Diego Colón był pierworodnym synem Krzysztofa Kolumba.Cristobal Colón). Przypuszczano, że urodził się w Lizbonie lub Porto Santo w Portugalii. Felipa Perestrello e Moniz, matka Diego, zmarła, gdy miał 4 lata.
od najmłodszych lat Diego należał do dworu hiszpańskiego jako stronnik księcia Don Juana, a później był stronnikiem królowej.
Diego poślubił Marię de Toledo w 1508 roku. María de Toledo y Rojas o María Álvarez de Toledo była wnuczką pierwszego księcia Alby, siostrzenicą drugiego księcia Alby, kuzynką króla Aragonii Ferdynanda II El Católico i prawnuczką Królów Katolickich. Ponieważ pochodziła ze szlachetnego rodu, a jej rodzina miała duże wpływy na hiszpańskim dworze, pozwoliło to Diego uzyskać oficjalne uznanie, a tym samym przyznało mu wiele przywilejów.
Gubernator Indii
w 1509 Diego Kolumb został mianowany gubernatorem Indii, gdy przybył do Hispanioli, aby zastąpić Nicholasa De Ovando. Towarzyszyła mu żona, wujowie, ich brat Fernando i wielu naśladowców.
za rządów Diego Kolumba na Kubie Hispaniola, Portoryko i Jamajka zostały podbite przez Hiszpanów.
gdy tylko Diego osiedlił się w Kolonii i zbudował swoją rezydencję, Pałac Kolumba/ Alcazar de Colon, zaczął przyznawać przywileje ludzi, którzy przybyli z nim. Wszyscy otrzymali domy i majątek, a wiele z nich otrzymało miejsca w rządzie. To faworyzowanie wywołało wiele dyskursu wśród wielu mieszkańców wyspy. Mieszkańcy Ci skarżyli się przed sądem i domagali się lepszego traktowania przez gubernatora. Mając dość specjalnego traktowania Miguela de Pasamonte, Skarbnik utworzył grupę zwaną sługami Króla. Utworzyli się, aby przeciwstawić się grupie rządzącej. Aby powstrzymać walki między obiema grupami monarcha stworzył prawdziwą audiencję, sąd, który ograniczył uprawnienia gubernatora.
jednym z wielu problemów, jakie napotykał Gubernator, było to, jak dominikańscy kapłani bronili Indian. Obronę Indian zapoczątkował Fray Antón de Montecinos. Wygłosił kazanie, które wymagało lepszego traktowania tubylców. Gubernator i inne władze były obecne, gdy Montecinos wygłosił swoje słynne przemówienie w 1511 roku. Montecinos został wicekrólem Indii w maju 1511 roku, pozostając na jego czele do 1518 roku.
Diego wraca do Hiszpanii
liczne konflikty w Hispanioli zmusiły króla do zastąpienia Diego Kolumba i powrócił do Hiszpanii. Po kilkuletnim pobycie w Hiszpanii ponownie zyskał przychylność króla. Diego powrócił na stanowisko gubernatora w 1520 roku.
Dwa lata później doszło do pierwszego powstania czarnych niewolników. Ten nowy rząd był spokojniejszy od poprzedniego. Mimo to król Karol V ostatecznie zawiesił, po raz drugi, syna Krzysztofa Kolumba z rządów Hispanioli.
Kolumb powrócił do Hiszpanii w 1523 roku. Zgodnie z kapitulacjami Santa Fe podpisanymi przez Kolumba i Królów Katolickich, wszystkie tytuły, które zostały przyznane Christopherowi, odziedziczył Diego. Jednak po śmierci Diego w 1526 roku nigdy nie otrzymał obiecanego uznania praw dziedzicznych, które obiecał mu ojciec.