the mathematical model in Alverhag y Martin is a nonlinear dynamic system consisting of four clustered subsystems9. Podsystemy są kompartmentowymi reprezentacjami ludzkiego ciała, gdzie każdy kompartment reprezentuje narząd lub tkankę, w której odbywa się ważny proces wymiany masy. Przedziały są połączone poprzez przepływ krwi. Następnie, za pomocą bilansu masy w komorach, każdy z podsystemów określa ilościowo stężenie jednej substancji rozpuszczonej (tj. glukozy, insuliny, glukagonu lub inkretyn). Szczegółowe wyjaśnienie systemu i jego nomenklatury można znaleźć w informacji uzupełniających.
układ jest zbiorem 28 odów złożonych z nieliniowych funkcji ciągłych. Stąd wynika, że rozwiązanie systemu (x(t)) istnieje w domenie \(\mathbb {D}\) tak długo, jak warunki początkowe są w \(\mathbb {d}\). Jako podejście metodologiczne w tej pracy, rozwiązanie układu jest reprezentowane z teorii stanu-przestrzeni jako wektor:
where \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(T))\in \mathbb {d}\subset \mathbb {R}^{28}\) jest częściowo zdefiniowany dodatnio, co oznacza, że należy do zbioru \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Używanie definicji stanu w korektorze. (1), system jest zdefiniowany jako:
gdzie pole wektorowe \(F(x(T);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) określa ewolucję czasu x(T) począwszy od stanu początkowego (\(x_{0}\)) w czasie początkowym (\(T_{0})\), a \(\pi \in \pi \subset \mathbb {R}^{46}\) zawiera parametry w funkcjach reprezentujących procesy hemodynamiczne, podczas gdy \(\ETA \in \)H\(\subset \mathbb {R}^{67}\) zawiera parametry w funkcjach reprezentujących Tempo metaboliczne układu. Wartości parametrów systemu w korektorze. (2) można znaleźć w informacji uzupełniających.
symulacja i inicjalizacja modelu
model matematyczny w korektorze. (2) pomyślnie symuluje dynamikę glukozy we krwi zdrowego ludzkiego ciała po dożylnym wlewie glukozy i podaniu doustnym glukozy 9. Dla powyższego uznaje się, że wejście do systemu zawiera: (i) ciągła dożylna szybkość infuzji glukozy (\(R_{IVG}\)), która jest wprowadzana do systemu jako szybkość insuliny w mg\(\cdot \) (dL\(\cdot\) min)\(^{-1}\), oraz (ii) doustne spożycie glukozy (\(OGC_{0}\)), które jest wprowadzane do układu w mg i jest związane z procesem opróżniania żołądka (Patrz informacje uzupełniające). Wyjście układu (y)jest uważane za \(x_6=g_{PV}\) i \(x_{14} = I_{PV}\), których znaczenie dotyczy odpowiednio stężenia glukozy i insuliny w tkankach obwodowych. Ewolucja czasu Y służy do porównania symulacji modelu z danymi klinicznymi, w których stężenia glukozy i insuliny są pobierane z próbki krwi przedramienia pacjenta podczas badania. Dla wszystkich symulacji, model w korektorze. (2) zostało rozwiązane numerycznie za pomocą zmiennej step w funkcji ODE45 (Dormand-Prince) MATLAB18. Czas symulacji zdefiniowano jako czas trwania badania klinicznego.
dla inicjalizacji modelu, stan podstawowy \(x^B\) i \(x_0\) obliczono ze stężeń substancji rozpuszczonych w stanie na czczo pacjentów. Stan \(x^B\) określa się jako średnie stężenie glukozy na czczo i insuliny z próbek krwi pobranych w ciągu kilku dni, to jest odpowiednio \(x_6^B\) i \(x_{14}^b\). Stan \(x_0\) określa się jako stężenie glukozy na czczo i insuliny z próbki krwi w czasie zerowym badania klinicznego; jest to odpowiednio \(x_6(0)\) i \(x_{14}(0)\). Matematycznie, stan postu ma fizjologiczną zgodność ze stanem stacjonarnym systemu (\(x^*\)) w równaniu. (2), jest to:
następnie, ponieważ stężenia śródmiąższowe, tętnicze i żylne są takie same w stanie stacjonarnym, dane dotyczące naczyń obwodowych dla \(x^B\) i \(x_0\) są obliczane z danych tętniczych lub żylnych. Pozostałe 26 składowych \(x^B\) i \(x_0\) otrzymuje się z roztworu równania. (3).
