wzrostu i jego ligandy jako cele terapeutyczne w guzach ludzkich. Cytokine Growth Factor Rev 1996; 7: 133-41.
6. Davies DE, Chamberlin SG. Ukierunkowanie receptora naskórkowego czynnika wzrostu do leczenia raków. Biochem Pharmacol 1996; 51: 1101-10.
8. Baselga J, Mendelsohn J. receptor naskórkowego czynnika wzrostu jako cel terapii w raku piersi. Breast Cancer Res Treat 1994; 29: 127-38.
9. Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, Lacouture ME. Prezentacja kliniczna i patofizjologia toksykologii dermatologicznej EGFRI. Oncology (Williston Park) 2007; 21 (11 Suppl 5): 4-9.
10. Gerdes S, Mrowietz U. wysypka grudkowa podczas leczenia erlotynibem (Tarceva). J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 855-7.
11. Boeck S, Hausmann a, Reibke R, Schulz C, Heinemann V. ciężka toksyczność płuc i skóry podczas leczenia gemcytabiną i erlotynibem w przerzutowym raku trzustki. Leki Przeciwnowotworowe 2007; 18:1109-11.
12. Gutzmer R, Werfel T, Kapp a, Elsner J. skórne skutki uboczne hamowania receptora EGF i ich postępowanie. Hautarzt 2006; 57:509-13.
13. National Cancer Institute, Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia. Common Toxicity Criteria v2.0 (CTC). https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html (Data publikacji: 30.04.1999 r.) [Dostęp 14 Stycznia 2008].
14. Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Skórne skutki uboczne u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych przeciwciałem przeciwpierwotnym receptora czynnika wzrostu C225. Br J Dermatol 2001; 144; 1169-76.
15. Tan AR, Steinberg SM, Parr AL, Nguyen D, Yang SX. Markery szlaku receptora naskórkowego czynnika wzrostu i toksyczność dla skóry podczas leczenia erlotynibem. Ann Oncol 2008; 19: 185-90.
16. Pollack VA, Savage DM, Baker DA, Tsaparikos KE, Sloan DE, Moyer JD, et al. Hamowanie fosforylacji tyrozynowej związanej z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu w rakach ludzkich z CP-358,774: dynamika hamowania receptora in situ i działanie przeciwnowotworowe u myszy athimicznych. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 739-48.
17. Mitra SS, Simcock R. erlotynib wywołał wysypkę skórną w poprzednim polu radioterapii. J Clin Oncol 2006; 24: e28-9.
18. Lacouture ME, Hwang C, Marymont MH, Patel J. Temporal dependence of the effect of radiation on erlotynib-induced skin rash. J Clin Oncol 2007; 25: 2140.
19. Harari PM, Huang S. Radiation combined with EGFR signal inhibitors: head and neck cancer focus. Semin Radiat Oncol 2006; 13: 38-44.
20. National Cancer Institute, Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). https://ctep.cancer.gov/reporting/ ctc_v30.html (Data publikacji 9 sierpnia 2006; dostęp 14 stycznia 2008)
21. Perez-Soler R. Wysypka jako zastępczy marker skuteczności inhibitorów receptora naskórkowego czynnika wzrostu w raku płuc. Clin Lung Cancer 2006; 8 Suppl 1: S7 – 14.
22. Tang PA, Tsao MS, Moore MJ. Przegląd erlotynibu i jego zastosowanie kliniczne. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 177-93.
23. Saif MW, Kim R. częstość występowania i postępowanie w przypadku toksyczności skórnej związanej z cetuksymabem. Expert Opin Drug Saf 2007; 6: 175-82.
24. Saif MW, Cohenuram M. Rola panitumumabu w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami. Clin Colorectal Cancer 2006; 6: 118-24.
25. Wacker B, nagrania T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Korelacja między rozwojem wysypki a skutecznością u pacjentów leczonych erlotynibem, inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu, w dwóch dużych badaniach III fazy. Clin Cancer Res 2007; 13: 3913-21.
26. Lacouture ME, Melosky BL. Skórne reakcje na leki przeciwnowotworowe skierowane na receptor naskórkowego czynnika wzrostu: perspektywa dermatologiczno-onkologiczna. Skin Therapy Lett 2007; 12: 1-5.
27. Gridelli C, Maione P, Amoroso d, Baldari M, Bearz a, Bettoli V, et al. Znaczenie kliniczne i leczenie wysypki skórnej erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca: wyniki spotkania Panelu Ekspertów. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 66: 155-62.
28. Peréz-Soler R, Saltz L. skórne działania niepożądane ze środkami ukierunkowanymi na HER1 / EGFR: czy istnieje pozytywna strona? J Clin Oncol 2005; 23: 5235-46.
29. Lynch TJ Jr, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture ME. Toksyczność skórna związana z inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu: ewoluujący paradygmat w zarządzaniu klinicznym. Onkolog 2007; 12: 610-21.