ogólne zagadnienia w badaniach klinicznych akupunktury i zapłodnienia in Vitro

Streszczenie

zapłodnienie in vitro-transfer zarodków (IVF-ET), dobrze rozwinięta technologia, stanowi ostatnią możliwość lub nadzieję dla niepłodnych kobiet. Jednak wskaźnik urodzeń na cykl IVF nadal nie jest zadowalający. Akupunktura jest często stosowaną terapią wspomagającą, zwracającą dużą uwagę na poprawę zapłodnienia in vitro. Chociaż tak wiele randomizowanych kontrolowanych badań oceniano wpływ akupunktury na IVF w ciągu ostatnich 20 lat, dokładna skuteczność akupunktury na IVF jest nadal kontrowersje głównie z powodu braku konsensusu w sprawie kontroli placebo i schematu akupunktury. Ten artykuł koncentrował się na ogólnych kwestiach w badaniach klinicznych akupunktury i IVF i dał kilka sugestii dla przyszłych kierunków.

1. Wprowadzenie

niepłodność jest coraz większym problemem z gwałtownym rozwojem gospodarczym, zmianami stylu życia i pogarszaniem się zanieczyszczenia środowiska. Zapłodnienie in vitro-transfer zarodków (IVF-ET), dobrze rozwinięta technologia, zapewnia ostatnią możliwość lub nadzieję na ciążę. Jednak wskaźnik urodzeń na cykl IVF nadal nie jest zadowalający, ponieważ wielu pacjentów nie może odnieść sukcesu nawet po kilku ETs . Tymczasem utajone problemy bezpieczeństwa związane z użyciem dużych dawek stymulantów owulacji w celu uzyskania większej liczby jaj do IVF nie mogą być ignorowane . Ponadto zapłodnienie in vitro jest kosztowną procedurą, która powtarzające się cykle wywierają ogromną presję ekonomiczną na pacjentów i ich rodziny. Dlatego konieczne jest zmaksymalizowanie skuteczności procedury IVF.

komplementarne i alternatywne zabiegi medyczne (CAM) mogą być dobrymi opcjami dla pacjentów, aby zwiększyć wskaźnik sukcesu IVF. Wśród tych zabiegów CAM, akupunktura jest często stosowane leczenie wspomagające rysunek szeroką uwagę na poprawę IVF. Chociaż tak wiele randomizowanych kontrolowanych badań (RCTs) oceniano akupunkturę w IVF w ciągu ostatnich 20 lat, dokładna skuteczność na IVF jest nadal kontrowersje głównie z powodu braku konsensusu w sprawie kontroli placebo i schematu akupunktury. Niektóre badania sugerowały pozytywny wpływ dodawania akupunktury do IVF , ale inne nie . Sprzeczne wyniki zostały również pokazane w liniach systematycznych przeglądów i metaanalizy dodając złożoność akupunktury na IVF . Szczególnie w ostatnich latach, niektóre badania kliniczne pojawiły się na Journal of American Medical Association (JAMA) nie odnotowano różnicy efektu między prawdziwą akupunkturą a akupunkturą pozorowaną , dodając wątpliwości, czy akupunktura wpływa na ciążę IVF, czy nie.

biorąc pod uwagę różne wnioski na temat akupunktury w IVF, ten artykuł skupi się na ogólnych kwestiach w projektowaniu badań klinicznych akupunktury, zwłaszcza dla subfertility lub IVF, i dał kilka sugestii dla przyszłych kierunków w akupunkturze i IVF.

2. Ogólne zagadnienia w badaniach klinicznych akupunktury i IVF

2.1. Trudność Placebo akupunktura

podwójnie ślepa RCT są uważane za złoty standard medycyny opartej na dowodach w badaniach farmaceutycznych, ponieważ mogą one określić związek przyczynowy między interwencją a wynikiem. Jednak bardzo trudne jest zaprojektowanie idealnej kontroli placebo lub pozorowanej w badaniach klinicznych akupunktury. Po pierwsze, nie jest możliwe do ślepej akupunktury. Akupunkturzyści muszą wiedzieć, która grupa jest prawdziwym leczeniem akupunktury, a która grupa jest leczeniem kontrolnym, aby prawidłowo wykonać operację akupunktury. Po drugie, leczenie kontrolne musi być nie do odróżnienia i godne pełnego zaufania. W międzyczasie Kontrola nie może wywołać żadnego efektu leczenia.

