Nowe leczenie schizofrenii odpowiada na niezaspokojone potrzeby kliniczne | Tanger

schizofrenia jest przewlekłą chorobą mózgu charakteryzującą się przede wszystkim urojeniami, halucynacjami, trudnościami w myśleniu i koncentracji oraz brakiem motywacji . Zaburzenie dotyka około 1% populacji USA.1 dokładna przyczyna schizofrenii nie jest znana, ale niektórzy badacze sugerują, że może ona rozpocząć się w macicy.2,3 czynniki genetyczne, środowiskowe i społeczne również zostały wplątane.4,5

chociaż nie ma lekarstwa na schizofrenię, 1 dostępne są liczne leki do leczenia początkowego i podtrzymującego, mające na celu kontrolowanie objawów.6 według Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji (atypowe)—z wyjątkiem klozapiny—są lekami z wyboru w leczeniu schizofrenii pierwszego rzutu.Nie zaleca się stosowania klozapiny ze względu na ryzyko wystąpienia agranulocytozy lub drgawek.2,8 wszystkie nietypowe leki przeciwpsychotyczne oferują porównywalną skuteczność.Po ustąpieniu ostrego epizodu psychotycznego u pacjentów rozpoczyna się leczenie podtrzymujące.

większość pacjentów ze schizofrenią (około 80% do 90%) doświadcza nawrotu choroby.Przełomowe epizody psychotyczne mogą wynikać z braku leczenia podtrzymującego, długotrwałego zażywania substancji, słabszej regulacji przedkomorowej lub stresujących wydarzeń życiowych.Długo działające leki przeciwpsychotyczne do wstrzykiwań są powszechnie stosowane w celu zapobiegania nawrotom choroby.14 ponadto wykazano, że wspomagające interwencje psychospołeczne—w tym Psycho—społeczna Edukacja rodzinna, trening umiejętności społecznych i terapia poznawczo-behawioralna-zapobiegają nawrotom i poprawiają przestrzeganie leków.

około 10% do 30% chorych na schizofrenię jest opornych na leczenie.Optymalne leczenie tych pacjentów może wymagać zmiany leczenia na atypową klozapinę przeciwpsychotyczną lub zwiększenia obecnego leczenia innymi metodami.16,17 zabiegi Augmentacyjne obejmują stosowanie terapii elektrowstrząsowej lub powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej.18,19

Tabela 1 zawiera listę wiodących metod leczenia schizofrenii w Stanach Zjednoczonych.6

analitycy zidentyfikowali pięć niezaspokojonych potrzeb w rynek schizofrenii. Należą do nich:6

• leki, które wzmacniają funkcje poznawcze

• leki, które leczą negatywne objawy (takie jak letarg, apatia i wycofanie społeczne)

• leki, które zapewniają lepsze opcje dla pacjentów opornych na leczenie

• leki o zwiększonym profilu bezpieczeństwa

• leki zwiększające zgodność

mając na uwadze te potrzeby, firmy farmaceutyczne pracują nad opracowaniem kilku nowych leków na schizofrenię (tabela 2). Te eksperymentalne terapie omówiono poniżej.

ALKS 3831 (Alkermes) jest połączeniem stałych dawek samidorfanu, antagonisty receptora opioidowego mu i nietypowego leku przeciwpsychotycznego olanzapiny (generycznego leku Zyprexa).W leczeniu skojarzonym stosuje się działanie samidorfanu w celu zmniejszenia przyrostu masy ciała i metabolicznych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem olanzapiny, zachowując jednocześnie skuteczność przeciwpsychotyczną olanzapiny.

ALKS 3831 oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą, badaniu obejmującym dawki obejmującym 300 dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Alkermes podał najlepsze wyniki tego badania w styczniu 2015 roku. ALKS 3831 osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności badania, wykazując równoważność olanzapiny w redukcji całkowitej punktacji w skali Panss (ang. Positive and Negative Syndrome Scale) w stosunku do wartości wyjściowych. ALKS 3831 spełniał także główne drugorzędowe punkty końcowe badania, wykazując o 37% mniejsze średnie zwiększenie masy ciała w porównaniu z olanzapiną w 12.tygodniu w pełnej populacji badanej (P = 0.(P < 0, 001).

