krwotok z matrycy germinalnej: niszczenie bloków konstrukcyjnych mózgu

najbardziej wykwalifikowani Kamieniarze nie mogą zbudować katedry bez obfitego zaopatrzenia w drobne granitowe bloki. Podobnie ludzki mózg nie może być prawidłowo zbudowany, jeśli zapasy neuroglialnych komórek progenitorowych (budulca mózgu) zostaną wyczerpane przez uraz w krytycznym okresie proliferacji i migracji komórek progenitorowych, jak to ma miejsce w krwotoku z matrycy germinalnej u wcześniaków.

artykuł Prof. Marc Del Bigio (2011), reprezentujący analizę kohorty autopsji obejmującej karierę wcześniaków z krwotokiem z matrycy germinalnej i bez niego, odnosi się do utrzymującego się problemu klinicznego, przed którym stoją specjaliści pediatryczni opiekujący się osobami, które przeżyły wcześniactwo: jakie są konsekwencje krwotoku z matrycy germinalnej na prawidłowy rozwój mózgu na poziomie mikroanatomicznym i czy wyjaśniają one obserwowane wyniki neurorozwoju i neuroobrazowania?

jako poważne powikłanie wcześniaków, krwotok z matrycy germinalnej i jego częste towarzyszenie, krwotok dokomorowy, zostały uznane w literaturze medycznej od przełomu ubiegłego wieku (Corvelaire, 1903). W latach 1940-1970 w badaniach populacyjnych zidentyfikowano czynniki ryzyka rozwoju krwotoku z matrycy germinalnej u matek, położnictwa i noworodków, w tym poród z pochwy, niską masę urodzeniową, Niską liczbę punktów Apgar, hipoksję i hiperkapneę (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Poprawa od lat 70. w intensywnej opiece noworodków zmniejszyła częstość powikłań kardiorespiratorycznych i zwiększyła przeżywalność po porodzie przedwczesnym; jednak ogólna częstość krwotoków dokomorowych u niemowląt o bardzo niskiej masie urodzeniowej pozostała statyczna w ciągu ostatnich dwóch dekad(Jain et al., 2009). Tak więc krwotok dokomorowy jest nadal istotnym problemem dotykającym>12 000 niemowląt rocznie w samych Stanach Zjednoczonych (Guyer i wsp., 1999). Zakres krwotoku i rozszerzenia komór, wykrytych za pomocą ultrasonografii czaszki, nadal przewiduje zachorowalność i śmiertelność, przy czym stopień III (krwotok dokomorowy z rozszerzeniem komór) i IV (krwotok dokomorowy powikłany okołoporodowym zawałem krwotocznym) ma współczynnik przeżywalności odpowiednio 40 i 67%; spośród osób, które przeżyły, 50 i 75% ostatecznie rozwijają się określone następstwa neurologiczne (Volpe, 2008). Następstwa te są związane z postępującym wodogłowiem po krwotoku oraz koniecznością umieszczenia i utrzymania bocznika, a także zniszczeniem aksonów projekcyjnych i asocjacyjnych przemieszczających się przez strefę okołoporodową ipsilateralną do okołoporodowego zawału krwotocznego (Bassan, 2009). Ponadto bezpośrednie uszkodzenie kory mózgowej, leukomalacja okołoporodowa i wtórne upośledzenie pokrywającego się rozwoju kory mózgowej mogą być znaczącymi przyczynami złożonej konstelacji destrukcyjnych i zmieniających rozwój wpływów u chorych noworodków przedwcześnie urodzonych (Volpe, 2009b). Podpajęczynówkowe produkty krwiopochodne są również podejrzewane o spowodowanie wtórnego uszkodzenia rozwijającego się móżdżku (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Tak więc zakres deficytów neurologicznych u tych poważnie dotkniętych dzieci może obejmować funkcje motoryczne, sensoryczne i poznawcze w stopniu wymagającym wsparcia przez całe życie.

u tych, którzy przeżyli bez rozszerzenia komór i okołoporodowego zawału krwotocznego, deficyty neurologiczne są bardziej subtelne, ale mogą obejmować deficyty poznawcze i uwaga (Bassan, 2009). Te deficyty są postulowane jako konsekwencja niszczenia prekursorów neuroglialnych w strefie germinalnej, przed ich różnicowaniem i / lub migracją w celu spełnienia roli neuronów projekcyjnych, interneuronów lub gleju. Interesujące jest stwierdzenie dotyczące ilościowego neuroobrazowania zmniejszenia grubości kory w „nieskomplikowanym” macierzy germinalnej haaemorrhage (tj. bez rozszerzenia komór lub okołokomorowego zawału krwotocznego; Vasilieadis et al., 2004). W badaniu tym wykluczono niemowlęta z jawnym urazem istoty białej lub zawałem istoty szarej w celu wykrycia konsekwencji stosunkowo „izolowanego” krwotoku z matrycy germinalnej. Należy zauważyć, że w terminach równoważnych, u niemowląt z niepowikłanym krwotokiem dokomorowym stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie objętości korowej istoty szarej o 16% w porównaniu z pacjentami bez krwotoku dokomorowego, co prowadziło do spekulacji dotyczących mechanizmów wywołanej krwotokiem utraty komórek prekursorowych(Vasilieadis i wsp ., 2004).

