8 embrionalne pochodzenie komórek C tarczycy: nierozwiązany problem
komórki parafollicular tarczycy posiadają cechy neuroendokrynne współdzielone przez komórki neuroendokrynne w innych narządach, na przykład płucach, jelicie, prostacie i nadnerczach. Zgodnie z naszym obecnym zrozumieniem, komórki C tarczycy pochodzą z NC podobnych do komórek chromafiny adrenergicznej rdzenia nadnerczy. Pojęcie to opiera się przede wszystkim na odkryciach w latach 70.przez Le Douarina i współpracowników, którzy za pomocą chimer przepiórczych byli w stanie śledzić rozprzestrzenianie się NCC do wielu narządów i tkanek (Przegląd Historyczny, Patrz Dupin, Creuzet, & Le Douarin (2006), obejmujący również komórki produkujące CT gruczołów ultimobranchial (Le Douarin & Le Lievre, 1970; Polak et al., 1974). Fakt, że MTC, złośliwy nowotwór tarczycy wywodzący się z komórek C, jest spowodowany mutacjami linii germinalnej w protoonkogenie RET (C-ret), który jest preferencyjnie wyrażany w NCC (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993) i że MTC współistnieje z guzem chromochłonnym u pacjentów z wieloma nowotworami endokrynnymi typu 2 (Moline & Costantini, 1993).& ENG, 2011) jest zgodne z tym założeniem. Jednak poszlaki oparte na wielu obserwacjach sugerują, że Ssacze komórki C tarczycy mogą mieć inne przypuszczalnie pochodzenie endodermy, argumentując przeciwko dominującej koncepcji MTC jako nowotworu neuroektodermalnego.
ultimobranchialne pochodzenie komórek parafollicular, pierwotnie sugerowane z lekkich obserwacji mikroskopowych w tarczycy psów (Godwin, 1937), zostało po raz pierwszy udokumentowane doświadczalnie w 1967 przez specyficzny wychwyt aminy fluorescencyjnej w embrionalnych komórkach ultimobranchialnych i w kolejnych etapach do ostatecznych komórek C tarczycy (Pearse& Carvalheira, 1967). Następnie przy użyciu tej samej techniki znakowania wykazano, że komórki obecne w czwartym woreczku gardłowym, z którego rozwija się UB, wykazywały podobne cechy wychwytu prekursora aminy i dekarboksylacji (APUD) (Pearse & Polak, 1971a). Opierając się na odkryciach, że takie komórki APUD były również spotykane w mezenchymie zlokalizowanym między cewą nerwową a naskórkiem i rozciągającym się do łuków gardłowych, postulowano, że endoderma torebki została zaatakowana przez NCC na wczesnym etapie, to znaczy przed ub tops off i migruje, i że komórki te były prawdziwymi prekursorami komórek C. Jednakże, jak pokazano w załączonej pracy tych samych autorów, wychwyt Amin nie ograniczał się do czwartej torebki, ale szerzej rozpowszechnił się w przednim endodermie, w tym w całym gardle, co sugeruje, że komórki enteroendokrynne w ogóle pochodzą od NC (Pearse & Polak, 1971b). Później liczne badania śledzenia linii genetycznej zdyskwalifikowały pochodzenie komórek endokrynnych jelit i dowiodły, że komórki macierzyste endodermy mogą różnicować się zarówno na fenotypy egzokrynne, jak i endokrynne (May & Kaestner, 2010). Chociaż komórki C tarczycy należą do serii komórek neuroendokrynnych APUD, wykorzystanie tej cechy jako markera pochodzenia embrionalnego najwyraźniej nie jest możliwe do utrzymania.
