istnieje kilka różnych rodzajów kanałów wapniowych bramkowanych napięciem (Hvgcc). Są strukturalnie homologiczne wśród różnych typów; wszystkie są podobne, ale nie identyczne strukturalnie. W laboratorium można je odróżnić, badając ich role fizjologiczne i / lub hamowanie przez określone toksyny. Kanały wapniowe bramkowane wysokonapięciowo obejmują nerwowy kanał typu N blokowany przez ω-konotoksynę GVIA, kanał typu R (R oznacza oporny na inne blokery i toksyny, z wyjątkiem SNX-482) zaangażowany w słabo zdefiniowane procesy w mózgu, blisko spokrewniony kanał typu P/Q blokowany przez ω-agatoksyny oraz wrażliwe na dihydropirydynę kanały typu L odpowiedzialne za połączenie pobudzenia-skurczu mięśni szkieletowych, gładkich i sercowych oraz za wydzielanie hormonów w komórkach endokrynologicznych.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
odniesienie do tabeli można znaleźć w Dunlap, Luebke i Turner (1995).
podjednostka α1edytuj
podjednostka α1 (~190 kDa w masie cząsteczkowej) jest pierwotną podjednostką niezbędną do funkcjonowania kanału w HVGCC i składa się z charakterystycznych czterech homologicznych domen I–IV zawierających po sześć transmembranowych α-Helis każda. Podjednostka α1 tworzy selektywne pory Ca2+, które zawierają urządzenia wykrywające napięcie i miejsca wiązania leku / toksyny. Łącznie dziesięć podjednostek α1 zidentyfikowanych u ludzi: podjednostka α1 zawiera 4 domeny homologiczne (oznaczone jako I-IV), z których każda zawiera 6 Helis przezbłonowych (S1–S6). Układ ten jest analogiczny do homo-tetrameru utworzonego przez jednodomenowe podjednostki napięciowych kanałów potasowych (które również zawierają 6 Helis TM). Architektura 4-domenowa (i kilka kluczowych miejsc regulacyjnych, takich jak EF hand I IQ domena na C-terminus) jest również wspólna dla napięciowych kanałów sodowych, które są uważane za ewolucyjnie związane z VGCCs. Helisy transbłonowe z 4 domen tworzą właściwy kanał; Uważa się, że helisy S5 i S6 wyrównują wewnętrzną powierzchnię porów, podczas gdy helisy S1–4 odgrywają rolę w bramkowaniu i wykrywaniu napięcia (w szczególności S4). VGCC podlegają szybkiej inaktywacji, która składa się z 2 składników: bramka napięciowa (VGI) i bramka wapniowa (CGI). Wyróżnia się je zastosowaniem Ba2+ lub Ca2+ jako nośnika ładunku w zewnętrznym roztworze zapisu (in vitro). Składnik CGI przypisuje się wiązaniu kalmoduliny (Cam) z białkiem sygnałowym wiążącym Ca2+do co najmniej 1 miejsca na kanale, ponieważ mutanty CGI Ca2+-null znoszą CGI w kanałach typu L. Nie wszystkie kanały wykazują te same właściwości regulacyjne, A szczegółowe szczegóły tych mechanizmów są nadal w dużej mierze nieznane.
| Typ | napięcie | podjednostka α1 (nazwa genu) | powiązane podjednostki | najczęściej spotykane w |
| kanał wapniowy typu L („długotrwały” aka „receptor DHP”) | hva (aktywowany wysokim napięciem) | cav1.1 (cacna1s) cav1.2 (cacna1c) cav1.3 (cacna1d) cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel („Purkinje”) /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (Cacna1a) | α2δ, β, ewentualnie γ | neurony Purkinjego w komórkach ziarnistych móżdżku |
| kanał wapniowy typu N („Neuron”/”Non-L”) | HVA (aktywowane wysokie napięcie) | Cav2.2 (Cacna1b) | α2δ/β1, β3, β4, ewentualnie γ | w całym mózgu i obwodowym układzie nerwowym. |
| kanał wapniowy typu R („resztkowy”) | napięcie pośrednie aktywowane | Cav2.3 (Cacna1e) | α2δ, β, ewentualnie γ | komórki ziarniste móżdżku, inne neurony |
| kanał wapniowy typu T („przejściowy”) | aktywowany niskim napięciem | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (Cacna1i) |
neurony, komórki, które mają aktywność rozrusznika serca, kości (osteocyty) |
podjednostka Α2δedit
Gen α2δ tworzy dwie podjednostki: α2 i δ (które są jednocześnie produkt tego samego genu). Są one połączone ze sobą wiązaniem dwusiarczkowym i mają łączną masę cząsteczkową 170 kDa. Α2 jest zewnątrzkomórkową podjednostką glikozylowaną, która najbardziej współdziała z podjednostką α1. Podjednostka δ ma pojedynczy region transmembrany z krótką częścią wewnątrzkomórkową, która służy do zakotwiczenia białka w błonie osocza. Istnieją 4 geny α2δ:
- CACNA2D1 (CACNA2D1),
- CACNA2D2 (CACNA2D2),
- (CACNA2D3),
- (CACNA2D4).
