Mutacja BAP1 i inaktywowane nowotwory melanocytowe BAP1

co to jest białko-1 związane z BRCA1 ?

białko związane z BRCA1-1 (BAP1) jest białkiem jądrowym kodowanym przez gen SUPRESOROWY BAP1 zlokalizowany na chromosomie 3 (locus 3p21.1). Białko BAP1 działa jako enzym deubikwitynujący-usuwa ubikwitynę, regulator degradacji białek – i bierze udział w wielu kluczowych funkcjach komórkowych, w tym:

• naprawa DNA
• Deubikwitynacja histonów (białek, które „pakują” DNA w chromosomy)
• przebudowa chromatyny (proces, który otwiera cewki DNA, aby umożliwić ekspresję genu)
• transkrypcja (proces, który kopiuje DNA do RNA, aby tworzyć białka)
• regulacja cyklu komórkowego .

aby uzyskać więcej informacji na temat genów związanych z czerniakiem, zobacz strony DermNet na temat genów i czerniaka, genetyki czerniaka i badań genetycznych w kierunku czerniaka.

kto ma mutację linii germinalnej BAP1?

częstość występowania mutacji linii germinalnej BAP1 w populacji ogólnej nie jest znana. Do tej pory w literaturze (stan na wrzesień 2018 r.) odnotowano co najmniej 215 zarażonych osób z 87 rodzin.

co powoduje mutację linii germinalnej BAP1?

mutacje linii germinalnej BAP1 są dziedziczone w układzie autosomalnym dominującym, co oznacza, że tylko jeden rodzic musi posiadać zmutowany gen, aby dziecko mogło odziedziczyć chorobę. Każda komórka somatyczna chorego potomstwa nosi jeden zmutowany allel BAP1 i normalny allel typu dzikiego. W allelu typu dzikiego musi zostać nabyta dodatkowa mutacja somatyczna, aby komórka straciła funkcję SUPRESOROWĄ.

dokładna korelacja genotypowo–fenotypowa pomiędzy lokalizacją i rodzajem mutacji a ryzykiem raka nie jest znana . Opisano niektóre mechanizmy mutagenezy, z których większość prowadzi do ściętego białka .

nie wszystkie mutacje są szkodliwe dla funkcji białek. Istotnymi mutacjami BAP1 są te, które wpływają albo na sekwencję lokalizacji jądrowej, powodując zatrzymanie białka w cytoplazmie, albo na katalityczną domenę ubikwityny karboksy-końcowej hydrolazy, wpływającą na aktywność deubikwitynacji .

jakie warunki są związane z mutacją linii germinalnej BAP1?

w 2011 roku zaproponowano dziedziczny zespół predyspozycji nowotworowych w połączeniu z mutacją linii germinalnej BAP1 . Nosiciele mutacji charakteryzują się wysoką częstością występowania czterech głównych nowotworów; są to:

• złośliwy międzybłoniak (opłucnej i otrzewnowej)
• Czerniak błony naczyniowej oka
• czerniak skóry
• rak nerkowokomórkowy.

w związku z mutacją zgłaszano wiele innych nowotworów, w tym większą częstość występowania:

• rak podstawnokomórkowy
• rak piersi
• rak dróg żółciowych
• oponiak
• nowotwory neuroendokrynne
• rak tarczycy.

mimo, że ma miejsce wiązania białka BRCA1, mutacje w genie BAP1 nie są częste w raku piersi związanym z BRCA1. Dalsze badania są potrzebne do potwierdzenia.

ryzyko rozwoju raka u osób ze szkodliwą mutacją linii germinalnej nie jest znane. Duże badania populacyjne są wymagane do oszacowania rzeczywistej częstości występowania raka u osób z mutacją. W 215 przypadkach zgłoszonych, 60 osób (28%) rozwinęły czerniaka błony naczyniowej, 48 mesotheliomas (22%), 38 (18%) czerniaka skóry i 20 (9%) raka nerkowokomórkowego . Jednak mutacje linii germinalnej BAP1 stanowią tylko niewielki odsetek tych nowotworów ogółem; około 1,6% do 4% czerniaków błony naczyniowej, 1-2% złośliwego międzybłoniaka, 0.01% do 0,63% czerniaka skóry i 1,2% raków nerkowokomórkowych.

rak u nosicieli mutacji BAP1 jest zgłaszany w młodszej medianie wieku wystąpienia i ma różne znaczenie prognostyczne w porównaniu z populacją ogólną(tabela 1). Zarówno somatyczna, jak i germinalna utrata BAP1 wiąże się z bardziej agresywnym fenotypem w czerniaku błony naczyniowej i raku nerkowokomórkowym , być może krótszym przeżyciem wolnym od choroby i przeżyciem specyficznym dla czerniaka w czerniaku skóry , ale lepszym całkowitym przeżyciem w międzybłoniaku .