uważa się, że neuroanatomiczne i neurofizjologiczne podstawy podatności matrycy germinalnej na krwotok odnoszą się obecnie do: (i) wrodzonej kruchości naczyń matrycy germinalnej; (ii) zaburzeń przepływu krwi w mózgu; oraz (iii) zaburzeń płytek i krzepnięcia przyczyniających się do ekspansji, a nie inicjacji spontanicznego krwotoku matrycy germinalnej (Ballabh, 2010). Wywołano również infekcję Maternofoetal i zapalną ekspresję cytokin, aby odegrać rolę w ryzyku krwotoku z matrycy germinalnej (Bassan, 2009). Liczne badania na ludziach i eksperymentalnych modelach zwierzęcych wyjaśniły unikalne cechy unaczynienia strefy matrycy germinalnej: nieciągłe glejowe końce bariery krew-mózg (El-Khoury et al., 2006), względny brak perycytów (Braun et al., 2007), niedojrzałe podstawowe składniki blaszki (Xu et al., 2008), wysoki stosunek morfometryczny średnicy do grubości ścianki (Anstrom et al., 2005), profil angiogenny z szybkim obrotem śródbłonka (Ballabh et al., 2007) oraz regulowana w rozwoju ekspresja cząsteczek ściany naczyniowej, takich jak fosfataza alkaliczna (Anstrom et al., 2002). Jeśli chodzi o mózgowy przepływ krwi, kilka kluczowych badań w przedszkolu intensywnej terapii wykazało wpływ biernego krążenia ciśnienia mózgowego na ryzyko krwotoku u co najmniej podgrupy wcześniaków (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O ’ Leary et al., 2009).

pomimo wielu eleganckich analiz naczyń matrycy germinalnej, które wyjaśniają ich podatność na klinicznie obserwowany spadek przepływu krwi w mózgu, podstawowy „mechanizm”, za pomocą którego krwotok z matrycy germinalnej wpływa na późniejszy neurorozwój, był przedmiotem ograniczonych badań bezpośrednio w ludzkim mózgu. Wiemy, że określone składniki krwi, takie jak osocze, surowica, trombina i plazmina, mają toksyczny wpływ na okołoporodowe komórki strefy podkomorowej szczurów, w szczególności w proliferacji, różnicowaniu i migracji w kulturach komórek prekursorowych oligodendrocytów (Juliet et al., 2009). Ponadto ważną rolę w tym zjawisku może odgrywać odpowiedź mikroglialna, w tym prozapalna ekspresja cytokin wykryta in vitro(Juliet et al., 2008). W modelach całych zwierząt jednostronne autologiczne wstrzyknięcie krwi do obszaru okołoporodowego (z którego krew ostatecznie rozciąga się do komory) spowodowało zahamowanie obustronnej proliferacji komórek w matrycy germinalnej 8 h do 1 tygodnia po wstrzyknięciu (Balasubramaniam i wsp., 2006). Zwiększona śmierć komórek wykryto w prążkowiu ipsilateralnym i matrycy germinalnej w ciągu 2 dni, a reakcja astrocytowa i mikroglejowa osiągnęła szczyt po 2 dniach i utrzymywała się do 4 tygodni. Badania te, prowadzone przez Prof. Del Bigio, położyły podwaliny pod jego obecną pracę opublikowaną w tym numerze „Brain”.

Ten artykuł ma przełomowe znaczenie w naszym zrozumieniu wpływu miejscowego krwotoku na proliferację komórek (stłumioną), ekspresję czynnika transkrypcyjnego zatrzymującego cykl komórkowy p53 (zwiększoną) i ekspresję markera linii komórkowej (zmniejszoną) w krytycznym okresie ciąży u człowieka, kiedy następuje proliferacja komórek i migracja ze strefy matrycy germinalnej. O ile nie można udokumentować znaczącego wzrostu obumierania komórek i apoptozy za pomocą znakowania nickiem i immunosterowania kaspazy-3, o tyle nie można wykluczyć takich zjawisk: zawsze istnieją rozbieżności między eksperymentami na zwierzętach,w których techniki te mogą być stosowane w odstępach 8-24 godzin po dostarczeniu obrażeń, a badaniami na ludziach poubojowych, które są ograniczone przez brak kontroli (lub nawet dokładną wiedzę na temat) tych odstępów. Autor wnosi również cenne dane normatywne, takie jak grubość matrycy germinalnej i wskaźniki proliferacji komórek w drugim i trzecim trymestrze ciąży u ludzi, a także wytyczenie, za pomocą markerów linii komórkowej, segmentacji brzusznej i grzbietowej dowodów ganglionicznych (przypominających podział przyśrodkowo-boczny obserwowany u zwierząt doświadczalnych, ale nie do końca opisany wcześniej u człowieka). Wysoce proliferacyjna brzuszna część zwojów między 15 a 34 tygodniem ciąży, gotowa do przejścia do dojrzałych komórek nerwowych i glejowych przeznaczonych do kory mózgowej, zwojów podstawnych i wzgórza, stanowi kamieniołom bloków konstrukcyjnych zagrożonych przedwczesnym porodem.

wreszcie, takie prace bezpośrednio w ludzkim mózgu są niezbędne do translacji między ławką, gdzie modele zwierzęce i systemy hodowli tkankowej dają mechanistyczny wgląd, a szafką nocną, gdzie desperacko potrzebne są strategie zapobiegania i leczenia krwotoków z matrycy germinalnej.

,

,

,

i inne

,

,

, Tom.

(strona

–

)