Współekspresja α2δ zwiększa poziom ekspresji podjednostki α1 i powoduje wzrost amplitudy prądu, szybszą kinetykę aktywacji i inaktywacji oraz hiperpolaryzujące przesunięcie zależności napięciowej inaktywacji. Niektóre z tych efektów obserwuje się przy braku podjednostki beta, podczas gdy w innych przypadkach wymagana jest współekspresja beta.
podjednostki α2δ-1 i α2δ-2 są miejscem wiązania gabapentynoidów. Ta klasa leków obejmuje dwa leki przeciwdrgawkowe, gabapentynę (Neurontin) i pregabalinę (Lyrica), które również znajdują zastosowanie w leczeniu przewlekłego bólu neuropatycznego. Podjednostka α2δ jest również miejscem wiązania centralnego depresyjnego i anksjolitycznego fenibutu, oprócz działań na innych celach.
podjednostka β
wewnątrzkomórkowa podjednostka β (55 kDa) jest wewnątrzkomórkowym białkiem MAGUKOPODOBNYM (kinaza Guanylowa związana z błoną), zawierającym domenę kinazy guanylowej (GK) I domenę SH3 (src homology 3). Domena kinazy guanylowej podjednostki β wiąże się z pętlą cytoplazmatyczną podjednostki α1 I-II i reguluje aktywność HVGCC. Istnieją cztery znane geny podjednostki β:
- cacnb1 (cacnb1),
- CACNB2 (CACNB2),
- cacnb3 (CACNB3),
- CACNB4 (CACNB4).
istnieje hipoteza, że cytozolowa podjednostka β odgrywa główną rolę w stabilizowaniu końcowej konformacji podjednostki α1 i dostarczaniu jej do błony komórkowej poprzez jej zdolność do maskowania sygnału retencji retikulum endoplazmatycznego w podjednostce α1. Endoplazmatyczny hamulec retencyjny zawarty jest w pętli I-II podjednostki α1, która zamaskowana jest, gdy podjednostka β się wiąże. Dlatego podjednostka β działa początkowo w celu regulacji gęstości prądu poprzez kontrolowanie ilości podjednostki α1 wyrażonej w błonie komórkowej.
oprócz tej roli handlu, podjednostka β ma dodatkowe ważne funkcje regulacji kinetyki aktywacji i inaktywacji oraz hiperpolaryzacji zależności napięcia dla aktywacji porów podjednostki α1, dzięki czemu więcej prądu przechodzi dla mniejszych depolaryzacji. Podjednostka β ma wpływ na kinetykę A1C serca w oocytach Xenopus laevis współwystępujących z podjednostkami β. Podjednostka β działa jako ważny modulator właściwości elektrofizjologicznych kanału.
do niedawna uważano, że interakcja pomiędzy silnie zachowanym regionem 18-aminokwasowym na podjednostce α1 wewnątrzkomórkowym łączniku między domenami i I II (domena interakcji Alfa, AID) a regionem na domenie GK podjednostki β (kieszeń wiążąca domenę interakcji Alfa) jest wyłącznie odpowiedzialna za efekty regulacyjne podjednostki β. Niedawno odkryto, że domena SH3 podjednostki β daje również dodatkowy wpływ regulacyjny na funkcję kanału, otwierając możliwość wielokrotnego oddziaływania podjednostki β z porem podjednostki α1. Ponadto Sekwencja pomocnicza nie wydaje się zawierać sygnału retikulum endoplazmatycznego i może znajdować się w innych regionach podjednostki I–II α1.
