Stephan Kemp, Ph.d.
metabolizm VLCFA
adrenoleukodystrofia charakteryzuje się niezdolnością komórek do metabolizmu/degradacji VLCFA do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Powoduje to podwyższony poziom VLCFA we wszystkich tkankach ciała. Degradacja VLCFA odbywa się wyłącznie w peroksysomach. Enzymy niezbędne do rozpadu VLCFA są funkcjonalne i obecne wewnątrz peroksysomów u pacjentów z adrenoleukodystrofią. W oparciu o badania wykazujące, że ekspresja normalnego białka adrenoleukodystrofii w komórkach pacjentów przywróciła beta-utlenianie VLCFA (Shinnoh i wsp.1995) i zmniejszyła VLCFA do normalnego poziomu (Cartier i wsp. 1995), od dawna postawiono hipotezę, że białko adrenoleukodystrofii transportuje VLCFA przez błonę nadtlenkową. Eksperymenty z wykorzystaniem komórek drożdży i komórek pacjentów z adrenoleukodystrofią dostarczyły dowodów, że białko adrenoleukodystrofii rzeczywiście transportuje VLCFA (jako VLCFA-CoA) przez błonę nadtlenosomalną (van Roermund i wsp. 2008; Ofman i wsp.2010).
defekt białka adrenoleukodystrofii ma dwie główne konsekwencje: 1) upośledza nadtlenkowe Beta-utlenianie VLCFA i 2) podnosi poziom VLCFA-CoA w cytozolu komórki. Te podwyższone poziomy VLCFA-CoA w cytozolu są substratem dla dalszego wydłużenia do jeszcze dłuższych kwasów tłuszczowych przez elovl1, elongazę ludzką C26 (Ofman i wsp. 2010; Kemp and Wanders 2010).
pochodzenie VLCFA
Kiedy stało się jasne, że pacjenci z adrenoleukodystrofią mają podwyższony poziom VLCFA, jedną z pierwszych prób terapeutycznych było ograniczenie diety w VLCFA. Aby ograniczyć spożycie VLCFA, konieczne było ograniczenie tłustych potraw i zewnętrznych pokryć warzyw i owoców. Podanie diety z ograniczeniem VLCFA siedmiu pacjentom z adrenoleukodystrofią przez okres od 3 do 24 miesięcy nie miało jednak wpływu na stężenie VLCFA w osoczu (van Duyn i wsp.1984).
Wyjaśnienie nieskuteczności tej interwencji terapeutycznej pochodzi z badań, które wykazały, że tylko niewielka część VLCFA, która gromadzi się w adrenoleukodystrofii, pochodzi z diety. Większość VLCFA wynika z endogennej syntezy poprzez wydłużenie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (Tsuji i wsp.1981).
ponad 90% wszystkich kwasów tłuszczowych w organizmie człowieka to długołańcuchowe kwasy tłuszczowe o długości łańcucha 16-18 atomów węgla. Kwasy tłuszczowe o długości do 16 atomów węgla są syntetyzowane w cytozolu komórki przez wielofunkcyjną białkową syntazę kwasów tłuszczowych (FAS), która wykorzystuje acetylo-CoA, malonylo-COA i NADPH do wydłużania kwasów tłuszczowych w przyrostach dwuwęglowych.
wydłużenie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do VLCFA odbywa się na błonie endoplazmatycznej przez cztery różne enzymy; wydłużenie bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (ELOVL), reduktazy 3-ketoacylo-CoA (hsd17b12), dehydratazy 3-hydroksyacylo (HACD) i reduktazy trans-2,3,-enoylo-Coa (TECR).
pierwszy etap tej reakcji jest katalizowany przez enzym zwany „elongacją bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych” (ELOVL). U ssaków zidentyfikowano siedem elongaz i oznaczono je ELOWL1-7. Co ciekawe, do tej pory zidentyfikowano tylko jeden enzym dla kolejnego etapu reakcji (Jakobsson et al 2006). Oznacza to, że specyficzność substratu (czy nasycony, jednonienasycony lub wielonienasycony kwas tłuszczowy wchodzi do kompleksu enzymatycznego) dla reakcji elongacji jest nadawana przez ELOVL.
synteza VLCFA (C24:0 i C26:0) wymaga dwóch enzymów ELOVL. Najpierw kompleks elongacyjny z ELOVL6 wydłuża C16: 0 do C20: 0 / C22: 0, a następnie elovl1 wydłuża te kwasy tłuszczowe dalej do C24:0 i C26: 0 (Ofman i wsp.2010).
wykazanie, że eksperymentalne hamowanie aktywności ELOVL1 w komórkach pochodzących od pacjentów z adrenoleukodystrofią prowadzi do niższej syntezy C26:0 i poziomu C26:0 skłoniło do poszukiwania związków farmakologicznych, które hamują ELOVL1 (Engelen i wsp.2012).
Ostatnia modyfikacja / 2019-03-13