charakterystyka kliniczna i odpowiedź na leczenie:
niedobór TH przejawia szerokie spektrum kliniczne i jest spowodowany autosomalnymi recesywnymi mutacjami w genie th na chromosomie 11 . Jest to rzadkie z około 40 przypadków zgłoszonych do 2010 i kilka więcej od tego czasu . Zespoły niedoboru TH zostały podzielone na różne typy. Furukawa i Kisz opisali trzy grupy: dystonia reagująca na dopa (DRD), parkinsonizm dziecięcy z opóźnieniem motorycznym i postępująca encefalopatia dziecięca . Willemsen et al. wyróżniono zespoły jako typu A lub typu B, gdzie Typ A to „postępujący zespół hipokinetyczno-sztywny z dystonią”, A Typ B a „kompleksowa encefalopatia”. Istnieje nakładanie się tych różnych klasyfikacji, z typem a podobnym do postaci DRD i typem B podobnym do cięższej postępującej encefalopatii dziecięcej.
w niedoborze TH DRD objawy pojawiają się w wieku od 1 do 7 lat z prawidłowym rozwojem do tego momentu . Dystonia kończyn dolnych i trudności w chodzeniu są najczęstszymi prezentacjami ze stopniowym postępem do dystonii uogólnionej. Mogą również mieć bradykinezję, sztywność i drżenia (zazwyczaj posturalne), a poznanie jest oszczędzane . Około jedna trzecia znanych pacjentów z niedoborem TH DRD ma wahania dobowe, z nasileniem objawów pod koniec dnia i poprawą poranków po śnie . Charakterystyczne jest, że pacjenci z DRD z niedoborem TH wykazują silną i całkowitą odpowiedź na lewodopę i nie wykazywali niepożądanych działań niepożądanych związanych z silnikiem (takich jak wahania ruchowe i dyskinezy). Ponadto postęp choroby nie jest widoczny podczas leczenia . Fenotyp typu A opisany przez Willemsena i wsp. obejmuje również niemowlęta, u których występuje symetryczna bradykineza i sztywność oraz mniejsza dystonia . Gdy początek jest przed 1 rokiem życia, może wystąpić łagodne statyczne upośledzenie umysłowe, podczas gdy osoby ze starszym początkiem mają normalne funkcje poznawcze .
cięższe formy – dziecięcy parkinsonizm z opóźnieniem ruchowym, postępująca encefalopatia dziecięca i encefalopatia złożona typu B – mają szerszy zakres zaburzeń ruchowych, a także zaangażowanie poznawcze. Nie wykazują również tak silnej odpowiedzi na lewodopę jak łagodne postacie i są na nią hiper-wrażliwe, rozwijając wahania ruchowe i dyskinezy po małych dawkach .
w parkinsonizmie dziecięcym z opóźnieniem motorycznym ciąża i wczesny przebieg pourodzeniowy są zwykle normalne z początkiem klinicznym od trzech do 12 miesięcy . U tych pacjentów występuje hipotonia ścięta i parkinsonizm; dystonia jest zwykle obecna, ale w mniejszym stopniu . Mogą również wykazywać górne objawy ruchowe ze spastycznością i hiperrefleksją . Mogą wystąpić kryzysy okulistyczne i powszechne jest upośledzenie umysłowe . Opadanie powiek i łagodne objawy autonomiczne mogą być obecne, a objawy zazwyczaj nie mają wahań dobowych . Lewodopa może przynieść znaczące korzyści, choć nie całkowite ustąpienie objawów i osiągnięcie maksymalnej odpowiedzi może potrwać miesiące lub lata . W przeciwieństwie do pacjentów z DRD lub typu A, u tych pacjentów mogą wystąpić ciężkie dyskinezy na początku leczenia, ograniczające zwiększenie dawki .
postępująca encefalopatia dziecięca jest klinicznie widoczna przed 6 miesiącem życia . U większości pacjentów występują zaburzenia płodu, trudności z karmieniem ,hipotonia i spadek wzrostu. Z czasem widoczne stają się opóźnienia motoryczne, obniżona hipotonia i hipertonia kończyn, bradykineza, hiperrefleksja, opadanie powiek i opóźnienie umysłowe . Chociaż dystonia wyjściowa zwykle nie jest istotną cechą, kryzysy dystoniczne mogą występować co 4-5 dni . Opisano nadmierne ruchy nerwowe, takie jak drżenie i mioklonie, a także przełom okulistyczny . Mogą wykazywać „kryzysy letargu-drażliwości” z napadowym letargiem i objawami autonomicznymi na przemian z drażliwością . Zaburzenia autonomiczne mogą objawiać się obfite pocenie się, ślinieniem się i niestabilnością temperatury ciała (szczególnie gorączką) . Pacjenci ci są bardziej wrażliwi na lewodopę niż inne formy niedoboru TH, a ich stosowanie jest ograniczone przez ciężkie dyskinezy . Wahania dobowe nie są typowe .