śledzenie linii wykorzystujące Wnt1CRE do stabilnego śledzenia embrionalnego NCC i ich potomstwa przez rekombinację z genem reporterowym Rosa26 jest znane z wiernego oznaczania całej mezenchymy łuku gardłowego w zarodkach myszy (Jiang et al., 2000). Ponieważ Wnt1 ulega przemijającej ekspresji w płytce nerwowej, grzbietowej rurce nerwowej i migrującym NCC na wszystkich poziomach osiowych, ale nigdzie indziej w zarodku (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), jest prawdopodobne, że wszystkie komórki wywodzące się z NC są oznaczone tą techniką, o czym świadczy oczekiwana Dystrybucja dodatkowo w mezenchymie czaszkowo-twarzowej, przewodzie odpływowym serca, obwodowym układzie nerwowym, rdzeniu nadnerczy i melanocytach mózgu.skóry (Jiang et al., 2000). Co ciekawe, chociaż ub jest otoczone przez ektomesenchymę pochodzenia NC, nie stwierdzono, aby komórki ekspresji genu reporterowego infiltrowały UB na jakimkolwiek etapie, a ponadto komórki C tarczycy nie zostały oznakowane (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). To odkrycie przeczy zatem wcześniejszym pojęciom NCC atakującym torebkę gardłową i sugeruje, że komórki C myszy albo nie są pochodnymi NC, albo należą do subpopulacji, która nie ma typowych cech macierzystych NC.
komórki C tarczycy wyrażają nkx2 – 1 (Katoh et al., 2000; Mansouri et al., 1998; Suzuki, Kobayashi, Katoh, Kohn, & Kawaoi, 1998) i Nkx2-1 reguluje ekspresję genów CT (Suzuki, Lavaroni i in., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, & Tanaka, 2007). To niezwykłe pokrewieństwo z komórkami pęcherzykowymi tarczycy dotyczy również etapu progenitorowego. Tak więc nkx2-1 ulega ekspresji w UB, a komórki C nie znajdują się w pozostałości UB u myszy nokautujących nkx2-1 (Kimura i wsp., 1996). O tym, że UB rzeczywiście zawiera komórki progenitorowe komórek C, świadczy różnicowanie komórek C wytwarzających CT u myszy Pax8-null, u których mediana zawiązka tarczycy uległa już regresji (Mansouri et al., 1998). W rzeczywistości większość komórek resztkowego UB współwystępuje z Nkx2-1 i CT w tym mutancie (Mansouri i in., 1998). Co ciekawe, wydaje się, że Nkx2-1 nie odgrywa roli w tworzeniu i powstawaniu ub, ale jest niezbędny do jego fuzji z tarczycą i długoterminowego przetrwania również przebywających tam prekursorów komórek C (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nkx2-1+/− zarodki wykazują również wadę fuzyjną, w której słabo zintegrowane UB tworzy struktury torbielowate, w których liczne są komórki nkx2-1 / Dodatnie kalcytoniny (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Łącznie wskazuje to, że propagacja linii komórek C jest w dużym stopniu zależna od aktywności transkrypcyjnej nkx2-1 przypuszczalnie w nabłonku UB.
zatrzymanie komórek C w resztkach UB obserwuje się również u zarodków z defektami fuzyjnymi tarczycy–UB spowodowanymi delecją genów, które nie są wyraźnie wyrażone w pierwotniakach tarczycy, na przykład Hoxa3 (Manley& Capecchi, 1998), Eya1 (Xu et al., 2002) i Hes1 (Carre et al., 2011; Kameda et al., 2013). Nie wykryto komórek C w tarczycy u myszy mutantów, u których brakuje UB związanych z brakiem utworzenia dolnych łuków gardłowych i torebek, na przykład, jak zaobserwowano po usunięciu tbx1 (Fagman et al., 2007). Wszystkie te badania potwierdzają ultimobranchialne pochodzenie komórek C tarczycy.
