list do redakcji
Nekrolityczny rumień migracyjny związany z glukagonoma: raport 2 przypadków
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Department of Dermatology, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – São Paulo/SP, Brazil. [email protected]
wprowadzenie
zespół glukagonoma jest rzadką chorobą, która jest zwykle związana z podstawowym guzem neuroendokrynnym. Nekrolityczny rumień wędrowny (Nme) był związany z zaburzeniami wchłaniania jelitowego, marskością wątroby, przewlekłym zapaleniem trzustki, zapalną chorobą jelit i nowotworami złośliwymi niebędącymi trzustką, ale nie zawsze może być związany z glukagonomą. W 1979 roku Mallinson i współpracownicy ukuli termin syndrom glukagonoma, aby opisać Alfa-komórkowe guzy trzustki związane z charakterystyczną erozyjną erupcją skóry, określaną przez Wilkinsona Nekrolitycznym rumieniem migracyjnym. NME charakteryzuje się nieregularną erupcją pierścieniową z serpiginous postępującymi granicami, erozją i skorupami, co powoduje poparzony wygląd. Erupcja ma charakter cykliczny z jednoczesnymi zmianami na różnych poziomach gojenia.
tutaj zgłaszamy dwóch pacjentów z NME związanych z hiperglikagonemią i nowotworem neuroendokrynnym.
przypadek 1
ten przypadek dotyczył 66-letniego Brazylijczyka z nawracającymi zmianami skórnymi w historii ośmioletniej.
operację brzucha przeprowadzono z powodu raka jelita grubego osiem lat przed dolegliwościami dermatologicznymi. Wspomniał również o znaczącej historii alkoholu. Badanie fizykalne wykazało łuszczenie rumieniowe, erozyjne i skórne plamy na okolicy narządów płciowych i pachwiny(ryc. 1). Przedstawił również podobne zmiany w okolicy okołoustnej i okołoustnej związane z kanciastym zapaleniem warg i depapilowanym, jasnoczerwonym językiem (ryc. 2). Pacjent zaprzeczył objawy jelitowe i utrata masy ciała.
badania laboratoryjne wykazały normocytarną niedokrwistość normochromową i nieznacznie podwyższony poziom amylazy i lipazy. U pacjenta stwierdzono prawidłowe stężenie cynku w surowicy, kwasu foliowego, witaminy B12, albumin, globulin, transferazy alaniny i asparaginianu. Serologiczne zapalenie wątroby typu B I C oraz HIV były ujemne. Obserwowano podwyższone stężenie glukozy we krwi (125 mg/ml). Stężenie glukagonu w osoczu pacjenta było większe niż 1280 pg / ml (zakres normy: <60 pg/ml).
tomografia komputerowa jamy brzusznej (ct) wykazała nadkwaskularyzowany guz o wymiarach 6,1 x 3,8 cm w ciele i części ogonowej trzustki oraz brak przerzutów do wątroby. Następnie pacjent został poddany pankreatektomii, a zmiany skórne zniknęły tydzień po operacji.
przypadek 2
do naszego oddziału Dermatologicznego skierowano 62-letniego Brazylijczyka, który skarżył się na dwuletnią erozję skóry. Erupcja miała charakter cykliczny, z okresami ustąpienia.
podczas badania odchudzającego sześć miesięcy wcześniej wykonano tomografię komputerową i potwierdzono obecność guza trzustki z przerzutami do wątroby. Chirurgiczne usunięcie guza nie było możliwe. Pacjent miał Epizod zakrzepicy żył głębokich związanej z zatorowością płucną dwa miesiące przed skierowaniem do naszego oddziału wcześniej i przyjmował marevan.
badanie fizykalne ujawniło łuszczenie się rumieniowate i blaszki skorupowe, z wysiękiem na krawędziach zmian, obejmującym pachwinę i okolice narządów płciowych (ryc. 3) oraz okolice okołooczodołowe (ryc. 4). Przedstawił również napięte zmiany pęcherzowe z ropną zawartością i wypryskami pellagroidowymi na przedniej powierzchni nóg i stóp, związane z plamicą i obrzękiem (ryc. 5). Występowały również kanciaste zapalenie warg i depapilowany czerwony język. Oprócz zmian skórnych pacjent skarżył się na utratę wagi i wodnistą biegunkę.
badania laboratoryjne wykazały normocytarną niedokrwistość normochromową, hipoalbuminemię i podwyższony poziom amylazy, lipazy, alkalicznych fosfataza, gamma-glutamylotransferaza, alanina i asparaginian. Stężenie glukozy i cynku w osoczu było w normie. Stężenie glukagonu w osoczu pacjenta na czczo wynosiło 1280 pg/ml (zakres normy: <60 pg/ml), a stężenie aminokwasów zmniejszyło się.
