Trastuzumab jest prototypowym lekiem biologicznym. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które celuje w ErbB2, wiążąc się z jego zewnątrzkomórkową domeną IV, i zrewolucjonizowało protokoły ErbB2+ raka piersi od czasu jego wprowadzenia w 1998 roku. Może również powodować CTX, który rozciąga się od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej LV (LVEF) do zastoinowego HF.1,10,54 większość pacjentów z niewielkimi lub żadnymi czynnikami ryzyka może tolerować trastuzumab przez długi czas. Biorąc pod uwagę znaczenie tego leku w raku piersi ErbB2+, badanie bezpieczeństwa Kardiologicznego u pacjentów z rakiem piersi HER2 + (badanie SAFE-HEaRt) zostało zaprojektowane w celu oceny, czy terapie anty-HER2 mogą być stosowane u kobiet z łagodnie obniżoną czynnością serca oraz zoptymalizowaną terapią i monitorowaniem serca.
mechanizmy CTX indukowane przez blokery ErbB2 nie zostały w pełni wyjaśnione (rycina 2). W sercu neuregulina, wydzielana z komórek śródbłonka, po związaniu z ErbB4 indukuje dimeryzację ErbB4 i ErbB2, aktywując w ten sposób ochronne ścieżki troficzne i pro-przeżycia w odpowiedzi na stres, taki jak nadciśnienie, przerost lub narażenie na mrówki, a także wykazano, że może modulować proliferację kardiomiocytów w sercach ssaków.9,12,56-60 hamowanie osi neuregulina-1 / Erbb2 osłabia mięsień sercowy i czyni go podatnym na uszkodzenia mięśnia sercowego. Timolati i wsp. wykazali rolę neureguliny – 1 W modulacji uszkodzeń oksydacyjnych wywołanych doksorubicyną, co ma wpływ na enzymy przeciwutleniające, takie jak reduktaza glutationowa, co sugeruje, że trastuzumab może działać jako modulator toksyczności związanej z mrówkami.
interakcje między mrówką a trastuzumabem były szeroko badane. Jednoczesne podawanie trastuzumabu z mrówkami u osób z rakiem piersi, zwiększało toksyczność mrówek we wczesnych badaniach i jest obecnie unikane.61-63 w rzeczywistości wykazano, że leki anty-HER-2 blokują mechanizmy ochronne HER-2, nasilając uszkodzenia oksydacyjne spowodowane przez mrówki.12,64
myszy z nokautem ErbB2 rozwijają kardiomiopatię rozstrzeniową i wykazują większą częstość zgonów kardiomiocytów podczas leczenia ANT.Z drugiej strony, Belmonte et al. wykazano, że nadekspresja ErbB2 w sercu obniżyła poziom ROS, zwiększając aktywność peroksydazy glutationowej 1 i jej czynników koaktywujących, takich jak C-Abl i Arg.W tej samej grupie obserwowano dwukierunkową regulację krzyżową pomiędzy szlakami sygnałowymi ErbB2 i beta-adrenergicznymi.Co ciekawe, wykazano, że pacjenci leczeni trastuzumabem, mrówkami lub obydwoma lekami są narażeni na zmniejszone ryzyko dysfunkcji LV podczas przypadkowego podawania leków beta-adrenolitycznych.Najnowsze dane sugerują, że leki beta-adrenolityczne, takie jak bisoprolol i metoprolol, nie są w stanie w pełni zapobiegać kardiomiopatii wywołanej trastuzumabem, co pokazuje, że blokada samego beta-1 nie jest wystarczająca do ochrony serca.Chociaż nieselektywne beta-blokery nie okazały się tak naprawdę korzystne w leczeniu mrówek, te kliniczne i doświadczalne wyniki potwierdzają ich zastosowanie w leczeniu trastuzumabu.67,71
leki przeciw naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu
jak widać powyżej, ROS odgrywają kluczową rolę w mechanizmach CTX indukowanych przez mrówki i blokery ErbB2. AMPK, który może odgrywać rolę w kardiotoksyczności wywołanej przez mrówki, wydaje się być również celem sunitynibu, inhibitora kinazy tyrozynowej. Rzeczywiście, sunitynib jest znany przede wszystkim jako inhibitor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), ale jest również inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych. Wśród wielu innych kinaz (>30) może hamować rybosomalną kinazę S6, aktywując wewnętrzny szlak apoptotyczny i AMPK (Zwykle aktywowany przez stres energetyczny), przyczyniając się do zmniejszenia poziomu adenozynotrójfosforanu.52,72,73 nasze wstępne wyniki pokazują, że CK może również modulować działanie sunitynibu na aparat kurczliwy kardiomiocytów poprzez regulację stresu oksydacyjnego.74,75
ponadto wydaje się, że sunitynib może wydłużyć czas otwarcia porów przejścia przepuszczalności mitochondriów, co powoduje obrzęk i deformację mitochondriów w kardiomiocytach mysich dotkniętych przeciążeniem ciśnieniowym.Z drugiej strony, badania wykazały, że sunitynib nie wpływa znacząco na fosforylację oksydacyjną i sugerują, że jego CTX występuje rzadziej niż przewidywano.