obecnie akupunktura placebo zawiera głównie głęboką akupunkturę w akupunkturach lub nieakupunkturach związanych z chorobą, powierzchowną akupunkturę w określonych akupunkturach, akupunktury związane z chorobą lub nieakupunktury oraz stymulację powierzchni skóry w akupunkturach lub nieakupunktach . Jaki rodzaj akupunktury placebo jest idealny? W rzeczywistości żadna aktualna akupunktura placebo nie spełnia standardowych wymagań metod placebo. Istnieje kilka nieodpowiednich punktów widzenia na temat akupunktury lub meridianów.

Po pierwsze, większość badań klinicznych akupunktury zignorowała fakt, że system meridian obejmuje część skóry, a następnie pomyliła się, że powierzchowna akupunktura lub stymulacja powierzchni skóry w punktach akupunktury nie ma efektu terapeutycznego. W rzeczywistości powierzchowna akupunktura jest integralną częścią akupunktury. Starożytna Księga „Suwen” zawiera zapis „choroba ma charakter pływający lub Tonący, a akupunktura powinna być powierzchowna lub głęboka odpowiednio”. Tak więc, jeśli charakter choroby jest powierzchowna, powierzchowna akupunktura może zbliżyć lepszy efekt w porównaniu do głębokiej akupunktury.

aby uczestnicy nie zdali sobie sprawy z różnicy między prawdziwą akupunkturą a akupunkturą placebo, niektórzy badacze używali igieł Streitberger, Takakura lub park placebo itp., czyli nowe rodzaje zagnieżdżonych tępych igieł . Chociaż tępa igła nie wnika w skórę, pacjenci mogą odczuwać uczucie kłucia podczas symulowanej akupunktury. Igła porusza się wewnątrz uchwytu i wydaje się być skrócona. Tak więc ten rodzaj kontroli wydaje się nie do odróżnienia i zasługuje na pełne zaufanie. Jednak nieinwazyjna, ale kłująca akupunktura placebo stosowana w punktach akupunktury może również wywoływać efekty fizjologiczne podobne do tych z akupresury, ponieważ stymuluje skórę, Składnik akupunktury, który okazał się skutecznym leczeniem dla różnych stanów .

Po drugie, większość badaczy uważa, że specyficznego efektu można uniknąć poprzez nakłucie w punktach oddalonych od punktów akupunktury. W rzeczywistości, oprócz 362 południkowych punktów akupunktury podręcznika, istnieje tak wiele dodatkowych punktów akupunktury, takich jak ponad 700 dodatkowych punktów akupunktury Donga z dokładnymi nazwami i głównymi funkcjami , i może być wiele innych punktów akupunktury na ludzkim ciele, które nie zostały jeszcze zbadane. Ponadto, każdy akupoint ma domenę. Jeśli nonacupoint jest zbyt blisko acupoint, być może nie ma znaczącej różnicy między tymi dwoma efektami. Biorąc pod uwagę, że tak wiele znanych i nieznanych punktów akupunktury istnieje na ciele, nie jest łatwo zdefiniować prawdziwy nonacupoint.

z powyższej analizy wszystkie obecne metody kontroli placebo akupunktury nie są idealne. Koncepcja i zastosowanie tradycyjnej metody placebo nie mają pełnego zastosowania do akupunktury, podobnie jak kontrola placebo nie może być stosowana w operacjach chirurgicznych. Ze względu na fakt, że pozorowana akupunktura może nie być obojętnym placebo, ale raczej aktywnym leczeniem, które może wpływać na wynik ciąży, przy użyciu pozorowanej akupunktury jako kontroli może mylić, a nie wyjaśniać skutki akupunktury dla IVF . Tak, pozorowana akupunktura może nie być konieczne, zwłaszcza w badaniach klinicznych, które obserwują obiektywne wyniki, chociaż często był używany jako kontrola w RCTs z subiektywnych, pacjentów zgłoszonych wyników, takich jak ból, które mogą być w dużej mierze wpływ wyroków i oczekiwań .