tempo metabolizmu modelu
podsystemy opisane w informacji uzupełniających są sprzężone z funkcjami reprezentującymi tempo metabolizmu glukozy, insuliny, glukagonu i inkretyn. Te tempo metabolizmu są matematycznie modelowane jako stałe lub liniowe funkcje akumulacji masy w przedziałach; lub multiplikatywne funkcje podstawowego tempa metabolizmu. W szczególności, tempo przemiany materii w podsystemach glukozy i glukagonu jest funkcją multiplikatywną o następującej postaci ogólnej:
gdzie \(r^B\) reprezentuje podstawową wartość metabolizmu r, a każde M jest izolowanym efektem znormalizowanego stężenia glukozy (\(m^g\)), insuliny (\(m^i\)) i glukagonu (\(M^I\)). (m^{\gamma}\)) znormalizowanego tempa metabolizmu (\(r^n=R / R ^ B\)). Powyższe implikuje, że \(M^G = M^I = m^\Gamma = 1\), gdy glukoza, insulina i glukagon są podstawowe, dlatego \(r = r^B\). Reprezentowanie charakterystycznych sigmoidalnych nieliniowości korelacji danych biologicznych, z wyjątkiem wyizolowanych efektów będących Stanami układu w Eq. (2) (tj. \(M_{HGP}^i\) i \(M_{HGU}^i\)), wszystkie wyizolowane efekty są hiperbolicznymi funkcjami stycznymi jakiegoś znormalizowanego składnika stanu, to jest:
where \(x^n_i=x_i/x_i^b\) for \(I\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\), and \(\ETA _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \in h\) with \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) are dimensionless parameters. Lista zawierająca wartości nominalne parametrów \(\eta \) znajduje się w informacji dodatkowej. Korzystając z tych wartości, system w korektorze. (2) Symuluje dynamikę glukozy we krwi po dożylnym wlewie glukozy lub doustnym spożyciu glukozy w zdrowym organizmie ludzkiem9. Do matematycznego modelowania dynamiki glukozy we krwi T2DM, patofizjologia T2DM musi być emulowana przez modyfikację wartości parametrów funkcji reprezentujących Tempo metaboliczne odpowiedzialne za charakterystyczną hiperglikemię. Powyższe będzie opisane w „curve fitting”.
dopasowanie krzywej
przez dziesięciolecia różne badania wykazały problemy metaboliczne związane z progresją T2DM u zdrowych człowieków19, 20. Stwierdzono, że problemy te są związane z metabolizmem tłuszczów i węglowodanów19, 20. Metabolizm tego ostatniego jest przedmiotem badań w tej pracy.
głównie patofizjologia T2DM charakteryzuje się19: (i) insulinooporność, definiowana jako zaburzony wpływ insuliny na wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe, (ii) nadmierna produkcja glukozy w wątrobie, spowodowana przyspieszonym glukoneogenezą oraz (iii) \(\beta \)-dysfunkcja komórek, reprezentowana przez zaburzone uwalnianie insuliny trzustkowej. Następnie funkcje matematyczne systemu w Eq. (2) modelowanie wyżej wymienionych tempa metabolizmu to: wpływ insuliny na obwodowy wychwyt glukozy(tj. \(M_{PGU}^i\)), wpływ glukozy, insuliny i glukagonu na produkcję glukozy w wątrobie (tj., \(M_{HGP}^{G}\), \(M_{HGP}^{I_{\infty }}\) i \(M_{HGP}^{\Gamma _0}\), odpowiednio) i uwalnianie insuliny trzustkowej (tj. \(r_{PIR}\)). Ponieważ niewielka zmiana parametrów wymienionych wcześniej wskaźników metabolicznych powoduje zmianę stężenia substancji rozpuszczonych w modelu, w kolejnych sekcjach zostanie przyjęta terminologia analizy wrażliwości z Khalil21. Dlatego powyższe wskaźniki metaboliczne będą nazywane wrażliwymi wskaźnikami metabolicznymi.
Poniżej przedstawiono wrażliwe wskaźniki metaboliczne dobrane tak, aby pasowały do danych klinicznych pacjentów z T2DM. Wyraźnie, dopasowanie \(R_{PIR}\) jest poparte kilkoma badaniami klinicznymi,w których wykazano zmniejszenie pierwszej fazy uwalniania insuliny trzustkowej u pacjentów z T2DM22,23, 24. Powyższe jest zgodne z wczesną propozycją wywołania częściowego upośledzenia uwalniania insuliny z kompartmentu labilnego w celu zmniejszenia pierwszej fazy uwalniania insuliny u pacjentów z T2DM25. W związku z powyższym, funkcje reprezentujące pierwszą fazę uwalniania insuliny (X i \(p_\infty\)) oraz zmienność w czasie ilości chwiejnej insuliny gotowej do uwolnienia, zbadano za pomocą analizy wrażliwości, tak jak w khalil21, aby wybrać parametry, które wykazują znaczący wkład w Czułość roztworu \(x(T;\eta, \pi _0)\). Wybrane parametry zidentyfikowano na podstawie danych klinicznych pacjentów z T2DM. Pozostałe parametry pozostały niezmienione.
statyczne i dynamiczne podejście do montażu
aby rozwiązać problem dopasowania parametrów, wymagane są dwie rzeczy:
-
zestaw danych klinicznych u pacjentów z T2DM.