opierając się na tych pozytywnych wynikach, Alkermes przeniósł ALKS 3831 do programu rozwoju klinicznego fazy 3 składającego się z dwóch badań: ENLIGHTEN-1 i ENLIGHTEN-2. W pierwszym badaniu ALKS 3831 porównywano z olanzapiną w monoterapii i placebo u około 390 pacjentów ze schizofrenią. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana wyniku w skali PANSS po czterech tygodniach leczenia. Badanie rozpoczęło się w grudniu 2015 r., a przewidywany termin jego zakończenia to kwiecień 2018 r. 21 w drugim badaniu oceniano przyrost masy ciała podczas leczenia ALKS 3831 w porównaniu z olanzapiną u osób dorosłych ze schizofrenią. Badanie ma dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: procentową zmianę masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po 24 tygodniach oraz odsetek pacjentów z 10% lub większym przyrostem masy ciała w tym samym punkcie czasowym. Badanie zostało rozpoczęte w lutym 2016 r., a przewidywany termin zakończenia to Marzec 2018 r.22

Jeśli ALKS 3831 zostanie zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA), oczekuje się, że zostanie wprowadzony na rynek w USA w trzecim kwartale 2019 r. 6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) jest doustnym antagonistą receptorów serotoninowych z rodziny 5 – hydroksytryptamin 6 (5-HT6), który został zauważony jako potencjalne leczenie wspomagające zaburzenia poznawcze związane ze schizofrenią. Nie ma na rynku leków z tym wskazaniem.

jednak w 2015 r.AVN-211 nie wykazał statystycznie istotnych wyników w pilotażowym badaniu fazy 2, w którym oceniano skuteczność AVN-211 w wzmacnianiu działania leków przeciwpsychotycznych u 80 pacjentów ze schizofrenią w niepełnej remisji, otrzymujących stabilne leczenie przeciwpsychotyczne. AVN-211 nie różnił się znacząco od placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności badania.23

ponadto, jako firma zajmująca się odkrywaniem i rozwojem leków, Avineuro może nie mieć doświadczenia w sprzedaży i marketingu wymaganego do udanego uruchomienia AVN-211. Dlatego firma może potrzebować przyciągnąć partnera lub wykuć umowę licencyjną, aby zmaksymalizować potencjał handlowy leku. W chwili obecnej przyszłość AVN-211 pozostaje niepewna.

ITI-007 (terapie wewnątrzkomórkowe) jest selektywnym antagonistą receptora 5-HT2A, który znajduje się w fazie rozwoju klinicznego III fazy w leczeniu pacjentów z ostrą lub szczątkową schizofrenią.W zwiększonych dawkach lek może przynieść dodatkowe korzyści, w tym umiarkowaną modulację receptora dopaminowego i umiarkowane hamowanie transporterów serotoniny.

we wrześniu 2015 r.zakończono badanie III fazy ITI-007 u pacjentów ze schizofrenią, z wynikiem pozytywnym. ITI-007 w dawce 60 mg raz na dobę spełniał pierwszorzędowy punkt końcowy badania, wykazując skuteczność przeciwpsychotyczną ze statystycznie istotną przewagą nad placebo w 4. tygodniu (punkt końcowy badania), mierzoną zmianą całkowitej punktacji panss w stosunku do wartości wyjściowych (P = 0, 022). Ponadto, ITI-007 w dawce 60 mg wykazywał znaczącą skuteczność przeciwpsychotyczną już w 1. tygodniu, która utrzymywała się przez cały czas trwania badania.

jednak w drugim badaniu III fazy z zastosowaniem ITI – 007 u pacjentów ze schizofrenią lek nie różnił się znacząco od placebo pod względem wpływu na pierwszorzędowy punkt końcowy (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w skali panss), podczas gdy aktywna grupa kontrolna, rysperydon, różniła się od placebo. Terapie wewnątrzkomórkowe obwiniały słabe wyniki ITI-007 o niezwykle wysoki wskaźnik odpowiedzi placebo (mimo że odpowiedź ta nie dotyczyła rysperydonu).26

Jeśli ITI-007 uzyska aprobatę FDA, analitycy przewidują, że zostanie uruchomiony w USA w pierwszej połowie 2018 roku.