podjednostka γedit
wiadomo, że podjednostka γ1 jest związana z kompleksami mięśni szkieletowych VGCC, ale dowody są niejednoznaczne w odniesieniu do innych podtypów kanału wapniowego. Podjednostka γ1 glikoproteiny (33 kDa) składa się z czterech Helis przezbłonowych. Podjednostka γ1 nie wpływa na handel i w większości nie jest wymagana do regulacji kompleksu kanałowego. Jednak γ2, γ3, γ4 i γ8 są również związane z receptorami GLUTAMINIANOWYMI AMPA.
istnieje 8 genów dla podjednostek gamma:
- γ1 (CACNG1),
- γ2 (CACNG2),
- γ3 (CACNG3),
- γ4 (CACNG4),
- (CACNG5),
- (CACNG6),
- (CACNG7) i
- (CACNG8).
fizjologia Mięśniedytuj
gdy komórka mięśni gładkich jest depolaryzowana, powoduje otwarcie napięciowych kanałów wapniowych (typu L). Depolaryzacja może być wywołana przez rozciąganie komórki, wiązanie agonistą jej receptora sprzężonego z białkiem G (GPCR) lub stymulację autonomicznego układu nerwowego. Otwarcie kanału wapniowego typu L powoduje napływ zewnątrzkomórkowego Ca2+, który następnie wiąże kalmodulinę. Aktywowana cząsteczka kalmoduliny aktywuje kinazę lekkiego łańcucha miozyny (MLCK), która fosforyluje miozynę w grubych włóknach. Fosforylowana miozyna jest w stanie tworzyć mosty z cienkimi włóknami aktyny, a włókno mięśni gładkich (tj. komórka) kurczy się za pomocą mechanizmu przesuwnego włókna. (Zob. odniesienie dla ilustracji kaskady sygnalizacyjnej obejmującej kanały wapniowe typu L w mięśniach gładkich).
kanały wapniowe typu L są również wzbogacone w kanaliki t prążkowanych komórek mięśniowych, tj. mięśni szkieletowych i sercowych. Gdy komórki te są depolaryzowane, kanały wapniowe typu L otwierają się jak w mięśniach gładkich. W mięśniach szkieletowych rzeczywiste otwarcie kanału, który jest mechanicznie bramkowany do kanału uwalniającego wapń (znanego jako receptor ryanodine lub RYR) w retikulum sarkoplazmatycznym (SR), powoduje otwarcie RYR. W mięśniu sercowym otwarcie kanału wapniowego typu L umożliwia napływ wapnia do komórki. Wapń wiąże się z kanałami uwalniania wapnia (RYRs) w SR, otwierając je; zjawisko to nazywa się „indukowanym wapniem uwalnianiem wapnia”lub cyklem. Jednak RYRs są otwarte, albo przez mechaniczne bramkowanie lub CICR, Ca2+ jest uwalniany z SR i jest w stanie wiązać się z troponiną C na włóknach aktyny. Następnie mięśnie kurczą się przez przesuwny mechanizm filamentu, powodując skrócenie sarkomerów i skurcz mięśni.
zmiany ekspresji w trakcie rozwojuedytuj
na początku rozwoju występuje duża ilość ekspresji kanałów wapniowych typu T. Podczas dojrzewania układu nerwowego ekspresja prądów typu N lub L staje się bardziej widoczna. W rezultacie Dojrzałe neurony wyrażają więcej kanałów wapniowych, które będą aktywowane tylko wtedy, gdy komórka zostanie znacząco zdepolaryzowana. Różne poziomy ekspresji kanałów aktywowanych niskim napięciem (LVA) i wysokim napięciem (HVA) mogą również odgrywać ważną rolę w różnicowaniu neuronów. W rozwoju neuronów rdzeniowych Xenopus kanały wapniowe Lva mają spontaniczny przemijający wapń, który może być niezbędny do przyjęcia przez neuron fenotypu Gabaergicznego, a także przerostu procesu.