jak na razie nie ma doniesień o komórkach C w tarczycy u myszy pozbawionych UB, co wskazuje, że progenitor tarczycy z linii środkowej anlage nie może odbiegać w kierunku linii komórek C. Jednak dwa dokumenty sugerują, że ludzka tarczyca może mieć tę plastyczność. Po pierwsze, komórki C tarczycy nie są ablowane u pacjentów z zespołem DiGeorge ’ a (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993), u których nie tylko grasica i przytarczyc nie rozwijają się, ale zakłada się, że brakuje UB z powodu wadliwego rozwoju wszystkich tylnych łuków gardłowych i torebek (Liao i wsp., 2004). Niedawno stwierdzono, że ektopowe tyroidy językowe zlokalizowane z dala od pochodzenia UB zawierają komórki C (Abu-Khudir et al., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abu-Khudir, Chanoine, & Deladoey, 2012). Chociaż jest to intrygująca możliwość, nie można wykluczyć, że UB rozwijał się jednak normalnie i łączył się z tarczycą w takich sytuacjach. Na przykład pacjenci DiGeorge są haploinsufficient TBX1, podczas gdy do odtworzenia podobnych wad rozwojowych u myszy wymagana jest homozygotyczność usuniętego genu (Liao et al., 2004). Jest więc możliwe, że fenotyp DiGeorge jest łagodniejszy u ludzi niż myszy. Jednak odwrotna plastyczność, w której UB przyjmuje cechy typowe dla zawiązka pęcherzykowego, jest widoczna, na przykład Pax8 jest ektopowo wyrażany w UB w embrionach Eya1−/−, co może wyjaśniać obecność koloidu w resztce UB (Xu et al., 2002). To, że UB może przyczyniać się zarówno do komórek C, jak i komórek pęcherzykowych w ludzkiej tarczycy, zostało wcześniej podkreślone (Williams, toyn, & Harach, 1989), chociaż należy zauważyć, że pęcherzyki wytwarzane przez nabłonek UB są rozróżniane ultrastrukturalnie i prawdopodobnie różnią się funkcjonalnie od pęcherzyków pochodzących z linii środkowej przynajmniej u gryzoni (Neve & Wollman, 1971; Wollman & hilfer, 1978; Wollman & Neve, 1971).
komórki C tarczycy mają wiele cech komórek enteroendokrynnych, ponieważ są zarówno neuronalne, jak i nabłonkowe, o czym świadczy ekspresja e-cadheriny (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki,& Sucov, 2007). Podobnie jak neurony, komórki neuroendokrynne wymagają aktywności transkrypcyjnej Mash1 w celu różnicowania się w kierunku neuronów (May & Kaestner, 2010). W rozwoju tarczycy Mash1 ulega ekspresji z E11.5 w coraz większej liczbie komórek UB, podczas gdy objawy różnicowania neuronów zbiegają się z początkiem ekspresji CT, gdy komórki już naciekały tarczycę (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Co ciekawe, u zmutowanych myszy Mash1-null UB rozwija się pozornie normalnie do czasu fuzji z tarczycą środkową, przez którą ub całkowicie się regresuje przez apoptozę, a w dojrzałej tarczycy brakuje komórek C (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Oznacza to, że Mash1 nie tylko jest niezbędny dla komórek C do nabycia neuronalnego fenotypu, ale również działa jako czynnik przetrwania zarówno dla prekursorów komórek C, jak i nabłonka UB.
RET wyraża się nie tylko w łukach gardłowych, ale także w endodermie gardłowej tylnej (Pachnis et al., 1993). W mysim modelu MEN2A zmutowany RET indukuje zarówno MTC, jak i raka brodawkowatego tarczycy (PTC), o którym wiadomo, że powstają z komórek nabłonkowych pęcherzyków tarczycy (Reynolds et al., 2001). Mutacja RET może również powodować PTC u pacjentów z MTC (Melillo i wsp ., 2004). Chociaż obserwacje te mogą być przypadkowe, sugerują one bliższe pokrewieństwo między komórkami C a pochodzącą z endodermy/endodermy linią pęcherzykową, niż można by się spodziewać, gdyby prekursory komórek C były wyłącznie pochodzenia NC.
podsumowując, embrionalne pochodzenie komórek C tarczycy, niezależnie od tego, czy jest to NC, czy endoderma, czy być może oba te czynniki pozostają przedmiotem kontrowersji. Problem można rozwiązać jedynie poprzez śledzenie linii przodków przednich endodermów w celu wykluczenia lub sprawdzenia, czy prekursory komórek C myszy i komórki nabłonkowe UB są identyczne.