Tabela 1: Guzy związane z mutacją GERMINALNĄ BAP1

typ nowotworu	mediana wieku wystąpienia mutacji germinalnej BAP1 (zakres)	mediana wieku wystąpienia mutacji (populacja ogólna)	częstość (%) w kohorcie 215 pacjentów z mutacją GERMINALNĄ BAP1	rokowanie guzów związanych z mutacją GERMINALNĄ BAP1
czerniak błony naczyniowej	51 (16-72)	62	28	gorzej
złośliwy międzybłoniak	53 (34-85)	74	22	lepszy
czerniak skórny	45 (21 lub 25-72)	58	18	prawdopodobnie gorzej
rak nerki	47 (36-72)	64	9	gorzej

co to jest guz melanocytowy inaktywowany bap1?

inaktywowany przez BAP1 melanocytowy guz jest rzadkim rodzajem melanocytowego naevu i jest jednym z najwcześniejszych i najczęstszych objawów klinicznych mutacji linii germinalnej BAP1. Guz charakteryzuje się utratą ekspresji BAP1 przy barwieniu immunoperoksydazy; został po raz pierwszy opisany przez Thomasa Wiesnera w 2011 roku . BAP1 – inaktywowane nowotwory melanocytowe występują u około 67-75% nosicieli linii germinalnej BAP1, zazwyczaj po drugiej dekadzie życia . Początkowo guzy te były histologicznie klasyfikowane jako atypowe guzy Spitza ze względu na nakładające się cechy pomiędzy szpiczakiem naevi a czerniakiem szpiczaka, ale na poziomie molekularnym utrata BAP1 i mutacja BRAF nie są widoczne w większości atypowych guzów szpiczaka.

w 2018 roku w klasyfikacji WHO guzów skóry, BAP1-inaktywowany (4th Ed, 2018), guzy melanocytowe inaktywowane BAP1 klasyfikowane są jako BAP1-inaktywowany naevus i BAP1-inaktywowany melanocytoma (jeśli występują cechy nietypowe) .

Inne nazwy to BAP-oma, Wiesner naevus, melanocytic BAP1-Mutant atypowy nowotwór śródskórny i naevoid melanocytic proliferation.

nowotwory melanocytowe inaktywowane BAP1 mogą występować sporadycznie u osób bez mutacji BAP1 lub rodzinnego zespołu linii zarodkowej BAP1 .

jakie są cechy kliniczne inaktywowanego przez BAP1 guza melanocytowego?

BAP1-inaktywowane guzy melanocytowe pojawiają się od drugiej do trzeciej dekady życia. Są to grudki o różowym, pomarańczowym, brązowym lub skórnym kolorze, o średniej wielkości 5 mm. inne cechy obejmują:

• kształt kopuły lub morfologię szypułkową
• kliniczne podobieństwo do skórnych naevi
• pięć do 50 zmian na osobę
• typowe położenie na skórze głowy i tułowia.

BAP1-inaktywowany guz melanocytowy

jakie są cechy dermoskopowe guza melanocytowego inaktywowanego BAP1?

dermoskopia inaktywowanego przez BAP1 guza melanocytowego nie jest dobrze opisana (dotyczy tylko przypadków).

• może istnieć centralny różowy, strukturalny obszar o zróżnicowanym rozkładzie obwodowych pigmentowanych globulek.
• mogą istnieć naczynia polimorficzne .
• niektóre zmiany mają centralny asymetryczny wielokomponentowy wzór z obwodowym siateczkowym wzorem kulistym, który może odzwierciedlać sąsiedni wspólny element naevus, z którego może powstać guz .
• inne zmiany mają strukturalny, białawy obszar centralny z nieregularnymi brązowo-szarymi kropkami lub plamkami i obwodowymi nieregularnymi, liniowymi naczyniami .

Dermoskopia guza melanocytowego inaktywowanego BAP1

jakie są cechy histologiczne guza melanocytowego inaktywowanego BAP1?

guz melanocytowy inaktywowany BAP1 znajduje się głównie w skórze właściwej (ryc. a), ale może być połączony z mniejszym sąsiadującym obszarem łączącym, który ma bardziej regularne komórki NAEVUS (co stanowi wspólny składnik naevus).