2.2. Bezpieczeństwo akupunktury

niektóre badania kliniczne wykazały, że nie ma różnicy w działaniu akupunktury między punktami akupunktury i punktami nieakupowymi, więc niektórzy badacze uważają, że efekt akupunktury jest efektem placebo, bez specyficzności akupunktury, a akupunktura w dowolnym momencie może być taka sama . W rzeczywistości tak nie jest. W badaniu Dieterle ’ a, podczas zapłodnienia in vitro, akupunkturę stosowano przez 30 minut bezpośrednio po ET i ponownie 3 dni później. Leczenie akupunkturą placebo zostało pierwotnie zaprojektowane, aby nie wpływać na płodność w Sidu, Xiaoluo, Fengshi, Zhongdu i Yanglingquan. Kliniczne wskaźniki ciąży dla grupy akupunktury i grupy kontrolnej wynosiły odpowiednio 33,6% i 15,6%. Jednak, według niemieckiego rejestru IVF / ICSI (2003), średnie kliniczne wskaźniki ciąży w tym wieku są 24,6% dla IVF i 22,6% dla ICSI, odpowiednio. Tak, to wskazuje, że akupunktura placebo w takich punktach może mieć niekorzystny wpływ na szybkość ciąży.

w badaniach Craiga protokół bazował na protokole Paulusa z dodatkiem Cv6 przed i KI3 po transferze. Akupunkturę wykonywano przed i po ET w miejscu poza siedzibą. Grupa kontrolna przeszła ET bez żadnej innej interwencji. Wyniki wykazały, że kliniczny wskaźnik ciąży był istotnie wyższy w grupie kontrolnej niż w grupie akupunktury (odpowiednio 69,6% vs 43,8%). Wskazywało to, że akupunktura wykonywana poza placówką w dniu ET może być szkodliwa dla powodzenia ciąży transferowej.

Westergaard wykonał akupunkturę bezpośrednio przed i po ET w grupie akupunktury 1 i 2, a jedną 25-minutową sesję wykonano 2 dni później w grupie akupunktury 2 . Wynik wykazał, że akupunktura w dniu ET znacznie poprawiła wynik reprodukcyjny IVF / ICSI w porównaniu z brakiem akupunktury. Jednak powtarzanie akupunktury w dniu ET 2 nie zapewniło dodatkowego korzystnego efektu, ale nawet większej wczesnej utraty ciąży. Oznacza to, że akupunktura w niektórych punktach może być nieodpowiednia po ET.

w badaniu Smitha liczba poronień wśród kobiet otrzymujących akupunkturę była liczbowo wyższa niż wśród kobiet otrzymujących pozorowaną kontrolę (22,8% vs 11,6%), chociaż różnica nie była statystycznie istotna (). Działania niepożądane były znacznie większe w grupie akupunktury w porównaniu z pozorowaną kontrolą dyskomfortu w dniu ET (10,3% vs. 4,9%;) i siniaki (5,0% vs. 1,3%;).

razem akupunktura niekoniecznie jest korzystna, a nawet ma odwrotny efekt kliniczny. Dlatego akupunktury powinny być dobierane w oparciu o różnicowanie zespołu tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM), a operacja powinna być wykonywana delikatnie i ostrożnie.

2.3. Brak leczenia w oparciu o różnicowanie zespołu

prawie wszystkie RCT akupunktura-IVF stosowane stały protokół akupunktury dla wszystkich pacjentów, co oznacza brak diagnozy medycyny chińskiej. TCM kładzie nacisk na leczenie oparte na różnicowaniu zespołu, które obejmuje złożony system diagnostyczny. Pacjenci z tą samą diagnozą medycyny chińskiej (ten sam zespół) mogą mieć różne diagnozy biomedyczne i prezentacje kliniczne, ale być leczeni tym samym leczeniem z powodu tego samego zespołu medycyny chińskiej. Odwrotnie, pacjenci z tą samą diagnozą biomedyczną mogą mieć różne diagnozy medycyny chińskiej (różne zespoły) i dlatego otrzymywaliby różne metody leczenia. Oznacza to, że o leczeniu decyduje diagnoza medycyny chińskiej, a nie diagnoza Biomedyczna.

jednakże, dla RCT trudno jest przyjąć leczenie oparte na różnicowaniu zespołu. Najczęściej stosowane protokoły akupunktury lub akupunktury są wybierane zwykle odpowiednie dla przeciętnego pacjenta. Te średnie zabiegi są wysoce prawdopodobne Nie najbardziej optymalne, ponieważ nie są one zaprojektowane specjalnie dla żadnego z uczestników badania.