wykonano biopsję igłową zmiany wątrobowej pod kontrolą USG, a badanie histopatologiczne i immunohistochemia ujawniły nowotwór neuroendokrynny.
badanie histopatologiczne purpurowej zmiany skórnej wykazało wynaczynione erytrocyty na powierzchownej skórze właściwej i skrzeplinę hialinową na świetle naczyniowym głębokiej skóry właściwej. Wyniki te zostały przypisane lekom przyjmowanym przez pacjenta.
zaproponowano leczenie paliatywne interferonem alfa i oktreotydem LAR, ale u pacjenta wystąpiła wysypka rumieniowa, którą przypisywano interferonowi Alfa. W związku z tym narkotyk został zawieszony. Oktreotyd LAR w dawce 20 mg / miesiąc kontynuowano z całkowitym ustąpieniem zmian skórnych. Pacjent został wypisany i przepisane chemioterapii ambulatoryjnej.
dyskusja
glukagonoma powstaje z komórek Alfa wysepek trzustkowych Langerhansa i może występować jako łagodny, zlokalizowany gruczolak komórek alfa lub wolno rosnący nowotwór złośliwy z przerzutami. Glukagonoma wiąże się z uderzającymi ogólnoustrojowymi objawami klinicznymi, określanymi jako ” zespół glukagonoma.”Ogólnoustrojowe objawy zespołu są liczne i obejmują cukrzycę, niedokrwistość, zakrzepicę żylną, wysypkę skórną (NME), utratę wagi, zapalenie języka, zapalenie warg, biegunkę, steatorrhea i zaburzenia psychiczne.
przyczyna zmian skórnych w NME jest niejasna. Glukagon jako taki nie został uznany za bezpośrednią przyczynę, ponieważ istnieją pacjenci z NME bez guzów neuroendokrynnych lub hiperglikagonemii. Jednak normalizacja stężenia glukagonu przez zabieg chirurgiczny lub analogi somatostatyny prawie zawsze powoduje szybkie ustąpienie zmian skórnych. Ponadto niedawno odnotowano przypadek jatrogennego NME po dożylnym podaniu glukagonu w leczeniu utrzymującej się hipoglikemii 13 z powodu insulinoma. Przypadek ten potwierdza hipotezę, że glukagon prowadzi do zmian skórnych. Niedobory cynku, niezbędnych kwasów tłuszczowych i aminokwasów są uważane za możliwe przyczyny NME. Jednak nie wszyscy pacjenci ze zmianami skórnymi występują z tymi zmianami metabolicznymi, a nie wszyscy pacjenci z tymi zmianami metabolicznymi występują z ustąpieniem zmian skórnych po suplementacji cynkiem, niezbędnym kwasem tłuszczowym lub aminokwasem.
NME jest rzadką dermatozą, która jest zwykle związana z guzem z komórek wysp trzustkowych. Erupcja skóry może być pierwszym objawem choroby, a jej rozpoznanie może prowadzić do diagnozy, jak w przypadku 1. Erupcja ma charakter cykliczny, z okresami ustąpienia zmian skórnych, jak zaobserwowano w obu naszych przypadkach. Zmiany składają się z rumieniowego skalowania i plamy skorupy najczęściej obserwowane w obszarach urazu, takich jak pachwiny, międzygatunkowe, i narządów płciowych. Mogą wystąpić zmiany pęcherzowe. Zapalenie warg i zapalenie języka są bardzo częstymi objawami śluzówki. Powszechnie obserwuje się, że u tych pacjentów w wywiadzie stosowano antybiotyki lub leki przeciwgrzybicze bez poprawy stanu skóry przed postawieniem prawidłowej diagnozy.
cechy histopatologiczne NME są niespecyficzne i mogą być widoczne w pellagrze, nekrolitycznym rumieniu akralnym lub niedoborze cynku. Charakterystyczne są wakuolowane, Blade, nabrzmiałe komórki naskórka i martwica powierzchownego naskórka (ryc. 6). Próbki biopsyjne z krawędzi aktywnych zmian najprawdopodobniej wykazują charakterystyczną martwicę górnego naskórka; jednak wiele próbek biopsyjnych nie ma cech typowych, a nawet sugerujących NME. Dlatego zaleca się wielokrotne biopsje, gdy podejrzewa się tę diagnozę.
kryteria diagnostyczne zespołu glukagonoma zostały zaproponowane przez Stacpole i obejmują wykazanie guza wytwarzającego zwiększony poziom glukagonu, co ujawniło specjalne zabarwienie i zwiększenie krążenia glukagonu. Ponadto pacjent musi spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów: (1) wykwit skóry, (2) cukrzyca i (3) hipoaminoacidemia.