• nowotwory melanocytowe inaktywowane BAP1 składają się głównie z dużych melanocytów nabłonkowych (lub spitzoidalnych) z dużą cytoplazmą eozynofilową i dużymi jądrami pęcherzykowymi (Rysunek b, który pokazuje również otaczające mniejsze regularne melanocyty i rysunek c).
• cechy Spitzoidów obejmują zaznaczoną atypię cytologiczną z pleomorfizmem jądrowym, hiperchromatyzmem i dominującymi jądrami — jednak w guzach tych brakuje ciał Kamino i wrzecionowatych melanocytów, które są zwykle widoczne u Spitz naevi .
• aby odzwierciedlić spektrum atypii wykazanej przez inaktywowane przez BAP1 guzy skóry, terminologia WHO klasyfikuje osoby z łagodnie pojawiającymi się komórkami naevoidalnymi i minimalną atypią jako NAEVI inaktywowane przez BAP1, a osoby z wysoce nietypowymi dużymi komórkami nabłonkowymi i zaznaczonym pleomorfizmem jako melanocytoma BAP1 .
• aktywność mitotyczna jest niska, często obecne są limfocyty nacierające na nowotwory.

guz melanocytowy inaktywowany BAP1 ma ujemny wynik BAP1 (utrata bialleliczna) i posiada melanocyty. Uwaga Istnieje utrata ekspresji BAP1 na immunohistochemii (IHC) większych melanocytów nabłonkowych, podczas gdy zwykłe melanocyty zachowują ekspresję BAP1 (rysunek d).

Rysunek 1. Histopatologia BAP1-inaktywowanego guza melanocytowego

BAP1-zmiana z niedoborem. Mężczyzna 14, plecy z uszkodzeniem szypułkowym. Obrazy dostarczone przez profesora Richarda Scolyera.

jaki jest potencjał złośliwy inaktywowanego przez BAP1 guza melanocytowego?

niewiele wiadomo na temat historii naturalnej inaktywowanego przez BAP1 guza melanocytowego lub cech fenotypowych lub histologicznych pierwotnego czerniaka skóry w tej kohorcie. Pomimo dużej liczby zmian u pacjentów z guzami melanocytowymi inaktywowanymi BAP1, występuje niski wskaźnik czerniaka skóry . Bialleliczna utrata BAP1 i mutacja BRAF nie są wystarczające do rozwoju czerniaka. Istnieją doniesienia o przekształceniu inaktywowanego przez BAP1 guza melanocytowego w czerniaka. W zależności od stopnia atypii, zmiany mogą być klasyfikowane jako o niepewnym potencjale złośliwym. Zazwyczaj mają wolny kurs .

Jak leczy się inaktywowany przez BAP1 guz melanocytowy?

nie ma wytycznych nakazowych dotyczących leczenia inaktywowanego przez BAP1 guza melanocytowego. Każdy zidentyfikowany guz melanocytowy inaktywowany BAP1 powinien być dokładnie obserwowany za pomocą sekwencyjnego cyfrowego obrazowania dermoskopowego i usunięty, jeśli wystąpi zmiana. Jeśli są one wycięte, całkowite wycięcie z histologicznie czystymi marginesami jest obowiązkowe. Należy rozważyć omówienie zmian o niepewnym potencjale złośliwym na multidyscyplinarnym spotkaniu czerniaka.

kogo należy wziąć pod uwagę do badań genetycznych?

wskazania do badań genetycznych obejmują silną osobistą lub rodzinną historię czterech głównych nowotworów złośliwych, w połączeniu z wieloma melanocytowymi guzami naevi przypominającymi melanocytowe guzy inaktywowane BAP1 lub atypowymi guzami nabłonkowymi z cechami spitzoidalnymi w patologii .

przed podjęciem decyzji o przeprowadzeniu badania na obecność mutacji genetycznej pacjenci powinni zostać skierowani na konsultację genetyczną. Kierując się do badań, klinicysta powinien pamiętać, że obecnie nie istnieją sformalizowane plany nadzoru nad nowotworami u pacjentów, u których wykryto dodatni wynik mutacji linii germinalnej BAP1.

Jak diagnozowana jest mutacja linii germinalnej BAP1?

badanie mutacji polega na bezpośrednim (Sanger) sekwencjonowaniu krwi lub DNA śliny i bezpośrednim sekwencjonowaniu tkanki nowotworowej. Tkanka nowotworowa melanocytowa inaktywowana BAP1 lub inna tkanka nowotworowa może być badana pod kątem utraty barwienia jądrowego BAP1 na IHC, ponieważ jest bardzo wrażliwa i specyficzna . Istnieje jednak ryzyko fałszywych negatywów. Utrata dwóch alleli BAP1 jest wymagana, aby test wykazał całkowity brak ekspresji BAP1. Melanocytic naevi w linii germinalnej BAP1-zmutowanych osobników może nie być BAP1 niedobór na barwienie IHC jak zachowują jeden allel typu dzikiego. Komórki z mono-alleliczną inaktywacją będą miały barwienie jądrowe, ale mogą również wykazywać barwienie cytoplazmatyczne dla BAP1, jeśli sekwencja lokalizacji jądrowej zostanie naruszona . Wybór naevusa wyglądającego jak inaktywowany przez BAP1 melanocytowy guz lub pozytywna Kontrola wewnętrzna może zmniejszyć to ryzyko.