wykazano, że sunitynib uszkadza perycyty i może wpływać na krążenie mikronaczyniowe serca, a nie bezpośrednio upośledzać funkcjonowanie kardiomiocytów, a w niedawnym artykule zbadano związek między obciążeniem wtórnym a CTX indukowanym sunitynibem.78,79 stosując przedkliniczny model inżynierii kardiomiocytów (najpierw mysie, a następnie ludzkie), Truitt et al. wykazano, że sunitynib może wywoływać śmierć kardiomiocytów, zmniejszać siłę skurczową serca i wywoływać spontaniczne bicie w dawkach klinicznych. Stwierdzono również korelację między zwiększeniem obciążenia wtórnego a CTX wywołanym przez sunitynib. Zgodnie z tymi ustaleniami można stosować terapie przeciwnadciśnieniowe w celu zmniejszenia działania sunitynibu.
sorafenib jest kolejnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o znaczącym CTX. Większość informacji na temat CTX indukowanego przez sunitynib i sorafenib pochodzi z dwóch metaanalizy obejmujących prawie 7000 pacjentów otrzymujących sunitynib i 900 pacjentów otrzymujących sorafenib. Pokazały one, że 4.U 1% pacjentów leczonych sunitynibem wystąpił HF, podczas gdy u 1% pacjentów leczonych sorafenibem wystąpiły objawy zaburzeń czynności serca.80,81 należy podkreślić, że obie metaanalizy obejmowały jedynie badania retrospektywne. Do tej pory istnieje niewiele danych pochodzących z badań prospektywnych, chociaż Schmidinger et al. wykazano, że u trzech z 14 pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie sercowe i którym podawano sorafenib, wystąpiła dysfunkcja LV oceniana na podstawie istotnego zmniejszenia LVEF.
pomimo wyżej wymienionych badań, rzeczywista częstość występowania CTX wywołanego przez sorafenib nie jest jeszcze jasna i z tego powodu konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań. Sorafenib może hamować co najmniej 15 różnych kinaz, takich jak VEGFR, PDGFR, Raf-1 / B-Raf, FLT3 i C-Kit.52,83,84 ponadto badanie z 2018 r.wykazało, że sorafenib ma Wewnętrzny wpływ kardiotoksyczny na kardiomiocyty, upośledzając homeostazę wapnia.
immunoterapia
w ciągu ostatnich kilku lat immunoterapia nowotworowa zrewolucjonizowała postępowanie kliniczne w szerokim spektrum nowotworów złośliwych pochodzenia stałego i krwiotwórczego. Przodem w immunoterapii są inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICIS), których celem jest hamowanie cząsteczek, takich jak cytotoksyczny antygen związany z limfocytami T 4 (CTLA-4) i programowana śmierć komórki 1 (PD-1) i jego ligand PD-L1. CTLA-4, wyrażona na komórkach T, konkuruje z CD28 w wiązaniu CD80 i (lub) CD86, wyrażona na komórkach prezentujących antygen, modulując amplitudę aktywacji limfocytów T i wykazując aktywność immunosupresyjną.86-88 powoduje to immunosupresję z obniżeniem aktywności limfocytów pomocniczych T i wzmocnieniem komórek regulatorowych.
PD-1, wyrażany na niskim poziomie na komórkach T, aktywowanych naturalnych komórkach zabójczych, komórkach B, monocytach, niedojrzałych komórkach Langerhansa i kardiomiocytach, oraz jego ligand PD-L1, konstytutywnie wyrażany na niskim poziomie zarówno na profesjonalnych, jak i nieprofesjonalnych komórkach prezentujących antygen, a także na komórkach niehematopoetycznych, odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu tolerancji obwodowej i zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym.Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) i PD-L1 (atezolizumab, awelumab, durvalumab) blokują te punkty kontrolne hamujące odporność i przywracają przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, prowadząc do śmierci komórek nowotworowych poprzez uwalnianie cząsteczek cytolitycznych, takich jak czynnik martwicy nowotworu-alfa, granzyme B i interferon-gamma (ryc. 3).Jednakże punkty kontrolne immunologiczne odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu tolerancji własnej. Dlatego blokowanie tych szlaków może prowadzić do nierównowagi tolerancji immunologicznej, co prowadzi do działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym.Te działania niepożądane są częste, ale na szczęście w większości przypadków są odwracalne i nie są ciężkie. Należą do nich głównie objawy skórne, takie jak świąd, wysypka i bielactwo u 43-45% pacjentów, ale także objawy ze strony wątroby i przewodu pokarmowego, które mogą wystąpić 6-7 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Większy niepokój wyrażają endokrynopatie, obserwowane u około 6-8% pacjentów. Są one jedynymi immunologicznymi zdarzeniami niepożądanymi O WYSOKIM RYZYKU nieodwracalnej toksyczności i wynikają z infiltracji immunologicznej do tarczycy lub przysadki mózgowej, powodując odpowiednio zapalenie tarczycy lub zapalenie niedoczynności tarczycy.91-93