-
matematyczna metoda dopasowania takich danych do funkcji reprezentującej wrażliwe tempo przemiany materii.
zestaw danych klinicznych wykorzystanych do wyodrębnienia efektów uzyskano z wybranych badań klinicznych pacjentów z T2DM. Warunki każdego z wybranych artykułów są zgodne z tymi, które pierwotnie rozważano do modelowania matematycznego w Ref.10. Warunki te zestawiono w tabeli 1. W wybranych artykułach, dane kliniczne zostały pobrane z zestawu \(n_p\) osoby bez innej istotnej historii medycznej niż T2DM. Niemniej jednak, do dopasowania krzywych, wykorzystaliśmy zgłoszoną średnią wartość odpowiedzi tkanki / narządu na lokalne zmiany stężenia substancji rozpuszczonej u pacjentów \(n_p\). Pierwotnie, aby matematycznie modelować tempo metabolizmu \(R_{PIR}\), Grodsky uzyskał dane z stopniowanej odpowiedzi etapowej glukozy z wyizolowaną perfuzowaną trzustką u szczurów25. Ponieważ niemożliwe jest uzyskanie tych danych od ludzi, wybrane parametry tego tempa metabolizmu zidentyfikowano na podstawie danych klinicznych z podejścia input–output systemu, w Eq. (2). Dane zostały pobrane z OGTT w DeFronzo et al.U dziewięciu pacjentów z T2DM po spożyciu 1 g/kg masy ciała glukozy doustnej mierzono stężenie glukozy w osoczu i odpowiedź insulinową na doustne przyjmowanie leku.
metoda matematyczna stosowana do dopasowania funkcji do danych klinicznych to najmniejsze kwadraty (LSM). Ogólnie rzecz biorąc, LSM kłamie, że następująca relacja jest spełniona27:
gdzie z i \(\bar{y}\) są wektorami zawierającymi N obserwacji, a \(\theta \in \mathbb {R}^{P \times 1}\) jest wektor P nieznanych parametrów wrażliwej przemiany materii. Aby oszacować \(\theta \) n wartości G są obliczane dla wszystkich z. Następnie \(\hat {\theta}\) jest oszacowaniem wektora parametrów odpowiadającego \(\theta \), które minimalizuje pozostałą sumę kwadratów funkcji celu \(Q (\theta )\) nad pewnym wykonalnym wektorem parametrów \(\theta \ GE 0 \ podzbiór \ Theta \). Izolowane efekty wrażliwych wskaźników metabolicznych zostały dopasowane do danych klinicznych za pomocą statycznego podejścia LSM. Następnie zastosowano dynamiczne podejście LMS do identyfikacji parametrów funkcji \(R_{PIR}\). W dalszej części omówione zostaną oba podejścia.
w podejściu statycznym nieznane parametry z korektora. (5) są zgrupowane jako \(\theta =^t\). Wektor \(\hat{\theta }\) jest obliczany iteracyjnie przy użyciu następującej funkcji celu:
gdzie \(y_k\) to dane kliniczne dotyczące średniego znormalizowanego tempa metabolizmu u pacjentów z T2DM, uwzględniające jego wartość podstawową w ref.9, a \(z_k\) to DANE KLINICZNE średniej znormalizowanego stężenia substancji rozpuszczonej pobranej z przedramienia. Minimalizacja funkcji celu w korektorze. (7) został numerycznie rozwiązany za pomocą funkcji lsqcurvefit zestawu narzędzi optymalizacyjnych MATLAB18. Algorytm iteracyjny użyty do znalezienia \(\hat {\theta}\) był’ refleksyjnym regionem zaufania ’ zaproponowanym w Li28. Po dopasowaniu, (\(z_k\),\(y_k\)) są graficznie porównywane z dopasowanymi izolowanymi funkcjami efektów. Następnie wartości parametrów w \(\theta \) zostały zastąpione wartościami w \(\hat {\theta}\).