Lu AF35700 (Lundbeck) jest antagonistą receptorów D1, 5-HT2A i 5-HT6. Na podstawie profilu farmakologicznego oczekuje się, że lek zmniejszy występowanie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem kilku leków przeciwpsychotycznych, w tym objawów pozapiramidowych, podwyższonego poziomu prolaktyny, dysforii/anhedonii i depresyjnego nastroju.W badaniu III fazy z udziałem około 964 dorosłych pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oceniano dwie dawki Lu AF35700 (10 mg i 20 mg). Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana całkowitej punktacji w skali PANSS w okresie od początku badania do 10.tygodnia badania. Badanie rozpoczęło się w marcu 2016 r., a szacowany termin zakończenia to Maj 2018 r. 28,29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) jest pierwszym w swojej klasie antagonistą receptorów 5-HT2A i sigma-2. Receptory te odgrywają rolę w regulacji nastroju, snu, poznania i niepokoju. Blokując receptory 5-HT2A, uważa się, że MIN-101 minimalizuje halucynacje, urojenia, pobudzenie oraz zaburzenia myślenia i ruchu związane ze schizofrenią. Co więcej, antagonizm receptorów sigma-2 moduluje dopaminę, neuroprzekaźnik, który został zaangażowany w patofizjologię schizofrenii. Zwiększa również wewnątrzkomórkowy poziom wapnia w neuronach mózgu, co może skutkować zwiększoną pamięcią.

pozytywne wyniki odnotowano w 12-tygodniowym, prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu w grupach równoległych, w którym oceniano MIN-101 w porównaniu z placebo u 244 pacjentów z negatywnymi objawami schizofrenii (tj. zaburzeniami normalnych emocji i zachowań). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując statystycznie istotną korzyść ze stosowania MIN-101 w porównaniu z placebo w łagodzeniu negatywnych objawów, mierzoną za pomocą panss. Efekt obserwowano zarówno dla dawek 32 mg, jak i 64 mg min-101 (P ≤ 0, 022 i p ≤ 0, 003, odpowiednio).31

oczekuje się, że faza 3 badania MIN-101 rozpocznie się w 2017 r. 32 jeśli lek zostanie zatwierdzony, jego przewidywana data premiery to 2019 r. 6

RBP-7000 (Indivior) jest comiesięczną formułą o przedłużonym uwalnianiu rysperydonu, jednego z najczęściej przepisywanych atypowych leków przeciwpsychotycznych na schizofrenię.Produkt składa się z dwóch strzykawek, w których zawartość miesza się bezpośrednio przed podaniem. Jedna strzykawka zawiera system podawania (Atrigel), a druga zawiera sproszkowany rysperydon.Mieszaninę wstrzykuje się podskórnie w postaci płynu do jamy brzusznej pacjenta, gdzie następnie krzepnie, powodując przedłużone uwalnianie rysperydonu przez miesiąc, zanim ostatecznie ulegnie biodegradacji.

w maju 2015 r.preparat Indivior wykazał pozytywne wyniki w kluczowym badaniu fazy 3 dotyczącym RBP-7000 (90 mg i 120 mg raz na miesiąc) u pacjentów ze schizofrenią. Badanie spełniło swój pierwszorzędowy punkt końcowy, polegający na statystycznie istotnym zmniejszeniu objawów ostrej schizofrenii, co określono na podstawie wyników PANSS, w porównaniu z placebo podczas ośmiotygodniowego okresu leczenia. RBP-7000 spełnił również kluczowy drugorzędowy punkt końcowy ze znaczną poprawą w skali ogólnego wrażenia klinicznego–ciężkości w porównaniu z placebo podczas ośmiotygodniowego okresu leczenia, na co wskazuje zmiana od wartości wyjściowej do końca leczenia.33

Indivior ogłosił następnie, że rozważa opcje dla końcowych etapów rozwoju klinicznego i komercjalizacji RBP-7000. Opcje te obejmowały potencjalne partnerstwa, nakreślenie lub bezpośrednią sprzedaż produktu oraz utrzymanie własności produktu.34,35

analitycy przewidują, że RBP-7000 zostanie uruchomiony w USA w czwartym kwartale 2017 roku, ze wskazaniem do leczenia ostrego i podtrzymującego pacjentów ze schizofrenią. Oczekuje się jednak, że spotka się z silną konkurencją ze strony generycznego rysperydonu.6

Braeburn Pharmaceuticals opracowuje wszczepialną, sześciomiesięczną formułę rysperydonu, którą nabył z endo Pharmaceuticals. Nie biodegradowalny implant uwalniający lek jest przeznaczony do dostarczania rysperydonu do leczenia podtrzymującego pacjentów ze schizofrenią.