Glukagonomie wykazują znaczące dowody nadpowaskliwości, więc selektywne celiakia i tętnice krezkowe są najbardziej wiarygodnymi sposobami wykrycia pierwotnego nowotworu, jeśli tomografia komputerowa brzucha nie ujawnia guza. Histopatologiczne potwierdzenie glukagonomy następuje poprzez immunohistochemię, elektroniczną analizę mikroskopową i hybrydyzację in situ glukagonowego Posłańca RNA. Brak immunoreaktywności dla transkryptów glukagonu lub glukagonowego Posłańca RNA w ognisku przerzutowym może wynikać z niejednorodności guza, ponieważ glukagon nie może ulegać ekspresji we wszystkich ogniskach przerzutowych. Może to tłumaczyć ujemną immunohistochemię glukagonu w przypadku 2. Zwykle antygenami stosowanymi do oceny neuroendokrynnego różnicowania nowotworów są synaptofizyna i kromogranina. Hormony takie jak insulina, glukagon, polipeptyd naczyniowo-jelitowy, somatostatyna i polipeptyd trzustkowy są używane do określenia dominującego hormonu wytwarzanego przez nowotwory. W niektórych przypadkach nowotwory wytwarzają więcej niż jeden hormon.
rokowanie choroby różni się znacznie w zależności od stadium, w którym nowotwór jest diagnozowany. Do czasu diagnozy 50-100% pacjentów już obecnych z chorobą przerzutową, a wyleczenie jest często niemożliwe, jak w przypadku 2. Guz jest odporny na chemioterapię, a choroba przerzutowa często nie jest podatna na resekcję chirurgiczną9. Jednakże, ponieważ ten guz z komórek wysepek jest wolno rosnący, możliwe jest przedłużone przeżycie (ponad 20 lat), a w chorobie z przerzutami większość przyczyn śmierci wydaje się być niezwiązana z guzem.
skuteczne leczenie paliatywne jest możliwe za pomocą długo działających analogów somatostatyny,22,26 i (lub) interferonu alfa. Suplementacja cynkiem, aminokwasami i niezbędnymi kwasami tłuszczowymi wydaje się być korzystna w niektórych przypadkach.12,14
pacjent w przypadku 1 był wyzwaniem diagnostycznym. Tylko zmiany skórne i zmiany w błonach śluzowych były obecne w momencie rozpoznania. W tym przypadku dermatolog był odpowiedzialny za diagnozę guza trzustki w uleczalnym stadium choroby.
w przypadku 2 nie było możliwe wykonanie chirurgicznej resekcji guza, więc możliwa była jedynie poprawa zmian skórnych.
opisujemy dwa przypadki, które wykazały dobre wyniki zmian skórnych w dwóch różnych sytuacjach: przypadek 1 był pacjentem z wczesną diagnozą i chorobą uleczalną, a Przypadek 2 był pacjentem z przerzutowym guzem. U obu pacjentów stwierdzono ustąpienie zmian skórnych po rozpoczęciu leczenia.
1. Kovacs RK, Korom I, Dobozy a, Farkas G, Ormos J, Keminy L. Nekrolityczny rumień wędrowny. J Cutan Pathol. 2006;33:242-5.
2. Echenique-Elizondo M, Lizarduy IM. Glucagonoma and necrolytic migratory erythema. Rev Esp Enferm Dig. 2005;6:455-7.
3. Schanz S, Schaefer J, Fierlbeck G. Image of the month. Gastroenterology 2005;129:1816.
4. Technau K, Renkl A, Norgaeur J, Ziemer M. Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol. 2005;15:110-2.
5. Marco PB, Miljkovic J, Zemljic TG. Necrolytic migratory erythema associated with hyperglucagonemia and neuroendocrine hepatic tumor. Acta Dermatoven APA. 2005;14:161-6.
6. Kitamura Y, Sato M, Hatamochi a, Yamazaki S. Necrolitc rumień bez glukagonomy związany z zapaleniem wątroby typu B. Eur J Dermatol. 2005;15:49-51.
7. Nofal AA, Nofal E, Attwa E, El-Assar O, Assaf M. Nekrolityczny rumień akralny: odmiana nekrolitycznego rumienia akralnego czy odrębny byt? International Journal of dermatology 2005; 44: 916-21.