2.4. Niewystarczająca dawka akupunktury

pierwszy i najczęściej stosowany protokół akupunktury do IVF nazywa się „protokołem Paulusa”. Protokół Paulus jest wykonywany tylko dwa razy, jeden przed i drugi po ET. W tym badaniu osoby, które otrzymały akupunkturę, miały znacznie wyższy wskaźnik ciąży klinicznej wynoszący 42,5% w porównaniu do kontroli 26,3%, które nie otrzymały akupunktury. Zaskakująco wiele późniejszych prób nie powtórzyło tego wyniku, w tym sam Paulus . Jedną z przyczyn niemożności powtórzenia tego wyniku jest fakt, że w późniejszych badaniach przeprowadzono możliwą aktywną kontrolę placebo.

drugi ważny punkt jest związany z dawkowaniem akupunktury. Chociaż możliwe jest, aby pacjenci uzyskać korzystne efekty z jednego lub dwóch zabiegów, jest to trudne dla przewlekłego zaburzenia długoterminowego. Charakter i czas trwania stanu jest bardzo ważnym czynnikiem decydującym o dawkach wymaganych zabiegów. Ostre zaburzenia o krótkim czasie trwania u młodszych pacjentów są najbardziej prawdopodobne, aby odpowiedzieć na małe dawki akupunktury. Odwrotnie przewlekłe zaburzenia długotrwałego trwania u starszych pacjentów wymagają większej dawki akupunktury . Niepłodność często wiąże się ze znaczącymi wcześniej problemami ginekologicznymi (np. endometrioza, zespół policystycznych jajników i przedwczesna niewydolność jajników) i (lub) u pacjentów, u których wiek (często późny 30 s/wczesny 40 s) przynosi istotne dodatkowe wyzwania fizjologiczne. Dlatego większość z nich wymaga większej dawki akupunktury. Klinicznie ważna dawka akupunktury zwykle obejmuje cztery do dziesięciu (lub więcej) punktów akupunktury podane w każdym z sześciu (lub więcej) zabiegów akupunktury . Jednak większość dawek akupunktury w tych badaniach, w tym jeden opublikowany w JAMA były zbyt mniejsze, aby całkowicie skorygować stan niepłodności spowodowany przez długotrwałe niedobory lub nierównowagi.