do tej pory w literaturze opisano trzy nietypowe formy niedoboru TH. In 2005 Diepold et al. opisała kobietę, u której rozwinął się parkinsonizm, hipotonia ścięta, dystoniczne pozycjonowanie dłoni i opóźnienie rozwoju psychomotorycznego w wieku 14 miesięcy po chorobie wirusowej . Wystąpiła odpowiedź na lewodopę, ale z resztkową hipotonią i opóźnieniem rozwojowym. W 2007 Giovanniello et al. zgłosił przypadek z dwufazowym przebiegiem klinicznym . Pacjent płci męskiej po raz pierwszy rozwinął chodzenie, upadki i opóźnienie w języku w wieku 2 lat, z wcześniejszym prawidłowym rozwojem. Następnie w wieku 11 lat pogorszył się wraz z pojawieniem się mimowolnych ruchów choreograficznych i mioklonicznych, kryzysów okulistycznych, dyzartrii i dysfonii, powolnej mowy, zamaskowanej twarzy, zaburzeń ruchu oczu i upośledzenia funkcji poznawczych. Odpowiedź na leczenie lewodopą była jednak ograniczona ze względu na działania niepożądane. Trzecia nietypowa prezentacja została opublikowana w 2012 roku przez Stamelou et al. opisując trójkę rodzeństwa z zespołem mioklonium-dystonia . W wieku około 6 miesięcy stwierdzono u nich hipotonię i rozwinęły się ciężkie mioklonie, dystonia i kryzysy okulistyczne. Częściowo reagowały one na lewodopę i były unikalne genetycznie, ponieważ miały heterozygotyczność złożoną z jedną wcześniej znaną mutacją w regionie promotora i inną nową, niesynonimiczną mutacją w innym allelu genu TH.
prezentacja kliniczna naszego pacjenta najbardziej pasuje do DRD lub fenotypu typu A, jednak ma kilka unikalnych cech. Choć historia jest ograniczona, opisuje epizody choroby z trudnościami w chodzeniu i mówieniu trwające od kilku dni do tygodni, a także inne okresy choroby grypopodobnej. Miał diagnozę malarii i nie jest jasne, czy objawy były spowodowane tym lub jego niedoborem TH; jeśli ten ostatni, epizody te mogą być podobne do kryzysów letargu-drażliwości lub kryzysów dystonicznych opisanych wcześniej w literaturze. Po leczeniu lewodopą w wieku 21 lat wykazał głęboką reakcję, co pozwoliło mu normalnie funkcjonować. Jednak nigdy nie miał pełnej odpowiedzi, pozostając objawowym z segmentalną dystonią w szyi i tułowiu bez zmian dobowych. Dystonia ta jest zależna od zadania, najbardziej rozpowszechniona podczas chodzenia; poprawia się za pomocą sztuczek zmysłowych, a w mniejszym stopniu za pomocą chodzenia do tyłu.
Praca i diagnostyka:
diagnostyka różnicowa DRD obejmuje niedobór gtpch1 i niedobór reduktazy sepiapterynowej (SR), oprócz niedoboru TH. Niedobór GTPCH1 lub zespół Segawy jest bardziej powszechną i dobrze znaną przyczyną DRD. Jest to spowodowane autosomalną dominującą mutacją w genie GCH1, prowadzącą do niedoboru GTPCH1 . Niedobór SR jest natomiast rzadki i autosomalny recesywny. Jest to spowodowane mutacją w genie SPR na chromosomie 2, co powoduje niedobór SR . Niedobór SR zazwyczaj występuje w okresie niemowlęcym i fenotypowo może być podobny do ciężkich postaci niedoboru TH .
analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) może pomóc w rozróżnieniu zespołów neuroprzekaźników monoaminowych. TH katalizuje konwersję tyrozyny do lewodopy, która jest następnie przekształcana w dopaminę przez dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych (AADC). Dopamina jest rozkładana do kwasu homowanilinowego (HVA) i jest przekształcana w noradrenalinę i epinefrynę. Te dwie katecholaminy są rozkładane na glikol 3-metoksy-4-hydroksyfenyloetylowy (MHPG). Przy zmniejszonej aktywności th, jest mniej lewodopy, co prowadzi do mniej dopaminy, noradrenaliny i epinefryny, a ostatecznie zmniejsza się poziom HVA i MHPG, które mogą być wykryte w płynie mózgowo-rdzeniowym. Szlak metaboliczny tryptofanu z serotoniną na kwas 5-hydroksyindolekoctowy (5-HIAA) nie ulega jednak zmianie w niedoborze TH. Tak więc poziomy 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym są prawidłowe. Poziomy płynu mózgowo-rdzeniowego wykazujące zmniejszenie HVA i MHPH przy prawidłowym stosunku 5-HIAA, a tym samym niski stosunek HVA/5-HIAA, są wysoce sugerujące niedobór TH. Poziomy te korelują również z nasileniem klinicznym choroby . Nie zbadaliśmy płynu mózgowo-rdzeniowego naszego pacjenta, ponieważ zamiast tego został wysłany na ostateczne badania genetyczne.
GTPCH1 i SR biorą udział w syntezie BH4, która jest niezbędna do aktywności hydroksylazy th i fenyloalaniny w syntezie dopaminy oraz hydroksylazy tryptofanu w syntezie serotoniny . W ten sposób można zaobserwować niskie poziomy zarówno HVA, jak i 5-HIAA, a także BH4 . Niedobór GTPCH1 różni się od niedoboru SR poziomem biopteryny i neopteryny w płynie mózgowo-rdzeniowym: niedobór GTPCH1 jest niski, ale wysoki i prawidłowy (odpowiednio) w niedoborze SR .
neuroobrazowanie u pacjentów z niedoborem TH jest zwykle prawidłowe . Osoby z encefalopatią dziecięcą mogą mieć niespecyficzny rozproszony zanik lub okołoporodowe zmiany istoty białej w MRI mózgu .
ostateczna diagnoza może być dokonana poprzez badania genetyczne, ujawniając autosomalne recesywne mutacje w genie TH na chromosomie 11 . Mogą one być homozygotyczne lub heterozygotyczne, co prowadzi do zmniejszenia funkcji TH . Kompletny blok funkcji doprowadziłby do śmierci okołoporodowej . Istnieje ponad 50 znanych mutacji chorobotwórczych .