8. Pujol RM, Wang CYE, el-Azhary RA, Su WPD, Gibson LE, Schroeter L. necrolytic migratory rumień: clinicopathologic study of 13 cases. Internacional Journal of Dermatology. 2004;43:12-8.
9. van Beek AP, Haas ERM, van Vloten WA, Lips CJM, Roijers JFM, Dijk MRCv. Zespół glukagonoma i nekrolityczny rumień wędrowny: przegląd kliniczny. European journal of endocrinology. 2004;151:531-7.
10. Echenique-Elizondo m, Valls AT, Orue JLE, Lizarduy IM, Aguirre JI. Zespół glukagonoma i pseudoglukagonoma. Journal of the pancreas, 2004; 5: 179-85.
11. Alexander EK, Robinson M, Staniec m, Dluhy RG. Obwodowa infuzja aminokwasów i kwasów tłuszczowych w leczeniu nekrolitycznego rumienia migrującego w zespole glukagonoma. Endokrynologia kliniczna. 2002;57:827-31.
12. Mullans EA, Cohen PR. Jatrogenic necrolytic migration erthema: a case report and review of nonglucagonoma-associated necrolytic migration rumień. Journal of the American Academy of Dermatology. 1998; 38:866-73.
13. Sinclaie SA, Reynolds NJ. Nekrolityczny rumień wędrowny i niedobór zync. British Journal of Dermatology.1997;136:783-85.
14. Delaporte E, Catteau B, Piette F. Nekrolityczna migrująca erupcja rumieniopodobna w niedoborze cynku związanym z alkoholową chorobą wątroby. British Journal of Dermatology. 1997;137:1027-28.
15. Wermers RA, Fatourechi V, Kvols LK. Spektrum kliniczne Hiperglikagonemii związane ze złośliwymi nowotworami neuroendokrynnymi. Mayo Clin Proc. 1996;71:1030-38.
16. Wern\mers RA, Fatourechi V, Wynne AG, Kvols LK, Lloyd RV. Zespół Glukagonoma. Cechy kliniczne i patologiczne U 21 pacjentów. Medycyna. 1996;75:53-63.
17. el Darouty m, Abu el Ela M. Nekrolityczny rumień migrujący bez Glukagonomy u pacjentów z chorobami wątroby. J Am Acad Dermatol. 1996;1092-3.
18. Bencini PL, Vigo GP, Caputo R. Nekrolityczny rumień migrujący bez Glukagonomy u chorego uzależnionego od heroiny. Dermatologia. 1994;189:72-4.
19. Blackford S, Wright s, Roberts DL. Nekrolityczny rumień wędrowny bez glukagonomy: rola niezbędnych w diecie kwasów tłuszczowych. British Journal of Dermatology.1992;125:460-62.
20. Wilkinson SM, Carthwright PH, Allen C, Reeves s, Alexander L, Byrne JPH. Nekrolityczny rumień migrujący: związek z guzem neuroendokrynnym z dominującym wydzielaniem insuliny. British Journal of Dermatology. 1990;123:801-05.
21. Rosenbaum a, Flourie B, Chagnon S, Blery M, Modigliani R. Octreotid (SMS201-995) w leczeniu glukagonomy przerzutowej: raport z jednego przypadku i przegląd literatury. Trawienie. 1989;42:116-20.
22. Govea JR, Holm a, Aldrete JS. Odpowiedź Glukagonomów na chirurgiczne wycięcie i chemioterapię. Sprawozdanie z dwóch przypadków i przegląd literatury. Amerykański Chirurg. 1989;55:523-27.
23. van der Loss TLJM, Lambrecht ER, Lambers JCCA. Skuteczne leczenie nekrolitycznego rumienia migrującego związanego z glukagonom dakarbazyną. Journal of the American Academy of Dermatology. 1987;16:468-72.
24. Vandersteen PR, Scheithauer BW. Glucagonoma syndrome. A clinicopathologic, immunocytochemical, and ultrastructural study. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;12:1032-39.
25. Elsborg L, Glenthoj A. Effect of Somatostatin in Necrolytic Migratory Erythema of Glucagonoma. Acta Med Scand. 1985;218:245-9.
26. Doyle JA, Schroeter AL, Rogers RS 3rd. Hyperglucagonemia and necrolotic migratory erythema in cirrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome. Br J Dermatol. 1979;100:581-7.
27. Katz r, Fischmann AB, Galotto J, Guccio JG, Higgins Ga, Ortega LG, et al. Nekrolityczny rumień wędrowny, występujący jako kandydoza, spowodowany glukagonom trzustki. Rak.1979;44:558-63.