Kiedy ICIs zostały wprowadzone jako leczenie raka, niewiele uwagi poświęcono efektom ubocznym serca. Następnie, pojedyncze przypadki piorunującego zapalenia mięśnia sercowego (ryc. 3) i innych zaburzeń sercowo-naczyniowych (zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń i blok przedsionkowo-komorowy) były zgłaszane przez kilka niezależnych grup.19,94-97 badanie 2018 Mahmood et al. jest znacznie większy niż poprzednie raporty.Autorzy przedstawiają retrospektywny, wieloośrodkowy przegląd zapalenia mięśnia sercowego u 35 pacjentów i pokazują, że zapalenie mięśnia sercowego występowało wcześnie, z medianą powyżej 30 dni po rozpoczęciu leczenia ICIs, a 81% w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Sugeruje to znaczenie protokołu nadzoru, zwłaszcza w początkowych fazach terapii, kiedy może on mieć największy wpływ. Ci sami autorzy wykazali, że poziom troponiny w surowicy był nieprawidłowy w 94% przypadków, podkreślając możliwą rolę we wczesnym wykrywaniu ICI CTX. Zamiast tego pomiar EF może być mniej przydatny do nadzoru, ponieważ EF z zapaleniem mięśnia sercowego był normalny w połowie przypadków. W rzeczywistości, zachowane EF w nie uspokajające w ICI zapalenie mięśnia sercowego, w przeciwieństwie do innych typów zapalenia mięśnia sercowego, gdzie normalne EF jest tradycyjnie uważane za stosunkowo łagodne i samoograniczające.
rozwój zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów leczonych ICIs ma solidną podstawę biologiczną. W 2001 roku, przełomowy artykuł Nishimura et al. wykazano, że myszy z niedoborem osi CTLA-4 i PD-1 wykazywały autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatię rozstrzeniową, pokazując, że cząsteczki te mogą zapobiegać autoimmunizacji.Ponadto brak PD-L1 lub jego zahamowanie może pogorszyć przeżywalność z powodu zapalenia mięśnia sercowego, co sugeruje rolę PD-1 / PD-L1 i CTLA-4 w ograniczeniu autoimmunologicznego zapalenia mięśnia sercowego za pośrednictwem komórek T. Co ciekawe, zaobserwowano wzrost PD-1 i PD-L1 w kardiomiocytach serca szczura poddanych niedokrwieniu-reperfuzji.100,101
perspektywy na przyszłość
kardio-onkologia jest ciągle rozwijającą się dziedziną badań. W tym artykule omówiliśmy tylko badania przeprowadzone na mrówkach leków anty-HER2 i leków anty-VEGF, ale kilka innych leków (środki alkilujące, antymetabolity, inhibitory proteasomu, inne, inhibitory kinazy tyrozynowej, środki antymikrotubulowe) może generować dysfunkcję LV.17 ścisła współpraca między kardiologami i onkologami szybko się rozwija.102,103
immunoterapie zostały wprowadzone niedawno, a biorąc pod uwagę fakt, że autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego wywołane przez ICIs ma piorunujący postęp, w tym immunologów w tej współpracy kardio-onkologicznej wydaje się konieczne dla lepszego zarządzania ICI CTX.Obecnie, poza ICIs, badane i opracowywane są nowe przeciwciała monoklonalne skierowane na kilka punktów kontrolnych układu immunologicznego oraz nowe terapie przeciwnowotworowe, takie jak zmodyfikowane limfocyty T, szczepionki przeciwnowotworowe i inhibitory PI3K.105-108 dokładna współpraca kardio-immuno-onkologiczna wydaje się fundamentalna dla oceny potencjalnych toksyczności obecnych i nowych leków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i podstawowych, biorąc również pod uwagę, że leki te są często łączone, zwiększając w ten sposób ich potencjał kardiotoksyczny.99,109
ponadto nowe dane wskazują na bezpośredni związek między rakiem a sercem. Rzeczywiście, rak i HF mają wspólne mechanizmy, czynniki ryzyka i choroby współistniejące, podczas gdy kilka badań sugerowało, że wyniszczenie raka może powodować dysfunkcję serca, a zdrowie układu sercowo-naczyniowego może przewidywać śmiertelność wszystkich przyczyn u pacjentów z rakiem.Ostatnio badania eksperymentalne prowadzone przez Rudolfa de Boera wykazały, że HF stymuluje wzrost guza przez czynniki krążące.118 badanie mechanizmów i ścieżek łączących HF z rakiem to nowatorska, ale bardzo obiecująca dziedzina badań, której celem jest odpowiedź na ekscytujące pytania, czy HF Promuje nowotwory złośliwe.111