zauważ, że NAEVI z niedoborem BAP1 może być obecne u osób bez mutacji linii zarodkowej (ze względu na przyczynę somatyczną z dwoma uderzeniami ograniczonymi do tkanki nowotworowej). Formalne badania genetyczne są zawsze wymagane w celu zdiagnozowania mutacji linii zarodkowej.

jakie jest postępowanie w przypadku pacjenta z bakterią BAP1-dodatnim?

nie ma formalnych lub opartych na dowodach wytycznych dotyczących nadzoru nad nowotworami u pacjentów z mutacją linii germinalnej BAP1. Obecnie proponowane zalecenia nadzoru obejmują badania przesiewowe w kierunku czerniaka błony naczyniowej, czerniaka skóry, raka nerkowokomórkowego i międzybłoniaka .

czerniak błony naczyniowej

zaleca się coroczny przegląd u okulisty specjalizującego się w czerniaku błony naczyniowej, począwszy od 16 roku życia (młodszy wiek może być brany pod uwagę, jeśli u członka rodziny zdiagnozowano wczesnego czerniaka błony naczyniowej). Niektórzy sugerują rozpoczęcie badań przesiewowych w wieku 11 lat, czyli o pięć lat młodszym od najwcześniej zgłaszanego czerniaka błony naczyniowej związanego z BAP1 . Zaleca się sześciomiesięczne badanie okulistyczne w wieku od 30 lat. Badanie powinno składać się z oftalmoskopii pośredniej z dobrze rozszerzoną źrenicą, fotografii dna oka o szerokim polu i ultrasonografii oka.

czerniak skórny

dwa razy w roku badanie skóry powinno być wykonywane przez dermatologa specjalizującego się w czerniaku, obejmujące systematyczny przegląd fotografii całego ciała od 18 roku życia. Zaleca się sekwencyjne cyfrowe badanie dermoskopowe lub wycięcie jakiegokolwiek lekko nieregularnego naevus lub melanocytowej zmiany nowotworowej inaktywowanej BAP1. Należy również podkreślić ochronę przeciwsłoneczną.

rak nerkowokomórkowy i międzybłoniak

roczne badania przesiewowe powinny rozpocząć się między 30 a 55 rokiem życia z brzusznym i oddechowym badaniem klinicznym w poszukiwaniu mas brzusznych, wzdęcia, wodobrzusza lub objawów wysięku opłucnowego.

• pacjent może mieć możliwość badania objawów lub bezobjawowego nadzoru obrazowego co dwa lata. Obrazowanie obejmuje USG klatki piersiowej i dróg nerkowych i rozważenie rezonansu magnetycznego (MRI) w celu zbadania Choroby opłucnej lub otrzewnej.
• Po 55 roku życia należy rozważyć dodanie tomografii komputerowej brzucha/klatki piersiowej (CT) z kontrastem co dwa lata jako alternatywy dla MRI.
• należy zastosować się do protokołu ustalonego dla choroby von Hippela-Lindaua, który obejmuje coroczne badanie USG jamy brzusznej / nerek i tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny co dwa lata .
• należy unikać palenia tytoniu i narażenia na działanie azbestu.

jakie są przyszłe możliwości leczenia zaawansowanych nowotworów związanych z BAP1?

badane są korzyści terapeutyczne leków ukierunkowanych na różne części szlaku BAP1 w przypadku nowotworów zmutowanych przez BAP1. Obecnie prowadzone są badania kliniczne II I III Fazy inhibitora deacetylazy histonowej (HDACi) i wzmacniacza inhibitorów zeste homolog 2 (EZH2) (np. tazemetosat) u pacjentów z zaawansowanym międzybłoniakiem opłucnej i przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka. Utrata BAP1 prowadzi do nieprawidłowej ubikwitynacji histonu H2A i nadmiernej ekspresji EZH2, co HDAC i EZH2 mogą przeciwdziałać, odpowiednio .

podziękowania

chcielibyśmy podziękować genetykowi klinicznemu Dr Annabel Goodwin, A / Prof R Max Conway i Dr Rony Kapoor za ich dyskusję na temat zachorowalności na raka i kwestii nadzoru w tej kohorcie, a także współautorstwo na niedawnej propozycji nadzoru BAP1 .