w 48-tygodniowym, otwartym badaniu fazy 3 oceniano bezpieczeństwo i tolerancję implantów rysperydonu w leczeniu podtrzymującym u 145 osób dorosłych (w wieku od 18 do 70 lat) ze schizofrenią. Podstawowym kryterium oceny wyników badania jest liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem. Badanie rozpoczęło się w kwietniu 2016 r.i ma zostać zakończone w listopadzie 2017 r. 37

od grudnia 2016 r. nie opublikowano danych dotyczących skuteczności implantu rysperydonu. Jeśli produkt zostanie zatwierdzony, analitycy oczekują premiery w 2018 roku.6

risperidon jest również opracowywany w postaci mikrocząstek in situ (ISM) przez hiszpańską firmę Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidon ISM składa się z dwóch strzykawek—jednej zawierającej polimer i substancję czynną w stanie stałym, a drugiej zawierającej rozpuszczalnik potrzebny do rekonstytucji—do podawania domięśniowego raz w miesiącu.

Rovi w marcu 2015 r.ukończył badanie farmakokinetyki i tolerancji rysperydonu ISM u pacjentów ze schizofrenią 39 i przedstawił wyniki na 24. Europejskim Kongresie psychiatrii w marcu 2016 r.Wkrótce potem Rovi przesłał dane PRISMA-2 wraz z wynikami poprzednich badań do FDA w celu uzyskania wytycznych dotyczących projektowania badania III fazy risperidonu ISM. Firma przewiduje, że rekrutacja do takiego badania rozpocznie się w trzecim kwartale 2016 r. 40

Jeśli zostanie zatwierdzona, rysperydon ISM zostanie uruchomiony w USA w czwartym kwartale 2019 r.w celu leczenia pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi.

NaBen (benzoesan sodu, SyneuRx International Corp.) jest inhibitorem oksydazy d-aminokwasowej w leczeniu schizofrenii.W grudniu 2011 r.przyznano mu status leku sierocego w leczeniu schizofrenii z chorobą oporną na leczenie w skojarzeniu z klozapiną oraz w leczeniu schizofrenii u pacjentów pediatrycznych w lipcu 2012 r. 41 W grudniu 2014 r. NaBen otrzymał również oznaczenie przełomowej terapii jako leczenie wspomagające schizofrenii u dorosłych.

na Tajwanie przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy 2 w celu określenia klinicznej i poznawczej skuteczności dodatkowego leczenia benzoesanem sodu u pacjentów ze schizofrenią, którzy byli stabilizowani lekami przeciwpsychotycznymi przez co najmniej trzy miesiące. Pięćdziesięciu dwóch pacjentów otrzymało sześciotygodniowe leczenie uzupełniające benzoesanem sodu lub placebo w dawce 1 g na dobę. Benzoesan sodu był związany z 21% poprawą całkowitej punktacji w skali PANSS w porównaniu z placebo. Znacznie większą poprawę zaobserwowano również w skalach oceny objawów negatywnych-20 elementów, globalnej oceny funkcji, skali jakości życia i globalnego wrażenia klinicznego u pacjentów otrzymujących dodatkowe leczenie benzoesanem sodu w porównaniu z leczeniem placebo.43

firma SyneuRx złożyła wniosek o badanie fazy 2b/3 benzoesanu sodu w National Institutes of Health we wrześniu 2014 r., ale od grudnia 2016 r. Nie rekrutowano żadnych osób. Oczekuje się, że wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo, sekwencyjne równoległe badanie porównawcze obejmie około 240 osób dorosłych ze schizofrenią. Badanie będzie się składać z 19-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą, a następnie z 26-tygodniowej otwartej fazy rozszerzonej.44

podsumowując, kilka produktów jest opracowywanych w celu zaspokojenia istotnych niezaspokojonych potrzeb, które istnieją na rynku schizofrenii. Na przykład trzy potencjalne metody leczenia-ITI – 007 (terapie wewnątrzkomórkowe), MIN-101 (Minerva Neurosciences) i NaBen (SyneuRx)-mają na celu zarządzanie negatywnymi objawami choroby. Ponadto AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) jest w późnym stadium rozwoju jako leczenie zaburzeń funkcji poznawczych związanych ze schizofrenią, a Lu AF35700 (Lundbeck) zajmuje się opornością na leczenie u pacjentów ze schizofrenią. Wreszcie, oczekuje się, że trzy preparaty risperidonu—risperidon implant (Braeburn Pharmaceuticals), risperidon ISM (Rovi) i RBP-7000 (Indivior)—będą oferować lepsze profile bezpieczeństwa.6