3. Przyszłe kierunki

niepłodni pacjenci, tacy jak ci z nieregularnymi miesiączkami, pęcherzykami rosnącymi powoli i brakiem jajeczkowania, z wyłączeniem zablokowania jajowodu, mogą szukać akupunktury w celu przezwyciężenia niepłodności przed zapłodnieniem in vitro. Jest to powszechne w Chinach. Możemy również zaprojektować kilka RCT do oceny wpływu akupunktury na niepłodność. Dla przyszłych badań klinicznych na temat akupunktury w IVF, niektóre aspekty powinny być brane pod uwagę: (1)jednolity Plan IVF. Co należy zweryfikować, czy akupunktura może poprawić wskaźnik sukcesu IVF. W związku z tym schemat zapłodnienia pozaustrojowego powinien być stosunkowo Ujednolicony, ponieważ różne schematy zapłodnienia pozaustrojowego, takie jak różne schematy indukcji pęcherzyków, mają różne wskaźniki ciąży .(2) Optymalizacja schematu akupunktury. Schemat akupunktury powinien być zoptymalizowany w zależności od stanu pacjentów. Niektóre kobiety tylko zabieg akupunktury podczas cyklu IVF, a niektóre otrzymują leczenie przed, w trakcie i między cyklami IVF. Jeśli krótkoterminowe leczenie było korzystne dla układu rozrodczego, logiczne byłoby, że długoterminowe leczenie przez cały cykl IVF lub dodanie leczenia przed i między cyklami IVF byłoby również korzystne . Zauważalne jest, że w programie Kong ’ a połączenie tradycyjnej chińskiej akupunktury i elektroakupunktury, co najmniej 12 razy przed ET, osiągnęło 81.8% sukcesu (dwa razy średnia w USA dla samego IVF), a w programie Magarelliego, że w sumie 11 zabiegów spowodowało 51% kliniczny wskaźnik ciąży (37% dla grupy kontrolnej).(3) pierwszorzędowe punkty końcowe i drugorzędowe punkty końcowe. Powinniśmy skupić się nie tylko na wpływie akupunktury na wskaźnik powodzenia IVF (jako pierwszorzędowych punktów końcowych), ale także na ilości i jakości jaj i zarodków, grubości endometrium i tak dalej, jako drugorzędowych punktów końcowych.(4) komfortowa akupunktura. Zauważyliśmy, że niektóre badania wykazały, że grupa akupunktury miała niższe szanse na LBR niż grupa kontrolna Streitbergera . Może to być spowodowane (1) efektem akupresury stymulacji pozorowanej kontroli, (2) prawdziwej akupunkturze często towarzyszy pewien stopień dyskomfortu lub bólu, a część pacjentów boi się akupunktury, która może zaszkodzić. Niedociągnięcia prawdziwej akupunktury można uniknąć poprzez nieinwazyjną stymulację, taką jak przezskórna stymulacja elektrycznych punktów akupunktury (herbaty), a pacjenci mogą uznać ją za bardziej akceptowalną. Spekulowaliśmy więc, że herbaty mogą wywoływać takie same lub lepsze efekty terapeutyczne . W ostatnich latach kilka artykułów zgłosiło pozytywną rolę herbat w zapłodnieniu in vitro, potwierdzając nasze początkowe założenie i wskazując, że powinniśmy skupić się na komforcie akupunktury dla niepłodności, a nie jak choroby paralityczne, a im silniejsza stymulacja, tym lepszy efekt . Pacjent powinien czuć się zrelaksowany lub nieakcentowany i być dostosowany do techniki i akupunktury przed rozpoczęciem cyklu IVF. Jeśli akupunktura jest wykonywana w dniu ET, najlepiej zrobić to w centrum IVF lub przynajmniej przy minimalnej podróży do akupunktury.(5)ponieważ kontrola akupunktury placebo nie jest obecnie Dojrzała, nie zaleca się ustawiania kontroli placebo akupunktury jak zwykle. Problem ten dotyczy nie tylko igieł do akupunktury, ale także innych urządzeń do leczenia, które wymagają fizycznego kontaktu z pacjentem, takich jak zastrzyki, przezskórna elektryczna stymulacja nerwów, terapia manualna i interwencje chirurgiczne. Urządzenia Placebo, w tym zastrzyki placebo i igły do akupunktury placebo, wykazują silniejsze działanie niż doustne tabletki placebo . Dlatego należy ustawić ślepą kontrolę lub można dodać ślepą kontrolę podczas projektowania kontroli akupunktury placebo, co sprzyja analizie i odzwierciedlaniu rzeczywistej skuteczności akupunktury. Ślepa Kontrola nie obejmuje kontroli leczenia, kontroli listy oczekujących i leczenia, jak zwykle, które wykazują zarówno szczególne zalety, jak i pułapki.

faktycznie, do pewnego stopnia, efekt akupunktury obejmuje leczenie fizyczne i psychiczne od czasów starożytnych. Oznacza to, że leczenie akupunktury jest procesem integralnej regulacji ciała i umysłu, a nie tylko fizyczną stymulacją w punktach akupunktury. Rozpoznanie pacjenta, przewidywanie, Uwaga, preferencje i komunikacja lekarz-pacjent może mieć wpływ na czynniki w produkcji całkowitego efektu akupunktury. Dlatego w praktyce klinicznej akupunktury dobry lekarz zwraca uwagę na komunikację, podkreśla leczenie fizyczne i psychiczne, a nie celowo wyklucza cały efekt pocieszenia. To może być jednym z powodów, dlaczego efekt TCM w tym akupunktury w praktyce jest stosunkowo zadowalające, co bezpośrednio prowadzi do popularności TCM w obszarze rozrodczym.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów.

podziękowania

praca ta została wsparta grantami z National Natural Science Foundation Of China (nr 81874388, 81700529 i 81603652).