w podejściu dynamicznym wybrane parametry z \(R_{PIR}\) zostały zgrupowane jako \(\theta = ^T\) z \(l_1, l_2, \ldots l_6 \w \mathbb {N} \le 67\). Wektor \(\hat {\theta}\) oszacowano metodą iteracyjną przy użyciu następującej funkcji celu:
gdzie \(y_{1K}\) i \(Y_{2K}\) są danymi klinicznymi uzyskanymi ze średnich stężeń glukozy i insuliny, odpowiednio, pobranych w czasie \(z_k\), wagi \(w_1\) i \(w_2\) są średnią podstawowych stężeń glukozy i insuliny, odpowiednio; i \(f_1=x_6(z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) uzyskano z symulacji modelu. Powyższe dane kliniczne pochodzą z badań DeFronzo et al.26. Problem LSM w Eq. (8) rozwiązano numerycznie za pomocą funkcji fmincon zestawu narzędzi optymalizacyjnych MATLAB18 za pomocą iteracyjnego algorytmu „interior-point”. Po identyfikacji parametrów \(R_{PIR}\), wartości w \(\theta \) (z podejścia statycznego i dynamicznego) zostały zastąpione przez \(\hat{\theta }\) w celu naśladowania patofizjologii T2DM. Następnie powstały model nosi nazwę modelu T2DM.
porównanie modelu T2DM z danymi klinicznymi
model T2DM został numerycznie zasymulowany w celu porównania z testem Klinicznym w T2DM, w którym dynamika glukozy we krwi jest obserwowana po różnych bodźcach. Biorąc pod uwagę, że droga dostania się glukozy do organizmu odgrywa zasadniczą rolę w ogólnej homeostazie glukozy26, model T2DM został zasymulowany do następującego testu: (i) zaprogramowany stopniowy test dożylnego wlewu glukozy (PGIGI) w celu uwzględnienia szybkiej reakcji wlewów dożylnych oraz (ii) OGTT uwzględniający dawkę 50 g glukozy (50 g-OGTT) i dawkę 75 g glukozy (75 G-OGTT) w celu uwzględnienia zmian stężenia glukozy we krwi spowodowanych procesem opróżniania żołądka i działaniem inkretyny.
dane kliniczne użyte do porównania modelu DMT2 z testem PGIGI uzyskano z badania Carperntier i wsp.29. W tym teście glukozę podawano dożylnie łącznie 7 osobom z DMT2(tj. \(n_p = 7\)). Matematycznie jest to, że glukoza była dostarczana przez \(R_ {IVG}\), podczas gdy \(OGC_0 = 0\). Czas trwania testu wynosił 270 min. rozłożono w następujący sposób: za podstawowy okres próbkowania uznano \(R_{IVG}=0\) od 0 do 30 min, po tym etapie etapy dożylnego wlewu glukozy wprowadzono jako \(R_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), i 8 mg (dL min)\(^{-1}\) przez okres 40 min każda. Warunki symulacji modelu to \(G_{PV}^B = g_{PV} (0) = 157.5\) mg dL\(^{-1}\) i \(i_ {PV}^B=i_{PV} (0) = 13.02\) mU \(\hbox {L}^{-1}\).
dane kliniczne użyte do porównania modelu DMT2 z OGTT uzyskano z badań Firth i wsp.30, oraz Mari i in.31. W teście, 50 i 75 g doustnej glukozy zostało spożyte przez łącznie 13 i 46 osób z DMT2, odpowiednio (tj. \(n_p=13\) lub \(n_p = 46\)). Matematycznie jest to, że glukoza była dostarczana przez \(OGC_0\), podczas gdy \(R_{IVG}=0\). W przypadku OGTT czas trwania symulacji wynosił 180 min. Warunki symulacji modelu to \(OGC_0=\)50 000 mg, \(g_{PV}^B=g_{PV}(0)=185\) mg dL\(^{-1}\) i \(i_{PV}^B=i_{PV}(0) = 14\) mU L\(^{-1}\), dla 50 g-OGTT. Ponadto warunki symulacji modelu były następujące:\(OGC_0=\) 75 000 mg,\ (g_{PV}^B=g_{PV} (0)=176\) mg dL\ (^{-1}\) i\ (i_{PV}^B=i_{PV} (0)=11.2\) mU L\ (^{-1}\) dla 75 G-OGTT.
różnica między danymi klinicznymi a symulacją modelu została określona ilościowo za pomocą następującego wyrażenia statystycznego:
where \(S_E=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-g(t_s))^2\), A G jest stężeniem glukozy pobranym od pacjentów z T2DM w czasie \(t_s\). Wszystkie testy kliniczne różniły się od tych stosowanych do dopasowania parametrów.